Ενεργά συστατικά: Sildenafil
Revatio 20 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Τα ένθετα πακέτων Revatio είναι διαθέσιμα για μεγέθη συσκευασίας:- Revatio 20 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
- Revatio 0,8 mg / ml ενέσιμο διάλυμα
- Revatio 10 mg / ml σκόνη για πόσιμο εναιώρημα
Γιατί χρησιμοποιείται το Revatio; Σε τι χρησιμεύει;
Το Revatio περιέχει τη δραστική ουσία sildenafil που ανήκει σε μια κατηγορία φαρμάκων που ονομάζονται αναστολείς της φωσφοδιεστεράσης τύπου 5 (PDE5).
Το Revatio μειώνει την αρτηριακή πίεση στα αιμοφόρα αγγεία των πνευμόνων διαστέλλοντας τα αιμοφόρα αγγεία στους πνεύμονες. Το Revatio χρησιμοποιείται για τη θεραπεία ενηλίκων και παιδιών και εφήβων ηλικίας 1 έως 17 ετών με υψηλή πίεση στα αιμοφόρα αγγεία των πνευμόνων (πνευμονική αρτηριακή υπέρταση).
Αντενδείξεις Όταν το Revatio δεν πρέπει να χρησιμοποιείται
Μην πάρετε το Revatio:
- εάν είστε αλλεργικοί στη σιλδεναφίλη ή σε οποιοδήποτε άλλο συστατικό αυτού του φαρμάκου
- εάν παίρνετε φάρμακα που περιέχουν νιτρικά ή εάν παίρνετε ουσίες που απελευθερώνουν νιτρικό οξείδιο, όπως νιτρικό αμύλιο ("poppers"). Αυτά τα φάρμακα χρησιμοποιούνται συχνά για την ανακούφιση των επιθέσεων πόνου στο στήθος (ή "στηθάγχης"). Το Revatio μπορεί να προκαλέσει σημαντική αύξηση των επιδράσεων αυτών των φαρμάκων. Ενημερώστε το γιατρό σας εάν παίρνετε κάποιο από αυτά τα φάρμακα. Εάν δεν είστε σίγουροι, συμβουλευτείτε το γιατρό ή το φαρμακοποιό σας
- εάν παίρνετε riociguat. Αυτό το φάρμακο χρησιμοποιείται για τη θεραπεία "πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασης (δηλαδή υψηλής αρτηριακής πίεσης στους πνεύμονες) και χρόνιας θρομβοεμβολικής πνευμονικής υπέρτασης (δηλαδή υψηλή αρτηριακή πίεση στους πνεύμονες δευτερογενώς λόγω θρόμβων αίματος). Οι αναστολείς PDE5 έχουν αποδειχθεί ότι τους αρέσει το Revatio, αυξάνουν την μείωση της αρτηριακής πίεσης αυτού του φαρμάκου. Εάν παίρνετε riociguat ή δεν είστε σίγουροι, ενημερώστε το γιατρό σας.
- εάν είχατε πρόσφατα εγκεφαλικό επεισόδιο, καρδιακή προσβολή ή εάν είχατε σοβαρή ηπατική νόσο ή πολύ χαμηλή αρτηριακή πίεση (<90/50 mmHg).
- εάν παίρνετε φάρμακο για τη θεραπεία μυκητιασικών λοιμώξεων, όπως κετοκοναζόλη ή ιτρακοναζόλη ή φάρμακα που περιέχουν ριτοναβίρη (για τον ιό HIV).
- εάν είχατε ποτέ απώλεια όρασης που προκαλείται από πρόβλημα με τη ροή του αίματος στο νεύρο του ματιού που ονομάζεται μη αρτηριτική πρόσθια ισχαιμική οπτική νευροπάθεια (NAION).
Προφυλάξεις κατά τη χρήση Τι πρέπει να γνωρίζετε πριν πάρετε το Revatio
Μιλήστε με το γιατρό σας πριν πάρετε το Revatio εάν:
- η ασθένεια οφείλεται σε απόφραξη ή στένωση μιας πνευμονικής φλέβας και όχι σε «αρτηρία.
- έχουν σοβαρό καρδιακό πρόβλημα.
- έχετε προβλήματα καρδιακής κοιλίας.
- έχουν υψηλή αρτηριακή πίεση στα αιμοφόρα αγγεία των πνευμόνων.
- έχουν χαμηλή αρτηριακή πίεση ενώ βρίσκονται σε ηρεμία.
- χάνετε μεγάλες ποσότητες σωματικών υγρών (αφυδάτωση), που μπορεί να συμβεί όταν ιδρώνετε πολύ ή όταν δεν πίνετε αρκετά υγρά. Αυτό μπορεί να συμβεί εάν είστε άρρωστοι με πυρετό, έμετο ή διάρροια.
