Ενεργά συστατικά: Λεφλουνομίδη
Arava 10 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Τα ένθετα συσκευασίας Arava είναι διαθέσιμα για μεγέθη συσκευασίας:- Arava 10 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
- Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Arava 20 mg
- Arava 100 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Γιατί χρησιμοποιείται το Arava; Σε τι χρησιμεύει;
Το Arava ανήκει σε μια ομάδα φαρμάκων που ονομάζονται αντιρευματικά φάρμακα. Περιέχει τη δραστική ουσία λεφλουνομίδη.
Το Arava χρησιμοποιείται για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με ενεργή ρευματοειδή αρθρίτιδα ή ενεργή ψωριασική αρθρίτιδα.
Τα συμπτώματα της ρευματοειδούς αρθρίτιδας περιλαμβάνουν φλεγμονή των αρθρώσεων, πρήξιμο, δυσκολία στην κίνηση και πόνο. Άλλα συμπτώματα που μπορούν να επηρεάσουν ολόκληρο το σώμα περιλαμβάνουν έλλειψη όρεξης, πυρετό, απώλεια δύναμης και αναιμία (μειωμένος αριθμός ερυθρών αιμοσφαιρίων).
Τα συμπτώματα της ενεργού ψωριασικής αρθρίτιδας περιλαμβάνουν φλεγμονή των αρθρώσεων, πρήξιμο, δυσκολία στην κίνηση, πόνο και κηλίδες κόκκινου, φολιδωτού δέρματος (δερματικές βλάβες).
Αντενδείξεις Όταν το Arava δεν πρέπει να χρησιμοποιείται
Μην πάρετε το Arava:
- εάν είχατε ποτέ αλλεργική αντίδραση στη λεφλουνομίδη (ειδικά μια σοβαρή δερματική αντίδραση, που συχνά συνοδεύεται από πυρετό, πόνο στις αρθρώσεις, κόκκινες κηλίδες δέρματος ή φουσκάλες όπως το σύνδρομο Stevens-Johnson) ή σε οποιοδήποτε άλλο συστατικό αυτού του φαρμάκου
- εάν έχετε προβλήματα με το συκώτι,
- εάν έχετε σοβαρά ή μέτρια προβλήματα στα νεφρά,
- εάν έχετε εξαιρετικά χαμηλό αριθμό πρωτεϊνών στο αίμα (υποπρωτεϊναιμία),
- εάν πάσχετε από οποιοδήποτε πρόβλημα που επηρεάζει το ανοσοποιητικό σας σύστημα (για παράδειγμα AIDS),
- εάν έχετε οποιοδήποτε πρόβλημα μυελού των οστών ή εάν ο αριθμός των ερυθρών ή λευκών αιμοσφαιρίων είναι χαμηλός ή εάν ο αριθμός των αιμοπεταλίων στο αίμα είναι χαμηλός,
- εάν έχετε σοβαρή λοίμωξη,
- εάν είστε έγκυος, θέλετε να μείνετε έγκυος ή θηλάζετε.
Προφυλάξεις κατά τη χρήση Τι πρέπει να γνωρίζετε προτού πάρετε το Arava
Μιλήστε με το γιατρό, το φαρμακοποιό ή τη νοσοκόμα σας πριν πάρετε το Arava
- εάν έχετε υποφέρει ποτέ από διάμεση πνευμονοπάθεια.
- εάν είχατε ποτέ φυματίωση ή εάν είχατε στενή επαφή με κάποιον που έχει ή είχε φυματίωση. Ο γιατρός σας μπορεί να κάνει εξετάσεις για να διαπιστώσει εάν έχετε φυματίωση.
- εάν είστε άνδρας και σκοπεύετε να αποκτήσετε παιδί. Καθώς δεν μπορεί να αποκλειστεί ότι το Arava p περνά στο σπέρμα, θα πρέπει να χρησιμοποιείται αξιόπιστη μέθοδος αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Arava. ,
Οι άνδρες που επιθυμούν να κάνουν πατέρα ένα παιδί πρέπει να επικοινωνήσουν με τον γιατρό τους, ο οποίος μπορεί να τους συμβουλέψει να σταματήσουν να παίρνουν το Arava και να λάβουν ορισμένα φάρμακα για να απομακρύνουν το Arava γρήγορα και επαρκώς από το σώμα. απομακρυνθεί από το σώμα και τελικά θα πρέπει να περιμένει τουλάχιστον 3 μήνες πριν την αναπαραγωγή.
Το Arava σπάνια μπορεί να προκαλέσει προβλήματα με το αίμα, το συκώτι, τους πνεύμονες ή τα νεύρα στα χέρια ή τα πόδια. Το Arava μπορεί επίσης να προκαλέσει σοβαρές αλλεργικές αντιδράσεις (συμπεριλαμβανομένης της φαρμακευτικής αντίδρασης με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα [DRESS]) ή να αυξήσει τη συχνότητα σοβαρών λοιμώξεων. Για περισσότερες πληροφορίες, διαβάστε την παράγραφο 4 (Πιθανές παρενέργειες).
Το σύνδρομο DRESS ξεκινά με συμπτώματα που μοιάζουν με γρίπη και εξάνθημα στο πρόσωπο, μετά εκτεταμένο εξάνθημα με πυρετό, αυξημένα επίπεδα ηπατικών ενζύμων και έναν τύπο λευκών αιμοσφαιρίων (ηωσινοφιλία) στις εξετάσεις αίματος και διευρυμένους λεμφαδένες.
Πριν ξεκινήσετε τη λήψη του Arava και κατά τη διάρκεια της θεραπείας, ο γιατρός σας θα συνταγογραφήσει εξετάσεις αίματος για την παρακολούθηση των αιμοσφαιρίων και του ήπατός σας σε τακτά χρονικά διαστήματα. Ο γιατρός σας θα ελέγχει επίσης τακτικά την αρτηριακή σας πίεση καθώς το Arava μπορεί να προκαλέσει αύξηση της αρτηριακής σας πίεσης.
Παιδιά και έφηβοι
Το Arava δεν συνιστάται για χρήση σε παιδιά και εφήβους κάτω των 18 ετών.
Αλληλεπιδράσεις Ποια φάρμακα ή τρόφιμα μπορεί να αλλάξουν την επίδραση του Arava
Ενημερώστε το γιατρό ή τον φαρμακοποιό σας εάν παίρνετε, έχετε πάρει πρόσφατα ή μπορεί να πάρετε άλλα φάρμακα. Αυτό περιλαμβάνει φάρμακα που αγοράζονται χωρίς ιατρική συνταγή.
Αυτές οι πληροφορίες είναι ιδιαίτερα σημαντικές εάν λαμβάνετε:
- άλλα φάρμακα για τη θεραπεία της ρευματοειδούς αρθρίτιδας, όπως ανθελονοσιακά (π.χ. χλωροκίνη και υδροξυχλωροκίνη), άλατα χρυσού που χορηγούνται ενδομυϊκά ή από του στόματος, δπενικιλλαμίνη, αζαθειοπρίνη και άλλα ανοσοκατασταλτικά φάρμακα (π.χ. μεθοτρεξάτη) καθώς δεν συνιστώνται αυτοί οι συνδυασμοί,
- βαρφαρίνη και άλλα από του στόματος φάρμακα που χρησιμοποιούνται για την αραίωση του αίματος, καθώς απαιτείται παρακολούθηση για να μειωθεί ο κίνδυνος παρενεργειών αυτού του φαρμάκου
- τεριφλουνομίδη για σκλήρυνση κατά πλάκας
- ρεπαγλινίδη, πιογλιταζόνη, νατεγλινίδη ή ροσιγλιταζόνη για διαβήτη
- δαουνορουμπικίνη, δοξορουμπικίνη, πακλιταξέλη ή τοποτεκάνη για καρκίνο
- ντουλοξετίνη για κατάθλιψη, ακράτεια ούρων ή νεφρική νόσο σε διαβητικούς
- αλοσετρόνη για τη διαχείριση σοβαρής διάρροιας
- θεοφυλλίνη για το άσθμα
- τιζανιδίνη, για χαλάρωση των μυών
- από του στόματος αντισυλληπτικά (που περιέχουν αιθινυλοιστραδιόλη και λεβονοργεστρέλη)
- cefaclor, βενζυλοπενικιλλίνη (πενικιλλίνη G), σιπροφλοξασίνη για λοιμώξεις
- ινδομεθακίνη, κετοπροφαίνη για πόνο ή φλεγμονή
- φουροσεμίδη για καρδιακές παθήσεις (διουρητικό, χάπι ούρησης)
- ζιδοβουδίνη για λοίμωξη HIV
- ροσουβαστατίνη, σιμβαστατίνη, ατορβαστατίνη, πραβαστατίνη για υπερχοληστερολαιμία (υψηλή χοληστερόλη)
- σουλφασαλαζίνη για φλεγμονώδη νόσο του εντέρου ή ρευματοειδή αρθρίτιδα
- ένα φάρμακο που ονομάζεται χολεστυραμίνη (το οποίο χρησιμοποιείται για τη μείωση της χοληστερόλης) ή ενεργό άνθρακα καθώς αυτά τα φάρμακα μπορούν να μειώσουν την ποσότητα Arava που απορροφάται από το σώμα,
Εάν παίρνετε ήδη μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ) ή / και κορτικοστεροειδή, μπορείτε να συνεχίσετε να τα παίρνετε μετά την έναρξη της θεραπείας με Arava.
Εμβολιασμοί
Εάν πρέπει να εμβολιαστείτε, ζητήστε τη συμβουλή του γιατρού σας. Ορισμένα εμβόλια δεν πρέπει να γίνονται ενώ παίρνετε το Arava και για ορισμένο χρονικό διάστημα μετά τη διακοπή της θεραπείας.
Arava με φαγητό, ποτό και αλκοόλ
Το Arava μπορεί να ληφθεί με ή χωρίς φαγητό.
Συνιστάται να μην πίνετε αλκοόλ ενώ παίρνετε το Arava. Η κατανάλωση αλκοόλ κατά τη λήψη του Arava θα μπορούσε να αυξήσει την πιθανότητα ηπατικής βλάβης.
Προειδοποιήσεις Είναι σημαντικό να γνωρίζετε ότι:
Εγκυμοσύνη και θηλασμός
Μην πάρετε το Arava εάν είστε έγκυος ή νομίζετε ότι είστε έγκυος. Εάν είστε έγκυος ή μείνετε έγκυος ενώ λαμβάνετε θεραπεία με Arava, ο κίνδυνος να αποκτήσετε μωρό με σοβαρές γενετικές ανωμαλίες αυξάνεται. Οι γυναίκες δεν πρέπει να λαμβάνουν Arava χωρίς να χρησιμοποιούν αξιόπιστα αντισυλληπτικά μέτρα όταν είναι σε αναπαραγωγική ηλικία.
Εάν σχεδιάζετε να μείνετε έγκυος μετά τη διακοπή της θεραπείας με Arava, είναι σημαντικό να ενημερώσετε το γιατρό σας εκ των προτέρων, καθώς πρέπει να είναι σίγουρος ότι όλα τα ίχνη του Arava έχουν καθαριστεί από το σώμα σας πριν επιχειρήσετε να μείνετε έγκυος. Εξάλειψη του Arava. Μπορεί διαρκεί για δύο χρόνια, τα οποία μπορούν να μειωθούν σε μερικές εβδομάδες λαμβάνοντας ορισμένα φάρμακα που επιταχύνουν την απομάκρυνση του Arava από το σώμα σας.
Και στις δύο περιπτώσεις, πριν μείνετε έγκυος, οι εξετάσεις αίματος πρέπει να επιβεβαιώνουν ότι το Arava έχει καθαριστεί επαρκώς από το σώμα σας και μετά από αυτό πρέπει να περιμένετε τουλάχιστον άλλο ένα μήνα.
Για περισσότερες πληροφορίες σχετικά με εργαστηριακές εξετάσεις, επικοινωνήστε με το γιατρό σας.
