Κατάθλιψη και νευροδιαβιβαστές
Η κατάθλιψη είναι μια σοβαρή ψυχιατρική κατάσταση που επηρεάζει πολλούς ανθρώπους. Περιλαμβάνει τη διάθεση, το μυαλό και το σώμα των ασθενών, οι οποίοι αισθάνονται απελπισμένοι και βιώνουν μια αίσθηση απελπισίας, αχρησίας και αδυναμίας.
.jpg)
Οι μονοαμίνες συντίθενται εντός του τερματισμού του προσυναπτικού νεύρου, αποθηκεύονται σε κυστίδια και στη συνέχεια απελευθερώνονται στο συναπτικό τοίχωμα (ο χώρος μεταξύ των τερματικών του προσυναπτικού και του μετασυναπτικού νεύρου) ως απάντηση σε ορισμένα ερεθίσματα.
Μόλις απελευθερωθούν από τις εναποθέσεις, οι μονοαμίνες αλληλεπιδρούν με τους δικούς τους υποδοχείς - τόσο προσυναπτικούς όσο και μετασυναπτικούς - προκειμένου να πραγματοποιήσουν τη βιολογική τους δραστηριότητα.
Με αυτόν τον τρόπο καθίσταται δυνατή η μετάδοση του νευρικού παλμού από τον έναν νευρώνα στον άλλο.
Μετά την εκτέλεση της λειτουργίας τους, οι μονοαμίνες συνδέονται με τους υποδοχείς που είναι υπεύθυνοι για την επαναπρόσληψή τους (SERT για την επαναπρόσληψη σεροτονίνης και ΝΕΤ για την επαναπρόσληψη νορεπινεφρίνης) και επιστρέφουν στο τερματικό του προσυναπτικού νεύρου.
Η σεροτονίνη (5-ΗΤ) θεωρείται ο κύριος νευροδιαβιβαστής που εμπλέκεται σε καταθλιπτικές παθολογίες και οι αλλαγές στη συγκέντρωσή της έχουν συσχετιστεί με πολλές διαταραχές της διάθεσης.
Οι εκλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης (ή SSRIs) είναι σε θέση - όπως υποδηλώνει το όνομα - να αναστείλουν την επαναπρόσληψη σεροτονίνης μέσα στον προσυναπτικό τερματισμό, ευνοώντας την αύξηση του σήματος 5 -ΗΤ. Αυτή η αύξηση οδηγεί σε βελτίωση της καταθλιπτικής παθολογίας.
Ιστορία
Τα πρώτα αντικαταθλιπτικά που συντέθηκαν ήταν τα TCA (τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά). Ωστόσο, σημειώθηκε ότι αυτά τα αντικαταθλιπτικά - εκτός από την παρεμπόδιση της επαναπρόσληψης μονοαμίνης - μπλόκαραν και άλλα συστήματα στο σώμα, προκαλώντας μια μακρά λίστα παρενεργειών, μερικές από αυτές πολύ σοβαρές.
Δεδομένου ότι ήδη με τη χρήση των πρώτων αντικαταθλιπτικών ήταν προφανές ότι η σεροτονίνη είχε ρόλο στην αιτιολογία της κατάθλιψης, ο στόχος των φαρμακευτικών χημικών ήταν να εντοπίσουν και να συνθέσουν το ιδανικό SSRI, με στόχο την απόκτηση ενός εξαιρετικά εκλεκτικού φαρμάκου για τον μεταφορέα επαναπρόσληψη σεροτονίνης και ότι είχε μικρή - ή καθόλου - συγγένεια με τους νευροϋποδοχείς που είναι υπεύθυνοι για τις παρενέργειες των TCA.
_2.jpg)
Zimeldina - Χημική δομή
Η πρώτη επιτυχία επιτεύχθηκε με τη σύνθεση του zimeldine, παράγωγο της τρικυκλικής αντικαταθλιπτικής αμιτριπτυλίνης.Αυτό το μόριο, στην πραγματικότητα, μπόρεσε να αναστείλει επιλεκτικά την επαναπρόσληψη της 5-ΗΤ, με ελάχιστη επίδραση στην επαναπρόσληψη της νοραδρεναλίνης. το πιο σημαντικό, το zimeldine δεν είχε τις τυπικές παρενέργειες των TCA.
Η Zimeldine έγινε έτσι το πρότυπο για την ανάπτυξη μελλοντικών SSRI.
Ταξινόμηση
Οι SSRI μπορούν να ταξινομηθούν με βάση τη χημική τους δομή ως εξής:
- Φαινοξυ φαινυλαλκυλαμίνες, όπως φλουοξετίνη, παροξετίνη, σιταλοπράμη και εσιταλοπράμη ·
- Φαινυλαλκυλαμίνες, όπως σερτραλίνη.
- Άλλοι τύποι SSRI (όπως η φλουβοξαμίνη).
Μηχανισμός δράσης
Τα SSRIs αναστέλλουν τον μεταφορέα που είναι υπεύθυνος για την επαναπρόσληψη σεροτονίνης (SERT) και έχουν μικρή ή καθόλου συγγένεια με τη μεταφορά επαναπρόσληψης νορεπινεφρίνης.
Λόγω της υψηλής συγγένειάς τους με το SERT, τα SSRIs αναστέλλουν τη σύνδεση της σεροτονίνης με τον μεταφορέα της. Αυτή η αναστολή έχει ως αποτέλεσμα μεγαλύτερη παραμονή 5-ΗΤ στο συναπτικό τοίχωμα. Με αυτόν τον τρόπο, η σεροτονίνη είναι σε θέση να αλληλεπιδρά με τους υποδοχείς της - τόσο προσυναπτικούς όσο και μετασυναπτικούς - για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα. Αυτή η μεγαλύτερη αλληλεπίδραση υποδοχέων οδηγεί σε αύξηση της σεροτονινεργικής μετάδοσης.
Επιπλέον, φαίνεται ότι η παρατεταμένη θεραπεία με SSRI οδηγεί σε μείωση των θέσεων δέσμευσης της σεροτονίνης στο SERT, προκαλώντας έτσι μείωση της λειτουργικότητας του ίδιου του μεταφορέα, ο οποίος δεν είναι πλέον σε θέση να δεσμεύσει - επομένως επαναπρόσληψη - μεγάλες ποσότητες 5- ΗΤ.
_3.jpg)