- έχουν μια σπάνια κληρονομική ασθένεια των ματιών (χρωστική αμφιβληστροειδίτιδα).
- έχουν «ανωμαλία των ερυθρών αιμοσφαιρίων (δρεπανοκυτταρική αναιμία), όγκο αιμοσφαιρίων (λευχαιμία), όγκο μυελού των οστών (πολλαπλό μυέλωμα) ή οποιαδήποτε ασθένεια ή παραμόρφωση του πέους.
- αυτή τη στιγμή έχετε έλκος στομάχου, αιμορραγική διαταραχή (όπως αιμορροφιλία) ή πρόβλημα αιμορραγίας από τη μύτη.
- παίρνετε φάρμακα για τη στυτική δυσλειτουργία.
Όταν χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας (ΕΔ), με αναστολείς PDE5, συμπεριλαμβανομένης της σιλδεναφίλης, έχουν αναφερθεί οι ακόλουθες οπτικές παρενέργειες, με άγνωστη συχνότητα: μερική, ξαφνική, προσωρινή ή μόνιμη μείωση ή απώλεια όρασης στο ένα ή και στα δύο μάτια Το
Εάν εμφανίσετε ξαφνική μείωση ή απώλεια όρασης, σταματήστε να παίρνετε το Revatio και επικοινωνήστε αμέσως με το γιατρό σας.
Έχουν αναφερθεί παρατεταμένες και μερικές φορές επώδυνες στύσεις σε άνδρες μετά τη λήψη του sildenfil. Εάν έχετε στύση που διαρκεί συνεχώς για περισσότερο από 4 ώρες, σταματήστε να παίρνετε το Revatio και επικοινωνήστε αμέσως με το γιατρό σας.
Ειδικές προφυλάξεις για ασθενείς με νεφρικά ή ηπατικά προβλήματα
Εάν έχετε νεφρικά ή ηπατικά προβλήματα, θα πρέπει να ενημερώσετε το γιατρό σας καθώς η δόση σας μπορεί να χρειαστεί να προσαρμοστεί.
Παιδιά
Το Revatio δεν πρέπει να χορηγείται σε παιδιά ηλικίας κάτω του 1 έτους.
Αλληλεπιδράσεις Ποια φάρμακα ή τρόφιμα μπορεί να αλλάξουν την επίδραση του Revatio
Ενημερώστε τον γιατρό ή τον φαρμακοποιό σας εάν παίρνετε, έχετε πάρει πρόσφατα ή μπορεί να πάρετε άλλα φάρμακα.
- Φάρμακα που περιέχουν νιτρικά ή ουσίες που απελευθερώνουν νιτρικό οξείδιο, όπως νιτρικό αμύλιο («poppers»). Αυτά τα φάρμακα χρησιμοποιούνται συχνά για την ανακούφιση κρίσεων στηθάγχης ή «πόνου στο στήθος» (βλ. Παράγραφο 2. Τι πρέπει να γνωρίζετε πριν πάρετε το Revatio).
- Ενημερώστε τον γιατρό ή τον φαρμακοποιό σας εάν παίρνετε ήδη riociguat.
- Θεραπείες για πνευμονική αρτηριακή υπέρταση (π.χ. bosentan, iloprost) ζητήστε τη συμβουλή του γιατρού ή του φαρμακοποιού σας προτού πάρετε το Revatio.
- Φάρμακα που περιέχουν βαλσαμόχορτο (βοτανοθεραπεία), ριφαμπικίνη (χρησιμοποιείται για τη θεραπεία βακτηριακών λοιμώξεων), καρβαμαζεπίνη, φαινυτοΐνη και φαινοβαρβιτάλη (χρησιμοποιείται επίσης για επιληψία).
- Φάρμακα που αναστέλλουν την πήξη του αίματος (π.χ. βαρφαρίνη), ακόμη και αν δεν έχουν εμφανιστεί παρενέργειες.
- Φάρμακα που περιέχουν ερυθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη, τελιθρομυκίνη (αυτά είναι αντιβιοτικά που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία ορισμένων βακτηριακών λοιμώξεων), σακουιναβίρη (για HIV) ή νεφαζοδόνη (για κατάθλιψη), καθώς μπορεί να απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
- Θεραπεία με άλφα-αποκλειστές (π.χ. δοξαζοσίνη) για τη θεραπεία της υψηλής αρτηριακής πίεσης ή προβλημάτων του προστάτη, καθώς ο συνδυασμός των δύο φαρμάκων θα μπορούσε να προκαλέσει συμπτώματα που οδηγούν σε μείωση της αρτηριακής πίεσης (π.χ. ζάλη, ζάλη).