Εάν υποψιάζεστε ότι είστε έγκυος κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Arava ή στα δύο χρόνια μετά τη διακοπή της θεραπείας, πρέπει να ενημερώσετε αμέσως το γιατρό σας που θα φροντίσει για τη διενέργεια τεστ εγκυμοσύνης. Εάν αυτό επιβεβαιώσει ότι είστε έγκυος, ο γιατρός σας θα σας συστήσει θεραπεία με ορισμένα φάρμακα για την απομάκρυνση του Arava γρήγορα και επαρκώς από το σώμα σας, μειώνοντας έτσι τον κίνδυνο για το μωρό σας.
Μην πάρετε το Arava ενώ θηλάζετε καθώς η λεφλουνομίδη περνά στο μητρικό γάλα.
Οδήγηση και χειρισμός μηχανών
Το Arava μπορεί να σας κάνει να αισθανθείτε ασταθείς και αυτή η αίσθηση μπορεί να βλάψει την ικανότητά σας να συγκεντρώνεστε και να αντιδράτε. Σε αυτή την περίπτωση, μην οδηγείτε ή χρησιμοποιείτε μηχανήματα.
Το Arava περιέχει λακτόζη.
Εάν σας έχει πει ο γιατρός σας ότι έχετε «δυσανεξία σε ορισμένα σάκχαρα, επικοινωνήστε με το γιατρό σας πριν πάρετε αυτό το φάρμακο.
Δόση, μέθοδος και χρόνος χορήγησης Πώς να χρησιμοποιήσετε το Arava: Δοσολογία
Πάντοτε να παίρνετε αυτό το φάρμακο ακριβώς σύμφωνα με τις οδηγίες του γιατρού ή του φαρμακοποιού σας.
Σε περίπτωση αμφιβολίας, συμβουλευτείτε το γιατρό ή το φαρμακοποιό σας. Η αρχική δοσολογία του Arava είναι συνήθως ένα δισκίο των 100 mg μία φορά την ημέρα για τις πρώτες τρεις ημέρες. Στη συνέχεια, οι περισσότεροι ασθενείς χρειάζονται:
- για ρευματοειδή αρθρίτιδα: ημερήσια δόση 10 ή 20 mg Arava ανάλογα με τη σοβαρότητα της νόσου.
- για ψωριασική αρθρίτιδα: ημερήσια δόση 20 mg Arava.
Πάρτε το δισκίο ολόκληρο και με άφθονο νερό.
Μπορεί να χρειαστούν περίπου 4 εβδομάδες ή περισσότερο πριν αρχίσετε να αισθάνεστε βελτίωση στην κατάστασή σας. Ορισμένοι ασθενείς μπορεί να παρουσιάσουν περαιτέρω βελτίωση ακόμη και μετά από 4-6 μήνες θεραπείας.
Γενικά, το Arava λαμβάνεται για μεγάλα χρονικά διαστήματα.
Υπερδοσολογία Τι πρέπει να κάνετε εάν έχετε πάρει πάρα πολύ Arava
Εάν χρησιμοποιείτε περισσότερη Arava από την κανονική
Εάν πάρετε μεγαλύτερη δόση Arava από την κανονική, επικοινωνήστε με το γιατρό σας ή προσπαθήστε να λάβετε κάποια άλλη ιατρική συμβουλή. Εάν είναι δυνατόν, πάρτε τα δισκία σας ή τη συσκευασία μαζί σας για να δείξετε στον γιατρό.
Εάν ξεχάσετε να πάρετε το Arava
Εάν ξεχάσετε να πάρετε μια δόση, πάρτε τη μόλις το θυμηθείτε, εκτός εάν πλησιάζει η ώρα για την επόμενη δόση σας. Μην πάρετε διπλή δόση για να αναπληρώσετε τη δόση που ξεχάσατε.
Εάν έχετε περαιτέρω απορίες σχετικά με τη χρήση αυτού του φαρμάκου, ρωτήστε τον γιατρό, τον φαρμακοποιό ή τον νοσοκόμο σας.
Παρενέργειες Ποιες είναι οι παρενέργειες του Arava
Όπως όλα τα φάρμακα, αυτό το φάρμακο μπορεί να προκαλέσει παρενέργειες, αν και δεν παρουσιάζονται σε όλους τους ανθρώπους.
Σταματήστε να παίρνετε το Arava και επικοινωνήστε αμέσως με το γιατρό σας:
- εάν αισθανθήκατε λιποθυμία, ζάλη ή ζάλη ή είχατε δυσκολία στην αναπνοή καθώς αυτά τα σημάδια μπορεί να υποδηλώνουν σοβαρή αλλεργική αντίδραση,
- εάν έχετε εμφανίσει κόκκινο έλκος στο δέρμα ή στο στόμα, καθώς αυτά τα σημεία μπορεί να υποδηλώνουν σοβαρές αλλεργικές αντιδράσεις μερικές φορές ακόμη και θανατηφόρες (π.χ. σύνδρομο Stevens-Johnson, τοξική επιδερμική νεκρόλυση, πολύμορφο ερύθημα, αντίδραση φαρμάκου με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα [DRESS]), βλέπε παράγραφο 2.
Επικοινωνήστε αμέσως με το γιατρό σας εάν αντιμετωπίσετε:
- ωχρότητα, κόπωση ή μώλωπες καθώς αυτά μπορεί να υποδηλώνουν διαταραχές του αίματος που προκαλούνται από ανισορροπία μεταξύ των διαφόρων τύπων κυττάρων που αποτελούν το αίμα,
- κόπωση, κοιλιακό άλγος ή ίκτερος (κιτρίνισμα των ματιών ή του δέρματος) καθώς αυτές οι εκδηλώσεις μπορεί να υποδεικνύουν σοβαρές καταστάσεις όπως ηπατική ανεπάρκεια που μπορεί να αποβεί μοιραία,
- τυχόν συμπτώματα λοίμωξης όπως πυρετός, πονόλαιμος ή βήχας καθώς αυτό το φάρμακο μπορεί να αυξήσει τη συχνότητα σοβαρών λοιμώξεων που μπορεί να είναι απειλητικές για τη ζωή,
- βήχας ή αναπνευστικά προβλήματα καθώς αυτά μπορεί να υποδηλώνουν φλεγμονή του πνεύμονα (διάμεση πνευμονοπάθεια),
- ασυνήθιστο μυρμήγκιασμα, αδυναμία ή πόνος στα χέρια ή τα πόδια καθώς αυτά μπορεί να υποδεικνύουν νευρικά προβλήματα (περιφερική νευροπάθεια).
Συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (μπορεί να επηρεάσουν έως 1 στα 10 άτομα)
- ελαφρά μείωση του αριθμού των λευκών αιμοσφαιρίων (λευκοπενία),
- μέτριες αλλεργικές αντιδράσεις,
- απώλεια όρεξης, μείωση του σωματικού βάρους (συνήθως δεν είναι σημαντική),
- κόπωση (ασθένεια),
- πονοκέφαλος, ζάλη,
- μη φυσιολογικές αισθήσεις του δέρματος όπως μυρμήγκιασμα (παραισθησία),
- μέτρια αύξηση της αρτηριακής πίεσης,
- διάρροια,
- ναυτία, έμετος,
- φλεγμονή στο στόμα ή στοματικά έλκη,
- κοιλιακό άλγος,
- αύξηση των τιμών σε ορισμένες δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας,
- αυξημένη τριχόπτωση,
- έκζεμα, ξηροδερμία, ερυθρότητα, κνησμός, τενοντίτιδα (πόνος που προκαλείται από φλεγμονή του περιβλήματος που καλύπτει τους τένοντες συνήθως στα πόδια ή τα χέρια),
- αύξηση ορισμένων ενζύμων αίματος (φωσφοκινάση κρεατίνης),
- νευρικά προβλήματα στα χέρια ή τα πόδια (περιφερική νευροπάθεια).
Όχι συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (μπορεί να επηρεάσουν έως 1 στα 100 άτομα)
- μείωση του αριθμού των ερυθρών αιμοσφαιρίων (αναιμία) και μείωση του αριθμού των αιμοπεταλίων (θρομβοπενία),
- μείωση των επιπέδων καλίου στο αίμα,
- ανησυχία,
- διαταραχές της γεύσης,
- κνίδωση (φαγούρα ερυθρότητα),
- ρήξη τένοντα,
- αύξηση των επιπέδων λίπους στο αίμα (χοληστερόλη και τριγλυκερίδια),
- μείωση των επιπέδων φωσφορικών στο αίμα.
Σπάνιες ανεπιθύμητες ενέργειες (μπορεί να επηρεάσουν έως 1 στα 1.000 άτομα)
- αύξηση του αριθμού των κυττάρων του αίματος που ονομάζονται ηωσινόφιλα (ηωσινοφιλία). ελαφρά μείωση του αριθμού των λευκών αιμοσφαιρίων (λευκοπενία). μείωση του αριθμού όλων των κυττάρων του αίματος (πανκυτταροπενία),
- αυξημένη αρτηριακή πίεση,
- φλεγμονή των πνευμόνων (διάμεση πνευμονοπάθεια)
- αύξηση ορισμένων τιμών της ηπατικής λειτουργίας που μπορεί να οδηγήσει σε σοβαρές κλινικές καταστάσεις όπως ηπατίτιδα και ίκτερος,
- σοβαρές λοιμώξεις που ονομάζονται σήψη και μπορεί να είναι θανατηφόρες,
- αύξηση ορισμένων ενζύμων στο αίμα (γαλακτική αφυδρογονάση).
Πολύ σπάνιες ανεπιθύμητες ενέργειες (μπορεί να επηρεάσουν έως 1 στα 10.000 άτομα)
- σημαντική μείωση σε ορισμένα λευκά αιμοσφαίρια (ακοκκιοκυττάρωση),
- σοβαρές και δυνητικά σοβαρές αλλεργικές αντιδράσεις,
- φλεγμονή των μικρών αγγείων (αγγειίτιδα, συμπεριλαμβανομένης της νεκρωτικής δερματικής αγγειίτιδας),
- φλεγμονή του παγκρέατος (παγκρεατίτιδα),
- σοβαρή ηπατική βλάβη όπως ηπατική ανεπάρκεια ή νέκρωση που μπορεί να είναι θανατηφόρα,
- σοβαρές, μερικές φορές θανατηφόρες αντιδράσεις (σύνδρομο Stevens-Johnson, τοξική επιδερμική νεκρόλυση, πολύμορφο ερύθημα).
Άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες όπως νεφρική ανεπάρκεια, μειωμένα επίπεδα ουρικού οξέος στο αίμα, ανδρική υπογονιμότητα (η οποία είναι αναστρέψιμη όταν σταματήσει η θεραπεία με αυτό το φάρμακο), δερματικός λύκος (χαρακτηρίζεται από εξάνθημα / ερύθημα των εκθεμένων στο φως περιοχές του δέρματος), ψωρίαση (έναρξη ή επιδείνωση ) και DRESS μπορεί να εμφανιστούν με άγνωστη συχνότητα.
Αναφορά παρενεργειών
Εάν παρατηρήσετε κάποια ανεπιθύμητη ενέργεια, ενημερώστε το γιατρό ή το φαρμακοποιό σας. Αυτό περιλαμβάνει τυχόν ανεπιθύμητες ενέργειες που δεν αναφέρονται στο παρόν φύλλο οδηγιών. Μπορείτε επίσης να αναφέρετε ανεπιθύμητες ενέργειες απευθείας μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που παρατίθεται στο Παράρτημα V.
Αναφέροντας ανεπιθύμητες ενέργειες, μπορείτε να βοηθήσετε στην παροχή περισσότερων πληροφοριών σχετικά με την ασφάλεια αυτού του φαρμάκου.
Λήξη και διατήρηση
Κρατήστε αυτό το φάρμακο μακριά από τα μάτια και την πρόσβαση των παιδιών.