Προειδοποιήσεις Είναι σημαντικό να γνωρίζετε ότι:
Revatio με φαγητό και ποτό
Δεν πρέπει να πίνετε χυμό γκρέιπφρουτ ενώ λαμβάνετε θεραπεία με Revatio.
Εγκυμοσύνη και θηλασμός
Εάν είστε έγκυος ή θηλάζετε, νομίζετε ότι μπορεί να είστε έγκυος ή σχεδιάζετε να μείνετε έγκυος, ζητήστε τη συμβουλή του γιατρού ή του φαρμακοποιού σας πριν πάρετε αυτό το φάρμακο.
Το Revatio δεν πρέπει να λαμβάνεται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, εκτός εάν είναι απολύτως απαραίτητο. Το Revatio δεν πρέπει να χορηγείται σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία εκτός εάν χρησιμοποιούν κατάλληλες αντισυλληπτικές μεθόδους.
Σταματήστε το θηλασμό όταν ξεκινάτε τη θεραπεία με Revatio. Το Revatio δεν πρέπει να χορηγείται σε γυναίκες που θηλάζουν επειδή δεν είναι γνωστό εάν το φάρμακο περνά στο μητρικό γάλα.
Οδήγηση και χειρισμός μηχανών
Το Revatio μπορεί να προκαλέσει ζάλη και μπορεί να επηρεάσει την όραση. Πριν οδηγήσετε και χειριστείτε μηχανές θα πρέπει να γνωρίζετε πώς αντιδράτε σε αυτό το φάρμακο.
Το Revatio περιέχει λακτόζη
Εάν σας έχει πει ο γιατρός σας ότι έχετε «δυσανεξία σε ορισμένα σάκχαρα, επικοινωνήστε με το γιατρό σας πριν πάρετε αυτό το φάρμακο.
Δόση, μέθοδος και χρόνος χορήγησης Πώς να χρησιμοποιήσετε το Revatio: Δοσολογία
Πάντοτε να παίρνετε αυτό το φάρμακο σύμφωνα με τις οδηγίες του γιατρού σας. Σε περίπτωση αμφιβολίας, συμβουλευτείτε το γιατρό ή το φαρμακοποιό σας.
Για τους ενήλικες, η συνιστώμενη δόση είναι 20 mg τρεις φορές την ημέρα (με διαφορά 6-8 ωρών) με ή χωρίς φαγητό.
Χρήση σε παιδιά και εφήβους
Για παιδιά και εφήβους 1 έως 17 ετών, η συνιστώμενη δόση είναι 10 mg τρεις φορές την ημέρα για παιδιά και εφήβους ≤ 20 kg ή 20 mg τρεις φορές την ημέρα για παιδιά και εφήβους> 20 kg, που πρέπει να λαμβάνονται με ή χωρίς φαγητό Το Υψηλότερες δόσεις δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται σε παιδιά. Αυτό το φάρμακο πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο σε περίπτωση χορήγησης 20 mg τρεις φορές την ημέρα. Άλλες φαρμακευτικές μορφές μπορεί να είναι πιο κατάλληλες για χορήγηση σε ασθενείς που ζυγίζουν ≤ 20 κιλά και σε άλλους νεότερους ασθενείς που δεν μπορούν να καταπιούν δισκία.
Εάν ξεχάσετε να πάρετε το Revatio
Εάν ξεχάσετε να πάρετε το Revatio, πάρτε τη χαμένη δόση μόλις το θυμηθείτε και, στη συνέχεια, συνεχίστε να παίρνετε το φάρμακο τη συνήθη ώρα. Μην πάρετε διπλή δόση για να αναπληρώσετε τη δόση που ξεχάσατε.
Εάν σταματήσετε να παίρνετε το Revatio
Η ξαφνική διακοπή της θεραπείας με Revatio μπορεί να επιδεινώσει τα συμπτώματά σας. Μην σταματήσετε να παίρνετε το Revatio εκτός εάν σας το πει ο γιατρός σας. Ο γιατρός σας μπορεί να σας πει να μειώσετε τη δόση σας λίγες ημέρες πριν σταματήσετε εντελώς τη θεραπεία..
Εάν έχετε περαιτέρω απορίες σχετικά με τη χρήση αυτού του φαρμάκου, ρωτήστε το γιατρό ή το φαρμακοποιό σας.
Υπερδοσολογία Τι πρέπει να κάνετε εάν έχετε πάρει πάρα πολύ Revatio
Δεν πρέπει να παίρνετε περισσότερα φάρμακα από αυτά που σας έχει συνταγογραφήσει ο γιατρός σας.