Μην χρησιμοποιείτε αυτό το φάρμακο μετά την ημερομηνία λήξης που αναφέρεται στο εξωτερικό κουτί. Η ημερομηνία λήξης αναφέρεται στην τελευταία ημέρα του μήνα.
Φουσκάλες: Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία.
Μπουκάλι: διατηρείτε το δοχείο ερμητικά κλειστό
Μην πετάτε φάρμακα μέσω λυμάτων ή οικιακών απορριμμάτων. Ρωτήστε τον φαρμακοποιό σας πώς να πετάξετε φάρμακα που δεν χρησιμοποιείτε πια. Αυτό θα βοηθήσει στην προστασία του περιβάλλοντος.
Τι περιέχει το Arava
- Η δραστική ουσία είναι η λεφλουνομίδη. Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 10 mg λεφλουνομίδης.
- Τα άλλα συστατικά είναι: άμυλο αραβοσίτου, ποβιδόνη (E1201), κροσποβιδόνη (E1202), άνυδρο κολλοειδές διοξείδιο του πυριτίου, στεατικό μαγνήσιο (E470b) και μονοϋδρική λακτόζη στον πυρήνα του δισκίου, καθώς και τάλκης (E553b), υπρομελόζη (E464), διοξείδιο του τιτανίου (Ε171) και μακρογόλη 8000 στην επικάλυψη.
Περιγραφή της εμφάνισης του Arava και περιεχόμενο της συσκευασίας
Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Arava 10 mg είναι λευκά έως σχεδόν λευκά και στρογγυλά. Αποτύπωμα στη μία πλευρά: ZBN.
Τα δισκία συσκευάζονται σε κυψέλες ή μπουκάλια.
Διατίθενται συσκευασίες των 30 και 100 δισκίων.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
Φύλλο οδηγιών χρήσης: AIFA (Ιταλικός Οργανισμός Φαρμάκων). Περιεχόμενο που δημοσιεύτηκε τον Ιανουάριο του 2016. Οι πληροφορίες που υπάρχουν δεν μπορεί να είναι ενημερωμένες.
Για να έχετε πρόσβαση στην πιο ενημερωμένη έκδοση, είναι σκόπιμο να αποκτήσετε πρόσβαση στον ιστότοπο AIFA (Ιταλικός Οργανισμός Φαρμάκων). Αποποίηση ευθυνών και χρήσιμες πληροφορίες.
01.0 ΟΝΟΜΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟDΟΝΤΟΣ
ΤΡΑΠΕΤΙΑ ARAVA 10 MG Επικαλυμμένα με ταινία
02.0 ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Κάθε δισκίο περιέχει 10 mg λεφλουνομίδης.
Έκδοχα με γνωστά αποτελέσματα:
Κάθε δισκίο περιέχει 78 mg μονοϋδρικής λακτόζης.
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, ανατρέξτε στην ενότητα 6.1.
03.0 ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο.
Στρογγυλό, λευκό έως υπόλευκο επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο με χαραγμένο το ZBN στη μία πλευρά.
04.0 ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
04.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Η λεφλουνομίδη ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με:
• ενεργή ρευματοειδή αρθρίτιδα, ως αντιρρευματικό φάρμακο ικανό να τροποποιήσει την πορεία της νόσου (DMARD - Αντιρευματικό φάρμακο που τροποποιεί τη νόσο),
• ενεργή ψωριασική αρθρίτιδα.
Πρόσφατη ή ταυτόχρονη θεραπεία με ηπατοτοξικά ή αιματοτοξικά DMARD (π.χ. μεθοτρεξάτη) μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών. Συνεπώς, θα πρέπει να γίνει προσεκτική εκτίμηση κινδύνου / οφέλους πριν από την έναρξη της θεραπείας με λεφλουνομίδη.
Επιπλέον, η μετάβαση από λεφλουνομίδη σε άλλα DMARD χωρίς να ακολουθείτε τη διαδικασία πλύσης (βλέπε παράγραφο 4.4) μπορεί επίσης να αυξήσει τον κίνδυνο σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών ακόμη και για μεγάλο χρονικό διάστημα μετά από αυτόν τον διακόπτη.
04.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Η θεραπεία πρέπει να ξεκινά και να εποπτεύεται από ειδικούς με εμπειρία στη θεραπεία της ρευματοειδούς αρθρίτιδας και της ψωριασικής αρθρίτιδας.
Η αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (ALT) ή η γλουταμική πυροσταφυλική τρανσαμινάση του ορού (SGPT) και μια πλήρης εξέταση αίματος, που περιλαμβάνει διαφοροποιημένο τύπο λευκοκυττάρων και αριθμό αιμοπεταλίων, πρέπει να ελέγχονται ταυτόχρονα και με την ίδια συχνότητα:
• πριν από την έναρξη της θεραπείας με λεφλουνομίδη,
• κάθε 2 εβδομάδες κατά τους πρώτους 6 μήνες της θεραπείας, π.χ.
• στη συνέχεια κάθε 8 εβδομάδες (βλέπε παράγραφο 4.4).
Δοσολογία
• Ρευματοειδής αρθρίτιδα: η θεραπεία με λεφλουνομίδη συνήθως ξεκινά με δόση φόρτωσης 100 mg άπαξ ημερησίως για 3 ημέρες.Η αποφυγή της δόσης φόρτωσης μπορεί να μειώσει τον κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών (βλ. Παράγραφο 5.1).
Η συνιστώμενη δόση συντήρησης είναι 10 έως 20 mg λεφλουνομίδης άπαξ ημερησίως, ανάλογα με τη σοβαρότητα (δραστηριότητα) της νόσου.
• oriωριασική αρθρίτιδα: η θεραπεία με λεφλουνομίδη ξεκινά με δόση φόρτωσης 100 mg άπαξ ημερησίως για 3 ημέρες.
Η συνιστώμενη δόση συντήρησης είναι 20 mg λεφλουνομίδη άπαξ ημερησίως (βλ. Παράγραφο 5.1).
Κανονικά το θεραπευτικό αποτέλεσμα εμφανίζεται μετά από 4-6 εβδομάδες θεραπείας και μπορεί να αυξηθεί περαιτέρω εντός 4-6 μηνών.
Δεν αναμένεται προσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία.
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς άνω των 65 ετών.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Το Arava δεν συνιστάται σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 18 ετών καθώς η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια στη νεανική ρευματοειδή αρθρίτιδα (ARJ) δεν έχουν τεκμηριωθεί (βλ. Παραγράφους 5.1 και 5.2).
Τρόπος χορήγησης
Τα δισκία Arava πρέπει να λαμβάνονται ολόκληρα με επαρκή ποσότητα υγρού. Η έκταση της απορρόφησης της λεφλουνομίδης δεν επηρεάζεται από την πρόσληψη τροφής.
04.3 Αντενδείξεις
• Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία (ιδιαίτερα ιστορικό συνδρόμου Stevens-Johnson, τοξική επιδερμική νεκρόλυση, πολύμορφο ερύθημα) ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
• Ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια.
• Ασθενείς με σοβαρή ανοσοανεπάρκεια (π.χ. AIDS).
• Ασθενείς με σημαντική διαταραχή της λειτουργίας του μυελού των οστών ή με σοβαρή αναιμία, λευκοπενία, ουδετεροπενία ή θρομβοπενία, αιτιολογίας διαφορετικής από τη ρευματοειδή αρθρίτιδα ή την ψωριασική αρθρίτιδα.
• Ασθενείς με σοβαρές λοιμώξεις (βλ. Παράγραφο 4.4).
• Ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια, επειδή υπάρχει ανεπαρκής κλινική εμπειρία σε αυτήν την ομάδα ασθενών.
• Π.ασθενείς με σοβαρή υποπρωτεϊναιμία, για παράδειγμα σε νεφρωσικό σύνδρομο.
• Έγκυες γυναίκες ή γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία που δεν χρησιμοποιούν αξιόπιστες μεθόδους αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με λεφλουνομίδη. Μετά τη διακοπή της θεραπείας με λεφλουνομίδη, η εγκυμοσύνη αντενδείκνυται έως ότου οι συγκεντρώσεις του δραστικού μεταβολίτη στο πλάσμα υπερβούν τα 0,02 mg / l (βλ. Παράγραφο 4.6). Πριν ξεκινήσετε τη θεραπεία με λεφλουνομίδη, συνιστάται να αποκλειστεί η εγκυμοσύνη.
• Γυναίκες που θηλάζουν (βλ. Παράγραφο 4.6).
04.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και κατάλληλες προφυλάξεις κατά τη χρήση
Η ταυτόχρονη χορήγηση DMARDs, ηπατοτοξικών ή αιματοτοξικών (π.χ. μεθοτρεξάτη) δεν συνιστάται.
Ο ενεργός μεταβολίτης της λεφλουνομίδης, A771726, έχει μεγάλο χρόνο ημίσειας ζωής, συνήθως μεταξύ 1 και 4 εβδομάδων. Θα μπορούσαν να εμφανιστούν σοβαρές παρενέργειες (π.χ. ηπατοτοξικότητα, αιματοτοξικότητα ή αλλεργικές αντιδράσεις, βλέπε παρακάτω), ακόμη και αν η θεραπεία με λεφλουνομίδη έχει διακοπεί. Επομένως, όταν εμφανίζονται τέτοιες τοξικές αντιδράσεις ή εάν για οποιονδήποτε άλλο λόγο είναι απαραίτητο να απομακρυνθεί γρήγορα το A771726 από το σώμα, θα πρέπει να ακολουθείται η διαδικασία πλύσης. Αυτή η διαδικασία μπορεί να επαναληφθεί εάν είναι κλινικά απαραίτητη.
Για διαδικασίες πλύσης και άλλες συνιστώμενες ενέργειες σε περίπτωση προγραμματισμένης ή απροσδόκητης εγκυμοσύνης, βλέπε παράγραφο 4.6.
Ηπατικές αντιδράσεις
Σπάνιες περιπτώσεις σοβαρής ηπατικής βλάβης, συμπεριλαμβανομένων θανάτων, έχουν αναφερθεί με θεραπεία με λεφλουνομίδη. Πολλά από αυτά τα περιστατικά εμφανίστηκαν μέσα στους πρώτους 6 μήνες της θεραπείας. Συχνά υπήρχαν ταυτόχρονες θεραπείες με άλλα ηπατοτοξικά φάρμακα. Θεωρείται απαραίτητο να τηρούνται προσεκτικά οι συστάσεις ελέγχου.
Τα επίπεδα ALT (SGPT) πρέπει να ελέγχονται πριν από την έναρξη της θεραπείας με λεφλουνομίδη και στην ίδια συχνότητα με την πλήρη εξέταση αίματος (κάθε 2 εβδομάδες) κατά τους πρώτους 6 μήνες της θεραπείας και κάθε 8 εβδομάδες στη συνέχεια.
Για αυξήσεις ALT (SGPT) 2 έως 3 φορές το ανώτερο φυσιολογικό όριο, θα πρέπει να εξεταστεί η μείωση της δόσης του Arava από 20 σε 10 mg και θα πρέπει να πραγματοποιείται εβδομαδιαία παρακολούθηση. Εάν η ανύψωση ALT (SGPT) είναι μεγαλύτερη από 2 φορές το ανώτερο φυσιολογικό όριο ή αν η ανύψωση είναι μεγαλύτερη από 3 φορές, η λεφλουνομίδη πρέπει να διακοπεί και να ξεκινήσει η διαδικασία πλύσης. Συνιστάται η παρακολούθηση των ηπατικών ενζύμων μετά τη διακοπή της θεραπείας με λεφλουνομίδη μέχρι να ομαλοποιηθούν τα επίπεδα των ηπατικών ενζύμων.
Δεδομένης της δυνατότητας να τονιστούν οι ηπατοτοξικές επιδράσεις, συνιστάται να απέχετε από την πρόσληψη αλκοολούχων ποτών κατά τη διάρκεια της θεραπείας με λεφλουνομίδη.
Δεδομένου ότι ο ενεργός μεταβολίτης της λεφλουνομίδης, A771726, συνδέεται σε μεγάλο βαθμό με τις πρωτεΐνες του πλάσματος και αποβάλλεται μέσω του ηπατικού μεταβολισμού και της χολικής έκκρισης, τα επίπεδα πλάσματος του A771726 μπορεί να αυξηθούν σε ασθενείς με υποπρωτεϊναιμία. Το Arava αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή υποπρωτεϊναιμία ή ηπατική ανεπάρκεια (βλ. Παράγραφο 4.3).
Αιματολογικές αντιδράσεις
Σε συνδυασμό με τα επίπεδα ALT, μια πλήρης εξέταση αίματος που περιλαμβάνει φόρμουλα λευκοκυττάρων και αιμοπετάλια πρέπει να πραγματοποιείται πριν από την έναρξη της θεραπείας, καθώς και κάθε 2 εβδομάδες για τους πρώτους 6 μήνες της θεραπείας και κάθε 8 εβδομάδες στη συνέχεια.
Σε ασθενείς με προϋπάρχουσα αναιμία, λευκοπενία ή / και θρομβοπενία, καθώς και σε ασθενείς με διαταραχή της λειτουργίας του μυελού των οστών ή που διατρέχουν κίνδυνο καταστολής της δραστηριότητας του μυελού των οστών, ο κίνδυνος αιματολογικών αλλαγών είναι αυξημένος. παρακάτω) για τη μείωση των επιπέδων A771726 στο πλάσμα.
Σε περίπτωση σοβαρών αντιδράσεων αίματος, συμπεριλαμβανομένης της πανκυτταροπενίας, το Arava και οποιαδήποτε άλλη ταυτόχρονη μυελοκατασταλτική θεραπεία θα πρέπει να διακοπεί και να ξεκινήσει μια διαδικασία έκπλυσης Arava.
Συσχέτιση με άλλες θεραπείες
Η χρήση λεφλουνομίδης με ανθελονοσιακά που χρησιμοποιούνται σε ρευματικές παθήσεις (π.χ. χλωροκίνη και υδροξυχλωροκίνη), ενδομυϊκά ή από του στόματος χορηγούμενο χρυσό, D-πενικιλλαμίνη, αζαθειοπρίνη και άλλα ανοσοκατασταλτικά, συμπεριλαμβανομένων των αναστολέων TNF-alpha, δεν έχει ακόμη μελετηθεί επαρκώς σε τυχαιοποιημένες δοκιμές (εκτός από μεθοτρεξάτη, βλέπε παράγραφο 4.5). Ο κίνδυνος που σχετίζεται με τη συνδυαστική θεραπεία, ιδιαίτερα για μακροχρόνια θεραπεία, είναι άγνωστος. Καθώς αυτή η θεραπεία μπορεί να προκαλέσει πρόσθετη ή ακόμη και συνεργιστική τοξικότητα (π.χ. ηπατο- ή αιματοτοξικότητα), συσχέτιση με άλλο DMARD (π.χ. μεθοτρεξάτη) δεν συνιστάται.
Πρέπει να χρησιμοποιείται προσοχή όταν η λεφλουνομίδη χορηγείται με άλλα φάρμακα όπως τα ΜΣΑΦ που μεταβολίζονται από το CYP2C9, όπως η φαινυτοΐνη, η βαρφαρίνη, η φαινοπροκουμόνη και η τολβουταμίδη.
Μετάβαση σε άλλες θεραπείες
Δεδομένου ότι η λεφλουνομίδη παραμένει στο σώμα για μεγάλο χρονικό διάστημα, η μετάβαση σε άλλο DMARD (π.χ. μεθοτρεξάτη) χωρίς την εκτέλεση της διαδικασίας πλύσης (βλέπε παρακάτω) μπορεί να αυξήσει την πιθανότητα εθιστικών κινδύνων ακόμη και για μεγάλο χρονικό διάστημα μετά την υποκατάσταση (δηλαδή κινητικές αλληλεπιδράσεις, τοξικότητα των οργάνων).
Ομοίως, η πρόσφατη θεραπεία με ηπατοτοξικά ή αιματοτοξικά φάρμακα (π.χ. μεθοτρεξάτη) μπορεί να οδηγήσει σε αύξηση των ανεπιθύμητων ενεργειών. Ως εκ τούτου, η έναρξη της θεραπείας με λεφλουνομίδη θα πρέπει να εξεταστεί προσεκτικά για αυτές τις πτυχές οφέλους / κινδύνου και συνιστάται πολύ στενή παρακολούθηση στην αρχική φάση μετά τη μετάβαση σε άλλη θεραπεία.
Δερματικές αντιδράσεις
Σε περίπτωση ελκώδους στοματίτιδας, η χορήγηση λεφλουνομίδης θα πρέπει να διακοπεί.
Πολύ σπάνιες περιπτώσεις συνδρόμου Stevens-Johnson ή τοξικής επιδερμικής νεκρόλυσης έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν λεφλουνομίδη. Μόλις παρατηρηθούν αντιδράσεις του δέρματος ή / και του βλεννογόνου που προκαλούν υποψίες για τέτοιες σοβαρές αντιδράσεις, το Arava και άλλες θεραπείες που ενδεχομένως σχετίζονται με τέτοιες αντιδράσεις θα πρέπει να διακόπτονται και να ξεκινά αμέσως μια διαδικασία πλύσης λεφλουνομίδης. Η ολοκλήρωση είναι απαραίτητη σε τέτοιες περιπτώσεις αντενδείκνυται σε τέτοιες περιπτώσεις (βλ. παράγραφο 4.3).
Έχει παρατηρηθεί φλυκταινώδης ψωρίαση και επιδείνωση της ψωρίασης μετά τη χρήση της λεφλουνομίδης.
Λοιμώξεις
Τα ανοσοκατασταλτικά φαρμακευτικά προϊόντα - όπως η λεφλουνομίδη - είναι γνωστό ότι προδιαθέτουν τους ασθενείς σε κίνδυνο λοιμώξεων, συμπεριλαμβανομένων ευκαιριακών λοιμώξεων. Πιο σοβαρές λοιμώξεις μπορεί να εμφανιστούν στη φύση και για το λόγο αυτό μπορεί να απαιτηθεί έγκαιρη και επιθετική θεραπεία. Σε περίπτωση σοβαρής και ανεξέλεγκτης λοίμωξης, μπορεί να χρειαστεί να διακόψετε τη θεραπεία με λεφλουνομίδη και να εφαρμόσετε μια διαδικασία ταχείας αποβολής όπως περιγράφεται παρακάτω.
Σπάνιες περιπτώσεις Προοδευτικής Πολυμορφικής Λευκοεγκεφαλοπάθειας (PML) έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν λεφλουνομίδη ταυτόχρονα με άλλα ανοσοκατασταλτικά.
Πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ο κίνδυνος φυματίωσης. Για εκείνους τους ασθενείς με άλλους παράγοντες κινδύνου για φυματίωση, πρέπει να πραγματοποιηθεί δοκιμή φυματίωσης.
Αναπνευστικές αντιδράσεις
Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις διάμεσης πνευμονικής νόσου κατά τη διάρκεια της θεραπείας με λεφλουνομίδη (βλ. Παράγραφο 4.8). Ο κίνδυνος να συμβεί αυτό είναι μεγαλύτερος σε ασθενείς με ιστορικό διάμεσης πνευμονοπάθειας. Η διάμεση πνευμονική νόσος είναι μια απειλητική για τη ζωή ασθένεια που μπορεί να εμφανιστεί οξεία κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Πνευμονικά συμπτώματα όπως βήχας και δύσπνοια μπορεί να είναι ένας λόγος για τη διακοπή της θεραπείας και για περαιτέρω διερεύνηση.
Περιφερική νευροπάθεια
Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις περιφερικής νευροπάθειας σε ασθενείς που έλαβαν Arava. Οι περισσότεροι ασθενείς βελτιώθηκαν μετά τη «διακοπή του Arava». Ωστόσο, «υπήρχε» μεγάλη διακύμανση στην κλινική πορεία, δηλαδή σε μερικούς ασθενείς η νευροπάθεια λύθηκε και ορισμένοι ασθενείς είχαν επίμονα συμπτώματα. Ηλικία άνω των 60 ετών, ταυτόχρονα νευροτοξικά φάρμακα και διαβήτης μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο Εάν ένας ασθενής που λαμβάνει Arava αναπτύξει περιφερική νευροπάθεια, σκεφτείτε να διακόψετε τη θεραπεία Arava και να εκτελέσετε τη διαδικασία αποβολής φαρμάκων (βλ. παράγραφο 4.4).
Πίεση αίματος
Η αρτηριακή πίεση πρέπει να ελέγχεται πριν από την έναρξη της θεραπείας με λεφλουνομίδη και περιοδικά στη συνέχεια.
Αναπαραγωγή (συστάσεις για άνδρες)
Οι άνδρες ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για πιθανή εμβρυϊκή τοξικότητα που προκαλείται από άνδρες. Πρέπει επίσης να εξασφαλίζεται αξιόπιστη αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με λεφλουνομίδη.
Δεν υπάρχουν συγκεκριμένα δεδομένα για τον κίνδυνο εμβρυϊκής τοξικότητας που προκαλείται από άνδρες. Ωστόσο, δεν έχουν διεξαχθεί πειράματα σε ζώα για την εκτίμηση αυτού του συγκεκριμένου κινδύνου. Για να ελαχιστοποιηθεί κάθε πιθανότητα κινδύνου, ο ασθενής που σκοπεύει να δημιουργήσει πρέπει να σταματήσει να παίρνει λεφλουνομίδη και, ταυτόχρονα, να λαμβάνει 8 g χολεστυραμίνης 3 φορές την ημέρα για 11 ημέρες ή 50 g σκόνης ενεργού άνθρακα 4 φορές την ημέρα για 11 ημέρες Το
Στη συνέχεια, και στις δύο περιπτώσεις, η συγκέντρωση πλάσματος του A771726 μετράται για πρώτη φορά.Επομένως, η συγκέντρωση πλάσματος του A771726 πρέπει να προσδιοριστεί ξανά μετά από ένα διάστημα τουλάχιστον 14 ημερών. Εάν και οι δύο συγκεντρώσεις στο πλάσμα είναι κάτω από 0,02 mg / l και μετά από επιπλέον περίοδο αναμονής τουλάχιστον 3 μηνών, ο κίνδυνος τοξικότητας του εμβρύου είναι πολύ χαμηλός.
Διαδικασία πλύσης
8 g χολεστυραμίνης πρέπει να χορηγούνται 3 φορές την ημέρα. Εναλλακτικά, 50 g ενεργού άνθρακα σε σκόνη πρέπει να χορηγούνται 4 φορές την ημέρα. Η διάρκεια μιας πλήρους έκπλυσης είναι συνήθως 11 ημέρες. Η διάρκεια μπορεί να διαφέρει ανάλογα με τις κλινικές ή εργαστηριακές μεταβλητές.
Λακτόζη
Το Arava περιέχει λακτόζη. Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ανεπάρκεια λακτάσης Lapp ή δυσαπορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φάρμακο.
04.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης
Μελέτες αλληλεπίδρασης έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.
Σε περίπτωση πρόσφατης ή ταυτόχρονης χρήσης ηπατοτοξικών ή αιματοτοξικών φαρμάκων ή όταν η θεραπεία με λεφλουνομίδη ακολουθείται από θεραπεία με τέτοια φάρμακα χωρίς περίοδο ξεπλύματος (βλ. Επίσης την πορεία δράσης για τη συσχέτιση με άλλες θεραπείες, βλέπε παράγραφο 4.4), μπορεί να αυξήσει το συχνότητα ανεπιθύμητων ενεργειών, επομένως συνιστάται στενότερη παρακολούθηση των ηπατικών ενζύμων και των αιματολογικών παραμέτρων στην αρχική φάση μετά τη μετάβαση σε άλλη θεραπεία.