Εάν παίρνετε περισσότερο φάρμακο από το συνταγογραφούμενο, επικοινωνήστε αμέσως με το γιατρό σας. Η λήψη περισσότερου Revatio από τον κανονικό μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο γνωστών ανεπιθύμητων ενεργειών.
Παρενέργειες Ποιες είναι οι παρενέργειες του Revatio
Όπως όλα τα φάρμακα, έτσι και το Revatio μπορεί να έχει παρενέργειες, αν και δεν παρουσιάζονται σε όλους τους ανθρώπους.
Εάν εμφανίσετε κάποια από τις ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες, θα πρέπει να σταματήσετε να παίρνετε το Revatio και να επικοινωνήσετε αμέσως με το γιατρό σας:
- εάν εμφανίσετε ξαφνική μείωση ή απώλεια όρασης (η συχνότητα δεν είναι γνωστή)
- εάν έχετε στύση που διαρκεί συνεχώς για περισσότερο από 4 ώρες. Παρατεταμένες και μερικές φορές επώδυνες στύσεις έχουν αναφερθεί με το sildenafil με άγνωστη συχνότητα.
Ενήλικες
Πολύ συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες (μπορεί να επηρεάσουν περισσότερα από 1 στα 10 άτομα) ήταν πονοκέφαλος, έξαψη του προσώπου, δυσπεψία, διάρροια και πόνος στα χέρια ή τα πόδια.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρονται συνήθως (μπορεί να επηρεάσουν έως 1 στα 10 άτομα) περιλαμβάνουν: υποδόριες λοιμώξεις, συμπτώματα γρίπης, ιγμορίτιδα, μειωμένο αριθμό ερυθρών αιμοσφαιρίων (αναιμία), κατακράτηση υγρών, διαταραχές ύπνου, άγχος, πονοκέφαλο, τρόμο, αίσθημα τσιμπήματος, κάψιμο αίσθηση, μειωμένη αίσθηση αφής, αιμορραγία στο πίσω μέρος του ματιού, επιπτώσεις στην όραση, θολή όραση και ευαισθησία στο φως, επιδράσεις στην αντίληψη του χρώματος, ερεθισμό των ματιών, φλεγμονή / ερυθρότητα των ματιών, ζάλη, βρογχίτιδα, αιμορραγία από τη μύτη, αυξημένη ρινική έκκριση , βήχας, βουλωμένη μύτη, φλεγμονή στο στομάχι, γαστρεντερίτιδα, καούρα, αιμορροΐδες, κοιλιακή διάταση, ξηροστομία, τριχόπτωση, ερυθρότητα του δέρματος, νυχτερινές εφιδρώσεις, μυϊκοί πόνοι, οσφυαλγία και αυξημένη θερμοκρασία σώματος.
Οι ασυνήθιστα ανεπιθύμητες ενέργειες (μπορεί να επηρεάσουν έως 1 στα 100 άτομα) περιλαμβάνουν: μειωμένη οπτική οξύτητα, διπλή όραση, ανώμαλη αίσθηση στο μάτι, αιμορραγία από το πέος, αίμα στο σπέρμα και / ή ούρα και υπερβολική ανάπτυξη του ανδρικού μαστού.
Έχουν επίσης αναφερθεί εξάνθημα, "ξαφνική μείωση ή απώλεια ακοής" και μείωση της αρτηριακής πίεσης, με συχνότητα άγνωστη (η συχνότητα δεν μπορεί να εκτιμηθεί από τα διαθέσιμα δεδομένα).
Παιδιά και έφηβοι
Οι ακόλουθες σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν αναφερθεί συνήθως (μπορεί να επηρεάσουν έως 1 στα 10 άτομα): πνευμονία, καρδιακή ανεπάρκεια, δεξιά καρδιακή ανεπάρκεια, καρδιακό σοκ, υψηλή αρτηριακή πίεση στους πνεύμονες, πόνος στο στήθος, λιποθυμία, αναπνευστική λοίμωξη, βρογχίτιδα , ιογενής λοίμωξη του στομάχου και του εντέρου, λοίμωξη του ουροποιητικού συστήματος και οδοντική τερηδόνα.
Οι ακόλουθες σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες θεωρήθηκαν σχετικές με τη θεραπεία και αναφέρθηκαν σπάνια (μπορεί να επηρεάσουν έως 1 στα 100 άτομα): αλλεργικές αντιδράσεις (όπως δερματικό εξάνθημα, πρήξιμο του προσώπου, των χειλιών και της γλώσσας, συριγμός, δυσκολία στην αναπνοή ή κατάποση), σπασμοί , ακανόνιστος καρδιακός παλμός, προβλήματα ακοής, δύσπνοια, φλεγμονή του πεπτικού συστήματος, συριγμός λόγω αναπνευστικών προβλημάτων.