Σε μια μελέτη σε μικρό αριθμό ασθενών (n = 30), στην οποία η χορήγηση λεφλουνομίδης (10-20 mg / ημέρα) συνδυάστηκε με εκείνη της μεθοτρεξάτης (10-25 mg / εβδομάδα), η συγκέντρωση των ηπατικών ενζύμων αυξήθηκε 2 έως 3 φορές σε 5 στους 30 ασθενείς. Σε όλες τις περιπτώσεις, αυτές οι αυξήσεις αντιστράφηκαν με τη συνέχιση της λήψης και των δύο φαρμάκων (2 περιπτώσεις) ή τη διακοπή της χορήγησης λεφλουνομίδης (3 περιπτώσεις). Παρατηρήθηκε αύξηση πάνω από 3 φορές σε 5 ασθενείς: αυτές οι αυξήσεις υποχώρησαν με τη συνέχιση της πρόσληψης και των δύο φαρμάκων (2 περιπτώσεις) ή με τη διακοπή της χορήγησης λεφλουνομίδης (3 περιπτώσεις).
Σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα, δεν παρατηρήθηκε φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση μεταξύ λεφλουνομίδης (10-20 mg / ημέρα) και μεθοτρεξάτης (10-25 mg / εβδομάδα).
Συνιστάται στους ασθενείς που λαμβάνουν λεφλουνομίδη να μην υποβάλλονται σε θεραπεία με χολεστυραμίνη ή ενεργό άνθρακα σε σκόνη καθώς αυτό έχει ως αποτέλεσμα ταχεία και σημαντική μείωση της συγκέντρωσης A771726 στο πλάσμα (ο ενεργός μεταβολίτης της λεφλουνομίδης · βλέπε επίσης παράγραφο 5). Πιστεύεται ότι ο μηχανισμός που ευθύνεται για αυτή τη συμπεριφορά βρίσκεται στη διακοπή της εντεροηπατικής ανακυκλοφορίας και / ή στη γαστρεντερική κάθαρση του A771726.
Η προηγούμενη χορήγηση μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων (ΜΣΑΦ) και / ή κορτικοστεροειδών μπορεί να συνεχιστεί ακόμη και μετά την έναρξη της θεραπείας με λεφλουνομίδη.
Τα ένζυμα που εμπλέκονται στη διαδικασία μεταβολισμού της λεφλουνομίδης και των μεταβολιτών της δεν είναι ακόμη γνωστά με ακρίβεια. Μια μελέτη in vivo σχετικά με την πιθανή αλληλεπίδραση με την σιμετιδίνη (ουσία που αναστέλλει μη ειδικά το κυτόχρωμα P450) δεν έδειξε σημαντική αλληλεπίδραση. Μετά από ταυτόχρονη χορήγηση μίας δόσης λεφλουνομίδης σε άτομα που έλαβαν πολλαπλές δόσεις ριφαμπικίνης (μη ειδικός επαγωγέας κυτοχρώματος P450) αυξάνεται στην κορυφή παρατηρήθηκαν συγκεντρώσεις A771726 περίπου 40%, χωρίς σημαντικές αλλαγές στην περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUC). Ο μηχανισμός που καθορίζει αυτό το φαινόμενο δεν είναι ακόμη γνωστός.
Εκπαίδευση in vitro υποδεικνύουν ότι το A771726 αναστέλλει τη δραστηριότητα του κυτοχρώματος P4502C9 (CYP2C9). Σε κλινικές δοκιμές, δεν εντοπίστηκαν ανησυχίες για την ασφάλεια όταν συγχορηγήθηκε με λεφλουνομίδη και ΜΣΑΦ που μεταβολίζονται από το CYP2C9. Συνιστάται προσοχή όταν συγχορηγείται λεφλουνομίδη. σε άλλα φάρμακα εκτός από ΜΣΑΦ, που μεταβολίζονται από το CYP2C9, όπως φαινυτοΐνη, βαρφαρίνη, φαινπροκουμόνη και τολβουταμίδη.
Σε μια μελέτη που διεξήχθη σε υγιείς εθελοντές, η οποία περιελάμβανε ταυτόχρονη χορήγηση λεφλουνομίδης και τριφασικό αντισυλληπτικό για στοματική χρήση που περιείχε 30 mcg αιθινυλοιστραδιόλης, δεν παρατηρήθηκε καμία απολύτως μείωση της αντισυλληπτικής δραστηριότητας του προαναφερθέντος φαρμάκου. οι φαρμακοκινητικές παράμετροι του A771726 ήταν εντός των αναμενόμενων τιμών.
Εμβολιασμοί
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα για την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια των εμβολιασμών κατά τη διάρκεια της θεραπείας με λεφλουνομίδη. Ωστόσο, δεν συνιστάται εμβολιασμός με ζωντανά εξασθενημένα εμβόλια. Για χορήγηση ζωντανού εξασθενημένου εμβολίου, ακόμη και αν μετά τη διακοπή της θεραπείας με Arava, συνιστάται να λαμβάνει υπόψη τον παρατεταμένο χρόνο ημίσειας ζωής της λεφλουνομίδης.
04.6 Κύηση και γαλουχία
Εγκυμοσύνη
Ο ενεργός μεταβολίτης της λεφλουνομίδης, A771726, πιστεύεται ότι προκαλεί σοβαρές γενετικές ανωμαλίες όταν χορηγείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.
Το Arava αντενδείκνυται στην εγκυμοσύνη (βλ. Παράγραφο 4.3).
Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια και έως 2 έτη μετά τη θεραπεία (βλ. «Περίοδος αναμονής» παρακάτω) ή έως και 11 ημέρες μετά τη θεραπεία (βλ. Συντομευμένη «περίοδος έκπλυσης» παρακάτω).
Η ασθενής πρέπει να ενημερωθεί ότι, παρουσία οποιασδήποτε καθυστέρησης στην εμμηνορροϊκή ροή ή για οποιονδήποτε άλλο λόγο που υποδηλώνει εγκυμοσύνη σε εξέλιξη, πρέπει να ενημερώσει αμέσως τον γιατρό που θα συνταγογραφήσει τεστ εγκυμοσύνης. Εάν αυτό είναι θετικό, ο γιατρός και ο ασθενής θα πρέπει να συζητήσουν τους κινδύνους που μπορεί να σχετίζονται με αυτήν την κατάσταση. Είναι πιθανό ότι η ταχεία μείωση της συγκέντρωσης του ενεργού μεταβολίτη στο αίμα (με τη διαδικασία αποβολής φαρμάκου που περιγράφεται παρακάτω), που πραγματοποιήθηκε με την πρώτη καθυστέρηση της εμμηνορροϊκής ροής, μπορεί να μειώσει τους κινδύνους για το έμβρυο από τη λεφλουνομίδη.
Σε μια μικρή προοπτική μελέτη σε γυναίκες (n = 64) που έμειναν κατά λάθος έγκυες κατά τη διάρκεια της θεραπείας με λεφλουνομίδη, που ελήφθη για όχι περισσότερο από τρεις εβδομάδες μετά τη σύλληψη και οι οποίες υποβλήθηκαν σε διαδικασία αποβολής φαρμάκου, δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές (p = 0,13) στο συνολικό ποσοστό σημαντικών δομικών ελαττωμάτων (5,4%) σε σύγκριση με τις δύο ομάδες σύγκρισης (4,2% στην ομάδα με τη νόσο [n = 108] και 4,2% σε υγιείς εθελοντές [n = 78]).
Στην περίπτωση γυναικών που έλαβαν λεφλουνομίδη και επιθυμούσαν να μείνουν έγκυες, συνιστάται μία από τις ακόλουθες διαδικασίες για να διασφαλιστεί ότι το έμβρυο δεν εκτίθεται σε τοξικές συγκεντρώσεις A771726 (συγκέντρωση αναφοράς κάτω από 0,02 mg / l).
Περίοδος αναμονής
Τα επίπεδα πλάσματος του A771726 μπορεί να παραμείνουν πάνω από 0,02 mg / l για παρατεταμένη περίοδο. Η συγκέντρωση μπορεί να μειωθεί κάτω από 0,02 mg / l περίπου 2 χρόνια μετά τη διακοπή της θεραπείας με λεφλουνομίδη.
Μετά από περίοδο αναμονής 2 ετών, η συγκέντρωση πλάσματος του A771726 μετράται για πρώτη φορά. Επομένως, η συγκέντρωση πλάσματος του A771726 πρέπει να προσδιοριστεί μετά από ένα διάστημα τουλάχιστον 14 ημερών. Κανένας τερατογόνος κίνδυνος δεν είναι προβλέψιμος εάν και οι δύο συγκεντρώσεις στο πλάσμα είναι κάτω από 0,02 mg / l.
Για περισσότερες πληροφορίες σχετικά με τα προς ανάλυση δείγματα, επικοινωνήστε με τον Κάτοχο της Άδειας Κυκλοφορίας ή τον τοπικό αντιπρόσωπό τους (βλ. Παράγραφο 7).
Διαδικασία πλύσης
Μετά τη διακοπή της θεραπείας με λεφλουνομίδη:
• 8 g χολεστυραμίνης πρέπει να χορηγούνται 3 φορές την ημέρα για περίοδο 11 ημερών,
• Εναλλακτικά, 50 g ενεργού άνθρακα σε σκόνη πρέπει να χορηγούνται 4 φορές την ημέρα για περίοδο 11 ημερών.
Ωστόσο, ακολουθώντας και τις δύο διαδικασίες έκπλυσης, η επαλήθευση με 2 δοκιμές διαχωρίζονται με μεσοδιάστημα τουλάχιστον 14 ημερών και περίοδο αναμονής ενάμιση μήνα μεταξύ της πρώτης φοράς που απαιτείται συγκέντρωση πλάσματος κάτω από 0. 02 mg / l και γονιμοποίηση Το
Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να ενημερώνονται ότι απαιτείται περίοδος αναμονής 2 ετών μετά τη διακοπή της θεραπείας πριν αποφασίσετε να μείνετε έγκυος. Εάν μια περίοδος αναμονής περίπου 2 ετών με εφαρμογή αξιόπιστων μορφών αντισύλληψης δεν θεωρείται πιθανή. μπορεί να συνιστάται η διαδικασία πλύσης.
Τόσο η χολεστυραμίνη όσο και ο ενεργός άνθρακας σε σκόνη μπορούν να επηρεάσουν την απορρόφηση των οιστρογόνων και των προγεσταγόνων με τέτοιο τρόπο ώστε η αξιόπιστη αντισύλληψη με από του στόματος αντισυλληπτικά να μην είναι εγγυημένη κατά τη διάρκεια της διαδικασίας πλύσης είτε με χολεστυραμίνη είτε με σκόνη ενεργού άνθρακα. Χρήση εναλλακτικών μεθόδων αντισύλληψης.
Ωρα ταίσματος
Μελέτες σε ζώα δείχνουν ότι η λεφλουνομίδη ή οι μεταβολίτες της περνούν στο μητρικό γάλα.
04.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών
Σε περίπτωση ανεπιθύμητων ενεργειών όπως ζάλη, η ικανότητα συγκέντρωσης και άμεσης αντίδρασης του ασθενούς μπορεί να επηρεαστεί. Σε αυτές τις περιπτώσεις, οι ασθενείς πρέπει να απέχουν από την οδήγηση αυτοκινήτων και τη χρήση μηχανών.
04.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Περίληψη του προφίλ ασφαλείας
Οι συχνότερα αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες με τη λεφλουνομίδη είναι: μέτρια αύξηση της αρτηριακής πίεσης, λευκοπενία, παραισθησία, πονοκέφαλος, ζάλη, διάρροια, ναυτία, έμετος, αλλαγές του βλεννογόνου του στόματος (π.χ. αφθώδης στοματίτιδα, στοματικά έλκη), κοιλιακό άλγος, αυξημένη τριχόπτωση, έκζεμα , εξάνθημα (συμπεριλαμβανομένου εξανθήματος της ωχράς κηλίδας), κνησμός, ξηροδερμία, τενοσινοβίτιδα, αυξημένη CPK, ανορεξία, απώλεια βάρους (συνήθως δεν είναι σημαντική), ασθένεια, ήπιες αλλεργικές αντιδράσεις και αυξημένα ηπατικά ένζυμα (τρανσαμινάσες (ειδικά ALT), λιγότερο συχνά γάμμα-GT, αλκαλική φωσφατάση, χολερυθρίνη).
Ταξινόμηση των αναμενόμενων τιμών συχνότητας:
πολύ συνηθισμένο (≥1 / 10). κοινό (/1 / 100,
Σε κάθε κατηγορία συχνοτήτων, αναφέρονται ανεπιθύμητες ενέργειες σε φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.
Λοιμώξεις και προσβολές
Σπάνιες: σοβαρές λοιμώξεις, συμπεριλαμβανομένης της σήψης που μπορεί να είναι θανατηφόρες.
Όπως και άλλοι πιθανοί ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες, η λεφλουνομίδη μπορεί να αυξήσει την ευαισθησία σε λοιμώξεις, συμπεριλαμβανομένων των ευκαιριακών λοιμώξεων (βλ. Επίσης παράγραφο 4.4). Ως εκ τούτου, η συνολική συχνότητα λοιμώξεων μπορεί να αυξηθεί (ιδιαίτερα ρινίτιδα, βρογχίτιδα και πνευμονία).
Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και απροσδιόριστα (συμπεριλαμβανομένων των κύστεων και των πολύποδων)
Η χρήση ορισμένων ανοσοκατασταλτικών παραγόντων αυξάνει τον κίνδυνο ανάπτυξης κακοηθειών, ειδικά του λεμφοπολλαπλασιαστικού τύπου.
Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος
Συχνές: λευκοπενία (λευκοκύτταρα> 2 G / l)
Όχι συχνές: αναιμία, ήπια θρομβοπενία (αιμοπετάλια
Σπάνια: πανκυτταροπενία (πιθανώς λόγω αντιπολλαπλασιαστικού μηχανισμού), λευκοπενία (ηωσινοφιλία λευκοκυττάρων
Πολύ σπάνια: ακοκκιοκυτταραιμία
Πρόσφατη, ταυτόχρονη ή διαδοχική χρήση δυνητικά μυελοτοξικών φαρμάκων μπορεί να σχετίζεται με υψηλότερο κίνδυνο αιματολογικών επιδράσεων
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος
Συχνές: ήπιες αλλεργικές αντιδράσεις
Πολύ σπάνια: σοβαρές αναφυλακτικές / αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις, αγγειίτιδα, συμπεριλαμβανομένης της νεκρωτικής δερματικής αγγειίτιδας
Διαταραχές μεταβολισμού και διατροφής
Συχνές: αύξηση των τιμών CPK
Όχι συχνές: υποκαλιαιμία, υπερλιπιδαιμία, υποφωσφαταιμία
Σπάνια: αύξηση των τιμών LDH
Άγνωστο: υποουριχαιμία
Ψυχιατρικές διαταραχές
Όχι συχνές: άγχος
Διαταραχές του νευρικού συστήματος
Συχνές: παραισθησία, πονοκέφαλος, ζάλη, περιφερική νευροπάθεια
Καρδιακές παθολογίες
Συχνές: μέτρια αύξηση της αρτηριακής πίεσης
Σπάνια: σοβαρή αύξηση της αρτηριακής πίεσης
Διαταραχές του αναπνευστικού, του θώρακα και του μεσοθωρακίου
Σπάνια: διάμεση πνευμονική νόσος (συμπεριλαμβανομένης της διάμεσης πνευμονίας) η οποία μπορεί να είναι θανατηφόρα
Γαστρεντερικές διαταραχές
Συχνές: διάρροια, ναυτία, έμετος, αλλαγές του βλεννογόνου του στόματος (π.χ. αφθώδης στοματίτιδα, έλκη στο στόμα), κοιλιακό άλγος.
Όχι συχνές: διαταραχές της γεύσης
Πολύ σπάνια: παγκρεατίτιδα
Ηπατοχολικές διαταραχές
Συχνές: αυξημένοι δείκτες ηπατικής λειτουργίας (τρανσαμινάσες [ειδικά ALT], λιγότερο συχνά γάμμα-GT, αλκαλική φωσφατάση, χολερυθρίνη)
Σπάνια: ηπατίτιδα, ίκτερος / χολόσταση
Πολύ σπάνια: σοβαρή ηπατική βλάβη όπως ηπατική ανεπάρκεια και οξεία ηπατική νέκρωση που μπορεί να είναι θανατηφόρα
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
Συχνές: αυξημένη τριχόπτωση, έκζεμα, εξάνθημα (συμπεριλαμβανομένου του εξανθήματος της ωχράς κηλίδας), κνησμός, ξηροδερμία
Όχι συχνές: κνίδωση
Πολύ σπάνια: τοξική επιδερμική νεκρόλυση, σύνδρομο Stevens-Johnson, πολύμορφο ερύθημα
Άγνωστο: Δερματικός ερυθηματώδης λύκος, φλυκταινώδης ψωρίαση ή επιδείνωση της ψωρίασης
Διαταραχές του μυοσκελετικού και του συνδετικού ιστού
Συχνές: τενοσινοβίτιδα
Όχι συχνές: ρήξη τένοντα
Διαταραχές των νεφρών και των ούρων
Άγνωστο: νεφρική ανεπάρκεια
Ασθένειες του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού
Άγνωστο: οριακή (αναστρέψιμη) μείωση της συγκέντρωσης σπέρματος, συνολικός αριθμός σπερματοζωαρίων και γρήγορη προοδευτική κινητικότητα
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στο σημείο χορήγησης
Συχνές: ανορεξία, απώλεια βάρους (συνήθως δεν είναι σημαντική), ασθένεια
04,9 Υπερδοσολογία
Συμπτώματα
Έχουν αναφερθεί χρόνιες υπερδοσολογίες σε ασθενείς που λαμβάνουν Arava σε ημερήσιες δόσεις έως και πέντε φορές τη συνιστώμενη ημερήσια δόση και έχουν αναφερθεί αναφορές οξείας υπερδοσολογίας σε ενήλικες και παιδιά. Δεν αναφέρθηκαν ανεπιθύμητα συμβάντα στην πλειονότητα των αναφερόμενων περιπτώσεων υπερδοσολογίας. Ανεπιθύμητες ενέργειες σύμφωνα με το προφίλ ασφάλειας της λεφλουνομίδης ήταν: κοιλιακός πόνος, ναυτία, διάρροια, αυξημένα ηπατικά ένζυμα, αναιμία, λευκοπενία, κνησμός και εξάνθημα.
Θεραπεία
Σε περίπτωση υπερδοσολογίας ή τοξικότητας, συνιστάται η χρήση χολεστυραμίνης ή ενεργού άνθρακα για να επιταχυνθεί η αποβολή του φαρμάκου. Η χορήγηση χολεστυραμίνης από το στόμα σε τρεις υγιείς εθελοντές σε δόση 8 g τρεις φορές την ημέρα για 24 ώρες μείωσε τα επίπεδα A771726 στο πλάσμα κατά περίπου 40% σε 24 ώρες και από 49% σε 65% σε 48 ώρες.
Ο ενεργός άνθρακας (σκόνη σε εναιώρημα), χορηγούμενος από το στόμα ή μέσω ρινογαστρικού σωλήνα (50 g κάθε 6 ώρες, για 24 ώρες), έχει αποδειχθεί ότι μειώνει τις συγκεντρώσεις πλάσματος του A771726, του ενεργού μεταβολίτη της λεφλουνομίδης, 37% σε 24 ώρες και 48% σε 48 ώρες.
Εάν είναι κλινικά απαραίτητο, αυτές οι διαδικασίες πλύσης μπορούν να επαναληφθούν.
Μελέτες τόσο με αιμοκάθαρση όσο και με CAPD (χρόνια περιπατητική περιτοναϊκή κάθαρση) υποδεικνύουν ότι το A771726, ο κύριος μεταβολίτης της λεφλουνομίδης, δεν μπορεί να υποβληθεί σε διαπίδυση.
05.0 ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
05.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική ομάδα: ουσίες με εκλεκτική ανοσοκατασταλτική δράση.
Κωδικός ATC: L04AA13.
Ανθρώπινη Φαρμακολογία
Η λεφλουνομίδη είναι ένας αντιρευματικός παράγοντας που τροποποιεί την ασθένεια με αντιπλαστικές ιδιότητες.
Φαρμακολογία ζώων
Σε πειραματικά μοντέλα ρευματοειδούς αρθρίτιδας και άλλων αυτοάνοσων νοσημάτων και σε μεταμοσχεύσεις, η λεφλουνομίδη είναι κυρίως ενεργή όταν χορηγείται κατά τη φάση ευαισθητοποίησης. Η ουσία έχει χαρακτηριστικά ανοσοτροποποίησης / ανοσοκαταστολής, έχει αντιπολλαπλασιαστική δράση και έχει αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες.
Η λεφλουνομίδη παρουσιάζει τα καλύτερα προστατευτικά της αποτελέσματα σε ζωικά μοντέλα με αυτοάνοσα νοσήματα όταν χορηγείται στο αρχικό στάδιο της εξέλιξης της νόσου.
In vivo, η λεφλουνομίδη μεταβολίζεται γρήγορα και σχεδόν πλήρως σε A771726, η οποία είναι ενεργή in vitro και τεκμαίρεται ότι είναι υπεύθυνος για το θεραπευτικό αποτέλεσμα.
Μηχανισμός δράσης
A771726, ο ενεργός μεταβολίτης της λεφλουνομίδης αναστέλλει το ένζυμο ανθρώπινης διυδροροϊκής αφυδρογονάσης (DHODH) και εμφανίζει αντιπολλαπλασιαστική δράση.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Ρευματοειδής αρθρίτιδα
Η αποτελεσματικότητα του Arava στη θεραπεία της ρευματοειδούς αρθρίτιδας έχει αποδειχθεί σε 4 ελεγχόμενες δοκιμές (μία φάση II και τρεις φάσεις III). Στη δοκιμή φάσης II, μελέτη YU203, 402 άτομα με ρευματοειδή αρθρίτιδα τυχαιοποιήθηκαν σε εικονικό φάρμακο (n = 102), λεφλουνομίδη 5 mg / ημέρα (n = 95), 10 mg / ημέρα (n = 101) ή 25 mg / ημέρα ( η = 104). Η διάρκεια της θεραπείας ήταν 6 μήνες.
Όλοι οι ασθενείς που έλαβαν λεφλουνομίδη στις δοκιμές φάσης III έλαβαν αρχική δόση 100 mg για 3 ημέρες.
Η μελέτη MN301 τυχαιοποίησε 358 άτομα με ενεργή ρευματοειδή αρθρίτιδα σε θεραπεία με λεφλουνομίδη 20 mg / ημέρα (n = 133), σουλφασαλαζίνη 2 g / ημέρα (n = 133) ή εικονικό φάρμακο (n = 92). Η διάρκεια της θεραπείας ήταν 6 μήνες.
Η μελέτη MN303 ήταν μια προαιρετική τυφλή συνέχεια 6 μηνών της μελέτης MN301 χωρίς την ομάδα του εικονικού φαρμάκου, προκειμένου να υπάρξουν συγκριτικά αποτελέσματα 12 μηνών μεταξύ λεφλουνομίδης και σουλφασαλαζίνης.