Πολύ συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες (μπορεί να επηρεάσουν περισσότερα από 1 στα 10 άτομα) ήταν: πονοκέφαλος, έμετος, λοίμωξη του λαιμού, πυρετός, διάρροια, γρίπη και ρινορραγία.
Συνήθως αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες (μπορεί να επηρεάσουν έως 1 στα 10 άτομα) ήταν: ναυτία, αυξημένες στύσεις, πνευμονία και καταρροή.
Αναφορά παρενεργειών
Εάν παρατηρήσετε κάποια ανεπιθύμητη ενέργεια, ενημερώστε το γιατρό ή το φαρμακοποιό σας. Αυτό περιλαμβάνει τυχόν ανεπιθύμητες ενέργειες που δεν αναφέρονται στο παρόν φύλλο οδηγιών. Μπορείτε επίσης να αναφέρετε ανεπιθύμητες ενέργειες απευθείας μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς. Αναφέροντας ανεπιθύμητες ενέργειες μπορείτε να βοηθήσετε στην παροχή περισσότερων πληροφοριών σχετικά με την ασφάλεια αυτού του φαρμάκου.
Λήξη και διατήρηση
Κρατήστε αυτό το φάρμακο μακριά από τα μάτια και την πρόσβαση των παιδιών.
Μη χρησιμοποιείτε αυτό το φάρμακο μετά την ημερομηνία λήξης που αναφέρεται στη συσκευασία, μετά τη ΛΗΞΗ. Η ημερομηνία λήξης αναφέρεται στην τελευταία ημέρα του μήνα.
Μην φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 30 ° C. Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για προστασία από την υγρασία.
Μην πετάτε φάρμακα μέσω λυμάτων ή οικιακών απορριμμάτων. Ρωτήστε τον φαρμακοποιό σας πώς να πετάξετε φάρμακα που δεν χρησιμοποιείτε πια. Αυτό θα βοηθήσει στην προστασία του περιβάλλοντος.
Αλλες πληροφορίες
Τι περιέχει το Revatio
- Το δραστικό συστατικό είναι η σιλδεναφίλη. Κάθε δισκίο περιέχει 20 mg sildenafil (ως κιτρικό).
- Τα έκδοχα είναι:
Εσωτερικό μέρος: μικροκρυσταλλική κυτταρίνη, όξινο φωσφορικό ασβέστιο (άνυδρο), νατριούχος κροσκαρμελλόζη, στεατικό μαγνήσιο. Επικάλυψη: υπερμελλόζη, διοξείδιο του τιτανίου (Ε171), μονοϋδρική λακτόζη, τριοξική γλυκερίνη.
Εμφάνιση του Revatio και περιεχόμενο της συσκευασίας
Τα δισκία Revatio είναι λευκά, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο και έχουν στρογγυλό σχήμα. Τα δισκία φέρουν την ένδειξη "PFIZER" από τη μία πλευρά και "RVT 20" από την άλλη. Τα δισκία διατίθενται σε συσκευασίες blister των 90 δισκίων και συσκευασίες blister των 300 δισκίων. Ενδέχεται να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
Φύλλο οδηγιών χρήσης: AIFA (Ιταλικός Οργανισμός Φαρμάκων). Περιεχόμενο που δημοσιεύτηκε τον Ιανουάριο 2016. Οι πληροφορίες που υπάρχουν δεν μπορεί να είναι ενημερωμένες.
Για να έχετε πρόσβαση στην πιο ενημερωμένη έκδοση, είναι σκόπιμο να αποκτήσετε πρόσβαση στον ιστότοπο AIFA (Ιταλικός Οργανισμός Φαρμάκων). Αποποίηση ευθυνών και χρήσιμες πληροφορίες.
01.0 ΟΝΟΜΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟDΟΝΤΟΣ
REVATIO 20 MG ΔΙΠΛΑΚΙΑ ΕΠΙΣΚΕΥΑΣΜΕΝΑ ΜΕ ΤΗΝ ΦΙΛΜ
02.0 ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 20 mg sildenafil (με τη μορφή κιτρικού).
Έκδοχο (α) με γνωστό αποτέλεσμα
Κάθε δισκίο περιέχει επίσης 0,7 mg λακτόζης.
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, ανατρέξτε στην ενότητα 6.1.
03.0 ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.
Λευκά, στρογγυλά και αμφίκυρτα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία με χαραγμένη την ένδειξη "PFIZER" στη μία πλευρά και "RVT 20" στην άλλη.