Στη μελέτη MN302, 999 άτομα με ενεργή ρευματοειδή αρθρίτιδα τυχαιοποιήθηκαν για θεραπεία με λεφλουνομίδη 20 mg / ημέρα (n = 501) ή μεθοτρεξάτη 7,5 mg / εβδομάδα, αυξημένα σε 15 mg / εβδομάδα (n = 498). Η προσθήκη φυλλικού οξέος ήταν προαιρετική και χρησιμοποιήθηκε μόνο στο 10% των ασθενών.Η διάρκεια της θεραπείας ήταν 12 μήνες.
Στη μελέτη US301, 482 άτομα με ενεργή ρευματοειδή αρθρίτιδα τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία με λεφλουνομίδη 20 mg / ημέρα (n = 182), μεθοτρεξάτη 7,5 mg / εβδομάδα, αυξημένη σε 15 mg / εβδομάδα (n = 182) ή εικονικό φάρμακο (n = 118 ). Όλοι οι ασθενείς έλαβαν φυλλικό οξύ 1 mg δύο φορές την ημέρα. Η διάρκεια της θεραπείας ήταν 12 μήνες.
Η λεφλουνομίδη σε ημερήσια δόση τουλάχιστον 10 mg (10 έως 25 mg στη μελέτη YU203, 20 mg στις μελέτες MN301 και US301) ήταν στατιστικά σημαντικά ανώτερη από το εικονικό φάρμακο στη μείωση των σημείων και συμπτωμάτων της ρευματοειδούς αρθρίτιδας και στις τρεις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο δοκιμές. Τα ποσοστά ανταπόκρισης του Αμερικανικού Κολλεγίου Ρευματολογίας (ACR) στη μελέτη YU203 ήταν 27,7% για το εικονικό φάρμακο, 31,9% για 5 mg / ημέρα, 50,5% για 10 mg / ημέρα και 54,5% για 25 mg / ημέρα λεφλουνομίδης. Σε δοκιμές φάσης III, τα ποσοστά απόκρισης ACR για λεφλουνομίδη 20 mg / ημέρα έναντι εικονικού φαρμάκου ήταν 54,6% έναντι 28,6% (μελέτη MN301) και 49,4% έναντι 26,3% (μελέτη US301). Μετά από 12 μήνες ενεργού θεραπείας, τα ποσοστά ανταπόκρισης σύμφωνα με η ACR σε ασθενείς που έλαβαν λεφλουνομίδη ήταν 52,3% (μελέτες MN301 / 303), 50,5% (μελέτη MN302) και 49,4% (μελέτη US301), σε σύγκριση με 53,8% (μελέτες MN301 / 303) σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σουλφασαλαζίνη και 64,8% (μελέτη MN302) και 43,9% (μελέτη US301) σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με μεθοτρεξάτη. Στη μελέτη MN302, η λεφλουνομίδη ήταν σημαντικά λιγότερο αποτελεσματική από τη μεθοτρεξάτη. Ωστόσο, δεν παρατηρήθηκε σημαντική διαφορά μεταξύ λεφλουνομίδης και μεθοτρεξάτης στις κύριες παραμέτρους αποτελεσματικότητας στη μελέτη US301. Δεν παρατηρήθηκε διαφορά μεταξύ λεφλουνομίδης και σουλφασαλαζίνης (μελέτη MN301). Η επίδραση της θεραπείας με λεφλουνομίδη ήταν εμφανής μετά από 1 μήνα, σταθεροποιήθηκε μεταξύ 3 και 6 μηνών και συνεχίστηκε καθ 'όλη τη διάρκεια της θεραπείας.
Μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, παράλληλη ομάδα μη κατωτερότητας, συνέκρινε τη σχετική αποτελεσματικότητα δύο διαφορετικών ημερήσιων δόσεων συντήρησης λεφλουνομίδης, 10 mg και 20 mg. Από τα αποτελέσματα, είναι δυνατό να συμπεράνουμε ότι τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας της δόσης συντήρησης του Τα 20 mg ήταν πιο ευνοϊκά ενώ, από την άλλη πλευρά, τα αποτελέσματα ασφάλειας ήταν πιο ευνοϊκά για τη δόση συντήρησης των 10 mg.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η λεφλουνομίδη μελετήθηκε σε μια πολυκεντρική, ελεγχόμενη έναντι ενεργού, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή μελέτη, στην οποία συμμετείχαν 94 ασθενείς (47 ανά βραχίονα) με πολυαρθρική πορεία νεανικής ρευματοειδούς αρθρίτιδας. Οι ασθενείς ήταν 3-17 ετών με πολυαρθρική ενεργό νεανική ρευματοειδή αρθρίτιδα, ανεξάρτητα από τον τύπο έναρξης και δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία με μεθοτρεξάτη ή λεφλουνομίδη. Σε αυτή τη μελέτη, η δόση φόρτωσης και συντήρησης της λεφλουνομίδης υπολογίστηκε με βάση τρεις κατηγορίες βάρους: 40 Μετά από 16 εβδομάδες θεραπείας, η διαφορά στο ποσοστό ανταπόκρισης σύμφωνα με τον ορισμό της βελτίωσης για τη νεανική ρευματοειδή αρθρίτιδα (DOI ≥30%) ήταν στατιστικά σημαντική (p = 0,02) για την ομάδα της μεθοτρεξάτης. Σε ασθενείς που ανταποκρίθηκαν, αυτή η ανταπόκριση διατηρήθηκε για 48 εβδομάδες (βλ. Παράγραφο 4.2).
Το προφίλ παρενεργειών εμφανίστηκε παρόμοιο με τη λεφλουνομίδη και με μεθοτρεξάτη. Ωστόσο, η δόση που χρησιμοποιήθηκε σε ασθενείς με χαμηλότερο βάρος είχε ως αποτέλεσμα σχετικά χαμηλή έκθεση (βλέπε παράγραφο 5.2). Αυτά τα δεδομένα δεν επιτρέπουν τη σύσταση μιας αποτελεσματικής και ασφαλούς δόσης.
Ψωριατικη ΑΡΘΡΙΤΙΔΑ
Η αποτελεσματικότητα του Arava αποδείχθηκε σε μια ελεγχόμενη, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή μελέτη (3L01) σε 188 ασθενείς με ψωριασική αρθρίτιδα που έλαβαν 20 mg ημερησίως. Η διάρκεια της θεραπείας ήταν 6 μήνες.
Η λεφλουνομίδη 20 mg ημερησίως ήταν σημαντικά ανώτερη από το εικονικό φάρμακο στη μείωση των συμπτωμάτων της αρθρίτιδας σε ασθενείς με ψωριασική αρθρίτιδα: Το PsARC (κριτήρια ανταπόκρισης στη θεραπεία της ψωριασικής αρθρίτιδας) βρήκε το 59% των ερωτηθέντων στην ομάδα που έλαβε λεφλουνομίδη έναντι 29,7% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου στους 6 μήνες ( Π
Μελέτες μετά το μάρκετινγκ
Μια τυχαιοποιημένη μελέτη αξιολόγησε την κλινική αποτελεσματικότητα του ποσοστού ανταπόκρισης σε νέους ασθενείς με DMARD (n = 121) με αρχική ΡΑ, οι οποίοι έλαβαν διπλό-τυφλό σε δύο παράλληλες ομάδες είτε 20 mg είτε 100 mg λεφλουνομίδης κατά τη διάρκεια των τριών πρώτων ημερών της θεραπείας. η αρχική φάση ακολούθησε μια ανοικτή περίοδος συντήρησης τριών μηνών κατά την οποία και οι δύο ομάδες έλαβαν 20 mg λεφλουνομίδης ημερησίως. Δεν παρατηρήθηκε αύξηση του συνολικού οφέλους στην ομάδα των ασθενών που έλαβαν θεραπεία δόσης φόρτωσης. Τα δεδομένα ασφάλειας Και οι δύο ομάδες θεραπείας ήταν σύμφωνες με το γνωστό προφίλ ασφάλειας της λεφλουνομίδης, ωστόσο, η συχνότητα εμφάνισης γαστρεντερικών παρενεργειών και αυξήσεων των ηπατικών ενζύμων είχε την τάση να είναι υψηλότερη σε ασθενείς που έλαβαν δόση φόρτωσης λεφλουνομίδης 100 mg.
05.2 "Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Η λεφλουνομίδη μετατρέπεται γρήγορα στον ενεργό μεταβολίτη της, A771726, με μεταβολισμό πρώτης διόδου (άνοιγμα δακτυλίου) που συμβαίνει στο εντερικό τοίχωμα και στο ήπαρ.
Σε μια μελέτη με λεφλουνομίδη με σήμανση 14C σε τρεις υγιείς εθελοντές, δεν ανιχνεύθηκε αμετάβλητη λεφλουνομίδη στο πλάσμα, τα ούρα και τα κόπρανα. Σε άλλες μελέτες, η εύρεση μη τροποποιημένης λεφλουνομίδης στο πλάσμα ήταν σπάνια και, ωστόσο, σε επίπεδα της τάξης του μεγέθους ng / ml. Ο μόνος ραδιοσημασμένος μεταβολίτης που υπήρχε στο πλάσμα ήταν ο A771726. Αυτός ο μεταβολίτης είναι υπεύθυνος για ουσιαστικά όλο το πλάσμα. «Επιχείρηση Arava in vivo.
Απορρόφηση
Τα δεδομένα απέκκρισης που ελήφθησαν από τη μελέτη 14C υποδεικνύουν απορρόφηση τουλάχιστον 82-95% της χορηγούμενης δόσης. Ο χρόνος που απαιτείται για τη συγκέντρωση πλάσματος του A771726 για να φτάσει τις τιμές αιχμής ποικίλλει σημαντικά. τα ανώτατα επίπεδα πλάσματος μπορούν να παρατηρηθούν μεταξύ 1 και 24 ωρών μετά από εφάπαξ χορήγηση. Η λεφλουνομίδη μπορεί να χορηγηθεί ταυτόχρονα με τρόφιμα καθώς η έκταση της απορρόφησης είναι παρόμοια μετά το φαγητό και τη νηστεία. Δεδομένου του πολύ μεγάλου χρόνου ημίσειας ζωής του A771726 (περίπου 2 εβδομάδες) σε κλινικές δοκιμές Χρησιμοποιήθηκε δόση φόρτωσης 100 mg για 3 ημέρες για να διευκολυνθεί η ταχεία επίτευξη του σταθερή κατάσταση των συγκεντρώσεων του A771726. Ελλείψει δόσης φόρτωσης, εκτιμάται ότι απαιτούνται σχεδόν 2 μήνες δοσολογίας για την επίτευξη σταθερών συγκεντρώσεων στο πλάσμα. Τα αποτελέσματα που ελήφθησαν σε μελέτες με επαναλαμβανόμενη χορήγηση δόσεων σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα έδειξαν ότι οι φαρμακοκινητικές παράμετροι του A771726 δείχνουν μια γραμμική τάση εντός του εύρους των χρησιμοποιούμενων δόσεων (5-25 mg). Σε αυτές τις μελέτες, η κλινική επίδραση σχετίζεται στενά με Συγκεντρώσεις A771726 στο πλάσμα και ημερήσια δόση λεφλουνομίδης. Με δόσεις 20 mg / ημέρα, η μέση συγκέντρωση πλάσματος A771726 allo σταθερή κατάσταση είναι περίπου 35 mcg / ml. Στο σταθερή κατάσταση οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα είναι περίπου 33-35 φορές εκείνες που σχετίζονται με τη χορήγηση μιας μόνο δόσης.