04.0 ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
04.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Ενήλικες
Θεραπεία ενηλίκων ασθενών με πνευμονική αρτηριακή υπέρταση κατηγορίας ΙΙ και ΙΙΙ του ΠΟΥ για τη βελτίωση της ικανότητας άσκησης. Η αποτελεσματικότητα έχει αποδειχθεί στην πρωτοπαθή πνευμονική υπέρταση και στην πνευμονική υπέρταση που σχετίζεται με ιστική νόσο.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Θεραπεία παιδιατρικών ασθενών ηλικίας 1-17 ετών με πνευμονική αρτηριακή υπέρταση. Η αποτελεσματικότητα όσον αφορά τη βελτίωση της ικανότητας άσκησης ή της πνευμονικής αιμοδυναμικής έχει αποδειχθεί στην πρωτοπαθή πνευμονική υπέρταση και στην πνευμονική υπέρταση που σχετίζεται με συγγενή καρδιοπάθεια (βλ. Παράγραφο 5.1).
04.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Η θεραπεία πρέπει να ξεκινά και να παρακολουθείται μόνο από γιατρό έμπειρο στη θεραπεία της πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασης. Σε περίπτωση κλινικής επιδείνωσης παρά τη θεραπεία με Revatio, θα πρέπει να εξεταστούν εναλλακτικές θεραπείες.
Δοσολογία
Ενήλικες
Η συνιστώμενη δόση είναι 20 mg τρεις φορές την ημέρα (TID). Για τους ασθενείς που ξεχνούν να πάρουν το Revatio, οι γιατροί θα πρέπει να συμβουλεύουν να πάρουν μια δόση το συντομότερο δυνατό και στη συνέχεια να συνεχίσουν με την κανονική δόση. Οι ασθενείς δεν πρέπει να λαμβάνουν διπλή δόση για να αναπληρώσουν τη δόση που ξεχάστηκε.
Παιδιατρικός πληθυσμός (1 έως 17 ετών)
Για παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 1-17 ετών, η συνιστώμενη δόση σε ασθενείς ≤ 20 kg είναι 10 mg τρεις φορές την ημέρα και για ασθενείς> 20 kg είναι 20 mg τρεις φορές την ημέρα. Σε παιδιατρικούς ασθενείς με πνευμονική αρτηριακή υπέρταση (Πνευμονική αρτηριακή υπέρταση, PAH) δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται δόσεις υψηλότερες από αυτές που συνιστώνται (βλέπε επίσης παραγράφους 4.4 και 5.1). Τα δισκία των 20 mg δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται σε περιπτώσεις όπου 10 mg πρέπει να χορηγούνται τρεις φορές την ημέρα (TID) σε νεότερους ασθενείς. Άλλες φαρμακευτικές μορφές είναι διαθέσιμες για χορήγηση σε ασθενείς που ζυγίζουν ≤ 20 κιλά και σε άλλους νεότερους ασθενείς που δεν μπορούν να καταπιούν δισκία.
Ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με άλλα φάρμακα
Γενικά, τυχόν προσαρμογές της δόσης πρέπει να γίνονται μόνο μετά από "προσεκτική εκτίμηση οφέλους-κινδύνου. Μείωση της δόσης στα 20 mg δύο φορές ημερησίως πρέπει να λαμβάνεται υπόψη όταν χορηγείται sildenafil σε ασθενείς που ήδη λαμβάνουν θεραπεία με αναστολείς φαρμάκων. CYP3A4, όπως ερυθρομυκίνη ή σακουιναβίρη. Συνιστάται μείωση της δόσης στα 20 mg μία φορά ημερησίως όταν συγχορηγείται με πιο ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4, όπως κλαριθρομυκίνη, τελιθρομυκίνη και νεφαζοδόνη. Για χρήση της σιλδεναφίλης με πολλούς αναστολείς. Ισχυρό CYP3A4, βλέπε παράγραφο 4.3. Μπορεί να απαιτούνται προσαρμογές της δοσολογίας όταν η σιλδεναφίλη συγχορηγείται με επαγωγείς του CYP3A4 (βλ. Παράγραφο 4.5).
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι (≥ 65 ετών)
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας σε ηλικιωμένους ασθενείς. Η κλινική αποτελεσματικότητα, όπως μετράται με απόσταση που διανύθηκε σε 6 λεπτά, μπορεί να είναι χαμηλότερη σε ηλικιωμένους ασθενείς.
Νεφρική δυσλειτουργία
Σε ασθενείς με διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας, συμπεριλαμβανομένων εκείνων με σοβαρή δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν απαιτούνται προσαρμογές της αρχικής δόσης σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh Κατηγορία Α και Β). Μείωση της δόσης στα 20 mg δύο φορές την ημέρα θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη μόνο μετά από προσεκτική εκτίμηση κινδύνου-οφέλους εάν η θεραπεία δεν είναι καλά ανεκτή.
Το Revatio αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh Class C) (βλ. Παράγραφο 4.3).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Revatio σε παιδιά ηλικίας κάτω του 1 έτους δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Διακοπή της θεραπείας
Περιορισμένα δεδομένα υποδηλώνουν ότι η απότομη διακοπή του Revatio δεν σχετίζεται με ξαφνική επιδείνωση της πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασης. Ωστόσο, σε περίπτωση ξαφνικής κλινικής επιδείνωσης κατά την απόσυρση του φαρμακευτικού προϊόντος, συνιστάται σταδιακή μείωση της δόσης. Συνιστάται εντατική παρακολούθηση κατά την περίοδο διακοπής της θεραπείας.
Τρόπος χορήγησης
Το Revatio χρησιμοποιείται μόνο τώρα | e. Τα δισκία πρέπει να λαμβάνονται με διαφορά περίπου 6 έως 8 ωρών, με πλήρη ή άδειο στομάχι.
04.3 Αντενδείξεις
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Η συγχορήγηση με δωρητές νιτρικού οξειδίου (όπως νιτρικό αμύλιο) ή με νιτρικά άλατα σε οποιαδήποτε μορφή αντενδείκνυται λόγω των υποτασικών επιδράσεων των νιτρικών (βλέπε παράγραφο 5.1).
Η συγχορήγηση αναστολέων PDE5, συμπεριλαμβανομένης της σιλδεναφίλης, με διεγερτικά γουανυλικής κυκλάσης, όπως το riociguat, αντενδείκνυται καθώς μπορεί να οδηγήσει σε συμπτωματική υπόταση (βλ. Παράγραφο 4.5).
Συνδυασμός με πιο ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 (π.χ. κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, ριτοναβίρη) (βλ. Παράγραφο 4.5).
Ασθενείς που έχουν χάσει την όραση στο ένα μάτι λόγω μη αρτηριτικής πρόσθιας ισχαιμικής οπτικής νευροπάθειας (Μη αρτηριτική πρόσθια ισχαιμική οπτική νευροπάθεια, NAION), ανεξάρτητα από το αν αυτό το συμβάν σχετίζονταν με προηγούμενη χρήση αναστολέα PDE5 (βλ. Παράγραφο 4.4).
Η ασφάλεια του sildenafil δεν έχει μελετηθεί στις ακόλουθες υποομάδες ασθενών και επομένως η χρήση του αντενδείκνυται:
Σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία,
Πρόσφατο ιστορικό εγκεφαλικού επεισοδίου ή εμφράγματος του μυοκαρδίου,
Σοβαρή υπόταση (αρτηριακή πίεση
04.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και κατάλληλες προφυλάξεις κατά τη χρήση
Η αποτελεσματικότητα του Revatio δεν έχει τεκμηριωθεί σε ασθενείς με σοβαρή πνευμονική αρτηριακή υπέρταση (λειτουργική κατηγορία IV). Εάν η κλινική κατάσταση επιδεινωθεί, θα πρέπει να ληφθούν υπόψη οι θεραπείες που συνιστώνται στη σοβαρή φάση της νόσου (π.χ. εποπροστενόλη) (βλ. Το όφελος / Η ισορροπία κινδύνου της σιλδεναφίλης δεν έχει τεκμηριωθεί σε ασθενείς με πνευμονική αρτηριακή υπέρταση λειτουργικής κατηγορίας ΠΟΥ του ΠΟΥ.
Έχουν διεξαχθεί μελέτες με το sildenafil σε μορφές πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασης (Πνευμονική Αρτηριακή Υπέρταση, PAH) που σχετίζεται με πρωτοπαθή (ιδιοπαθή) νόσο και σε μορφές PAH που σχετίζονται με ασθένεια του συνδετικού ιστού ή συγγενή καρδιοπάθεια (βλ. Παράγραφο 5.1). Η χρήση του sildenafil σε άλλες μορφές PAH δεν συνιστάται.
Στην παιδιατρική μελέτη μακροχρόνιας επέκτασης, παρατηρήθηκε αύξηση θανάτων σε ασθενείς που έλαβαν υψηλότερες από τις συνιστώμενες δόσεις. Επομένως, υψηλότερες από τις συνιστώμενες δόσεις δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται σε παιδιατρικούς ασθενείς με ΠΑΥ (βλέπε επίσης παραγράφους 4.2 και 5.1).
Χρωστική αμφιβληστροειδίτιδα
Η ασφάλεια χρήσης του sildenafil δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με γνωστές κληρονομικές εκφυλιστικές διαταραχές του αμφιβληστροειδούς, όπως pigmentosa αμφιβληστροειδίτιδας (μια μειοψηφία αυτών των ασθενών έχει γενετικές διαταραχές των φωσφοδιεστερασών του αμφιβληστροειδούς) και ως εκ τούτου η χρήση του δεν συνιστάται.