Κατανομή
Στο ανθρώπινο πλάσμα, το A771726 συνδέεται εκτενώς με πρωτεΐνες (λευκωματίνη). Το μη δεσμευμένο κλάσμα του A771726 είναι περίπου 0,62%. Η σύνδεση του A771726 είναι γραμμική σε συγκεντρώσεις στο θεραπευτικό εύρος. Η σύνδεση είναι ελαφρώς χαμηλότερη και πιο μεταβλητή στο πλάσμα από ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα ή χρόνια νεφρική ανεπάρκεια. Η εκτεταμένη δέσμευση του A771726 με πρωτεΐνες θα μπορούσε να προκαλέσει μετατόπιση άλλων φαρμάκων. Ωστόσο, διεξήχθησαν μελέτες αλληλεπίδρασης με τη σύνδεση πρωτεΐνης πλάσματος in vitroχρησιμοποιώντας κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις βαρφαρίνης δεν έδειξαν αλληλεπιδράσεις. Παρόμοιες μελέτες έχουν δείξει ότι η ιβουπροφαίνη και η δικλοφενάκη δεν εκτοπίζουν το A771726, ενώ το ελεύθερο κλάσμα του A771726 υφίσταται αύξηση 2-3 φορές παρουσία τολβουταμίδης. Το A771726 είναι σε θέση να εκτοπίσει την ιβουπροφαίνη, τη δικλοφενάκη και την τολβουταμίδη, αλλά το ελεύθερο κλάσμα αυτών των φαρμάκων αυξάνεται μόνο κατά 10-50%. Δεν υπάρχουν ενδείξεις ότι αυτές οι επιδράσεις είναι κλινικά σχετικές. Συνεπές με την έντονη δέσμευση πρωτεΐνης., A771726 έχει χαμηλή φαινομενικός όγκος κατανομής (περίπου 11 λίτρα) Δεν υπάρχει προτιμησιακή πρόσληψη από τα ερυθροκύτταρα.
Βιομετασχηματισμός
Ο μεταβολισμός της λεφλουνομίδης οδηγεί στο σχηματισμό ενός πρωτογενούς μεταβολίτη (A771726) και αρκετών δευτερευόντων μεταβολιτών, συμπεριλαμβανομένου του TFMA (4-τριφθορομεθυλαλανίνη). Ο μεταβολικός βιομετασχηματισμός της λεφλουνομίδης σε A771726 και ο επακόλουθος μεταβολισμός του A771726 δεν ελέγχονται από ένα μόνο ένζυμο και έχει αποδειχθεί ότι συμβαίνει σε μικροσωματικά και κυτταροσολικά κλάσματα κυττάρων. Μελέτες αλληλεπίδρασης που διεξήχθησαν με σιμετιδίνη (μη ειδικός αναστολέας του κυτοχρώματος P450) και ριφαμπικίνη (μη ειδικός επαγωγέας κυτοχρώματος P450) έδειξαν ότι, in vivo, τα ένζυμα του CYP δεν εμπλέκονται παρά μόνο σε περιορισμένο βαθμό στο μεταβολισμό της λεφλουνομίδης.
Εξάλειψη
Η αποβολή του A771726 συμβαίνει αργά και χαρακτηρίζεται από φαινομενική κάθαρση περίπου 31 ml / h. Σε ασθενείς, ο χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής είναι περίπου 2 εβδομάδες. Μετά τη χορήγηση ραδιοσημασμένης δόσης λεφλουνομίδης, η ραδιενέργεια απεκκρίνεται σε ίση ποσότητα με τα κόπρανα (πιθανώς μέσω χοληφόρου αποβολής) και τα ούρα. Το A771726 ανιχνεύθηκε στα κόπρανα και στα ούρα ακόμη και 36 ημέρες μετά από μία μόνο χορήγηση. Οι κύριοι μεταβολίτες των ούρων αποτελούνται από προϊόντα γλυκουρονιδίου που προέρχονται από λεφλουνομίδη (κυρίως υπάρχουν στα δείγματα που ελήφθησαν τις πρώτες 24 ώρες) και από ένα παράγωγο του οξανυλικού οξέος του A771726. Το κύριο συστατικό που βρίσκεται στα κόπρανα είναι το A771726.
Στους ανθρώπους, η από του στόματος χορήγηση εναιωρήματος σκόνης ενεργού άνθρακα ή χολεστυραμίνης έχει παρατηρηθεί ότι προκαλεί ταχεία και σημαντική αύξηση του ρυθμού αποβολής του A771726 και μείωση της συγκέντρωσης στο πλάσμα (βλέπε παράγραφο 4.9). Οφείλεται σε μηχανισμό γαστρεντερικής αιμοκάθαρσης και / ή στη διακοπή της εντεροηπατικής ανακυκλοφορίας.
Νεφρική ανεπάρκεια
Η λεφλουνομίδη χορηγήθηκε ως εφάπαξ από του στόματος δόση (100 mg) σε 3 ασθενείς με αιμοκάθαρση και 3 ασθενείς σε συνεχή περιπατητική περιτοναϊκή κάθαρση (CAPD). Η φαρμακοκινητική του A771726 σε άτομα με CAPD εμφανίστηκε παρόμοια με αυτή των υγιών εθελοντών: Παρατηρήθηκε ταχύτερη αποβολή του A771726 σε άτομα που υποβλήθηκαν σε αιμοκάθαρση, αυτή η αποβολή δεν προκλήθηκε από την εξαγωγή του φαρμάκου σε υγρά αιμοκάθαρσης.
Ηπατική ανεπάρκεια
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για τη θεραπεία ασθενών με ηπατική ανεπάρκεια. Ο ενεργός μεταβολίτης, A771726, συνδέεται ισχυρά με τις πρωτεΐνες του πλάσματος και αποβάλλεται με χολική απέκκριση μετά από ηπατικό μεταβολισμό · αυτές οι διαδικασίες μπορούν να διακυβευτούν από ηπατική δυσλειτουργία.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η φαρμακοκινητική του A771726 μετά από στοματική χορήγηση λεφλουνομίδης αξιολογήθηκε σε 73 παιδιατρικούς ασθενείς με πολυαρθρική πορεία νεανικής ρευματοειδούς αρθρίτιδας ηλικίας 3-17 ετών. Τα αποτελέσματα μιας «πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής ανάλυσης αυτών των κλινικών μελετών έδειξαν ότι οι παιδιατρικοί ασθενείς με σωματικό βάρος ≤40 kg έχουν μειωμένη» συστηματική έκθεση στο A771726 (αξιολογήθηκε με Css) σε σύγκριση με τους ενήλικες ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα (βλ. Παράγραφο 4.2).
Ατομα της τρίτης ηλικίας
Τα φαρμακοκινητικά δεδομένα από ηλικιωμένους ασθενείς (> 65 ετών) είναι περιορισμένα αλλά δείχνουν καλή αντιστοιχία με αυτά που ελήφθησαν σε νεαρούς ενήλικες.
05.3 Προκλινικά δεδομένα ασφάλειας
Μελέτες οξείας τοξικότητας πραγματοποιήθηκαν με από του στόματος και ενδοπεριτοναϊκή χορήγηση λεφλουνομίδης σε ποντίκια και αρουραίους. Η επαναλαμβανόμενη από του στόματος χορήγηση λεφλουνομίδης σε ποντίκια (έως 3 μήνες), αρουραίους και σκύλους (έως 6 μήνες) και πιθήκους (έως 1 μήνα) έδειξε ότι τα κύρια όργανα -στόχοι τοξικότητας είναι ο νωτιαίος μυελός, το αίμα, η γαστρεντερική οδό, το δέρμα , σπλήνα, θύμος και λεμφαδένες. Οι κύριες επιδράσεις (που αντιπροσωπεύονται από αναιμία, λευκοπενία, μείωση του αριθμού των αιμοπεταλίων και πανμυελοπάθεια) αντικατοπτρίζουν τον βασικό μηχανισμό δράσης του φαρμάκου (αναστολή σύνθεσης DNA). Heinz και / ή σωμάτια έχουν εντοπιστεί σε αρουραίους και σκύλους. Howell -Απόλυτα σώματα Άλλα αποτελέσματα που επηρεάζουν την καρδιά, το συκώτι, τον κερατοειδή και την αναπνευστική οδό μπορούν να ερμηνευτούν ως λοιμώξεις που προκαλούνται από ανοσοκαταστολή Η τοξικότητα στα ζώα έχει αποδειχθεί σε δόσεις ισοδύναμες με ανθρώπινες θεραπευτικές δόσεις.
Η λεφλουνομίδη δεν είναι μεταλλαξιογόνος. Ωστόσο, ο δευτερογενής μεταβολίτης TFMA (4-τριφθορομεθυλαλανίνη) προκάλεσε in vitro κλαστογονικότητα και σημειακές μεταλλάξεις. Επί του παρόντος, δεν υπάρχουν επαρκείς πληροφορίες σχετικά με την ικανότητά του να έχει παρόμοιο αποτέλεσμα in vivo.
Σε μια μελέτη καρκινογένεσης σε αρουραίους, η λεφλουνομίδη αποδείχθηκε ότι δεν έχει καρκινογόνο δυνατότητα. Σε μια παρόμοια μελέτη σε ποντίκια, βρέθηκε υψηλότερη συχνότητα κακοήθων λεμφωμάτων σε άνδρες στην ομάδα υψηλότερων δόσεων: αυτή η επίδραση αποδόθηκε στην ανοσοκατασταλτική δράση της λεφλουνομίδης. Μια δοσοεξαρτώμενη αύξηση της συχνότητας παρατηρήθηκε σε θηλυκά ποντίκια. Βρογχιοκυψελιδικά αδενώματα και καρκινώματα των πνευμόνων. Η συνάφεια των αποτελεσμάτων των μελετών επίμυων στην κλινική πρακτική της λεφλουνομίδης είναι αμφισβητήσιμη.
Η λεφλουνομίδη δεν παρουσίασε αντιγονικές ιδιότητες σε ζωικά μοντέλα.
Σε θεραπευτικές δόσεις για ανθρώπους, η λεφλουνομίδη εμφάνισε εμβρυοτοξικές και τερατογόνες ιδιότητες όταν χορηγήθηκε σε αρουραίους και κουνέλια. Επιπλέον, σε μελέτες τοξικότητας, η επαναλαμβανόμενη χορήγηση λεφλουνομίδης προκάλεσε δυσμενείς επιδράσεις στα ανδρικά αναπαραγωγικά όργανα. Η γονιμότητα δεν μειώθηκε.
06.0 ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
06.1 Έκδοχα
Ο πυρήνας των δισκίων:
Άμυλο καλαμποκιού
Povidone (E1201)
Κροσποβιδόνη (E1202)
Άνυδρο κολλοειδές πυρίτιο
Στεατικό μαγνήσιο (E470b)
Μονοϋδρική λακτόζη.
Επένδυση:
Τάλκ (E553b)
Υδροξυπροπυλομεθυλοκυτταρίνη (E464)
Διοξείδιο του τιτανίου (E171)
Macrogol 8000
06.2 Ασυμβατότητα
Ασχετο.
06.3 Περίοδος ισχύος
3 χρόνια.
06.4 Ειδικές προφυλάξεις κατά την αποθήκευση
Φουσκάλες: Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία.
Μπουκάλι: διατηρείτε το δοχείο ερμητικά κλειστό.
06.5 Φύση της άμεσης συσκευασίας και περιεχόμενο της συσκευασίας
Συσκευασίες blister: φύλλο αλουμινίου / αλουμινόχαρτο. Μέγεθος συσκευασίας: 30 και 100 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.
Μπουκάλι: Φιάλη πολυαιθυλενίου υψηλής πυκνότητας 100 ml φαρδιάς με βιδωτό πώμα με ενσωματωμένο δοχείο αποξηραντικού, που περιέχει είτε 30 είτε 100 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
06.6 Οδηγίες χρήσης και χειρισμού
Δεν υπάρχουν ειδικές οδηγίες απόρριψης.
07.0 ΚΑΤΟΧΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΜΑΡΚΕΤΙΝΓΚ
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Γερμανία
08.0 ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΜΑΡΚΕΤΙΝΓΚ
ΕΕ / 1/99/118 / 001-004
034702011
034702023
034702035
034702047
09.0 ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ OR ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 02 Σεπτεμβρίου 1999
Τελευταία ημερομηνία ανανέωσης: 02 Σεπτεμβρίου 2009
10.0 ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
Δεκέμβριος 2012