Αγγειοδιασταλτική δράση
Όταν συνταγογραφούν το sildenafil, οι γιατροί θα πρέπει να εξετάσουν προσεκτικά εάν οι ήπιες έως μέτριες αγγειοδιασταλτικές επιδράσεις του sildenafil μπορεί να έχουν αρνητικές συνέπειες σε ασθενείς με ορισμένες υποκείμενες καταστάσεις, π.χ. υποτασικούς ασθενείς, ασθενείς με υγρά, με σοβαρή απόφραξη ροής. 4.4).
Καρδιαγγειακοί παράγοντες κινδύνου
Κατά την περίοδο μετά την κυκλοφορία του sildenafil σε άνδρες με στυτική δυσλειτουργία, έχουν αναφερθεί σοβαρά καρδιαγγειακά επεισόδια, συμπεριλαμβανομένου εμφράγματος του μυοκαρδίου, ασταθούς στηθάγχης, αιφνίδιου καρδιακού θανάτου, κοιλιακών αρρυθμιών, εγκεφαλοαγγειακής αιμορραγίας, παροδικού ισχαιμικού επεισοδίου, υπέρτασης και υπότασης σε χρονική συσχέτιση. "Χρήση σιλδεναφίλης. Οι περισσότεροι, αλλά όχι όλοι, από αυτούς τους ασθενείς είχαν προϋπάρχοντες καρδιαγγειακούς παράγοντες κινδύνου. Πολλά γεγονότα έχουν αναφερθεί ότι συνέβησαν κατά τη διάρκεια ή λίγο μετά τη σεξουαλική επαφή και μερικά αμέσως μετά το sildenafil" ελλείψει σεξουαλικής δραστηριότητας. Δεν είναι δυνατόν να προσδιοριστεί εάν αυτά τα γεγονότα σχετίζονται άμεσα με αυτούς ή άλλους παράγοντες.
Πριαπισμός
Το Sildenafil πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ανατομικές παραμορφώσεις του πέους (π.χ. γωνία, σπηλαιώδη ίνωση ή νόσο Peyronie) ή σε ασθενείς με καταστάσεις που μπορεί να προδιαθέτουν σε πριαπισμό (π.χ. δρεπανοκυτταρική αναιμία, πολλαπλό μυέλωμα ή λευχαιμία).
Έχουν αναφερθεί παρατεταμένες στύσεις και πριαπισμός στην εμπειρία μετά την κυκλοφορία του sildenafil. Εάν μια στύση επιμένει για περισσότερο από 4 ώρες, ο ασθενής πρέπει να αναζητήσει ιατρική βοήθεια αμέσως. Εάν ο πριαπισμός δεν αντιμετωπιστεί αμέσως, μπορεί να προκληθεί βλάβη στον ιστό του πέους και μόνιμη απώλεια στυτική λειτουργία (βλ. παράγραφο 4.8).
Αγγειο-αποφρακτικές κρίσεις σε ασθενείς με δρεπανοκυτταρική αναιμία
Το Sildenafil δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με πνευμονική υπέρταση που οφείλεται σε δρεπανοκυτταρική αναιμία. Σε μια κλινική μελέτη, περιπτώσεις αγγειο-αποφρακτικών κρίσεων που απαιτούσαν νοσηλεία αναφέρθηκαν συχνότερα από ασθενείς που έλαβαν Revatio από εκείνους που έλαβαν εικονικό φάρμακο, οδηγώντας σε πρόωρη διακοπή αυτής της μελέτης.
Εκδηλώσεις που σχετίζονται με την οπτική λειτουργία
Περιπτώσεις οπτικών διαταραχών έχουν αναφερθεί αυθόρμητα σε σχέση με τη χρήση της σιλδεναφίλης και άλλων αναστολέων PDE5. Περιπτώσεις μη αρτηριώδους πρόσθιας ισχαιμικής οπτικής νευροπάθειας, μια σπάνια κατάσταση, έχουν αναφερθεί τόσο αυθόρμητα όσο και σε μελέτη παρατήρησης σε συνδυασμό με "χρήση sildenafil και άλλους αναστολείς PDE5 (βλ. παράγραφο 4.8). Παρουσία οποιασδήποτε ξαφνικής διαταραχής της όρασης, το Revatio πρέπει να διακοπεί αμέσως και να εξεταστεί η εναλλακτική θεραπεία (βλ. Παράγραφο 4.3).
Αλφα αποκλειστές
Απαιτείται προσοχή όταν το sildenafil χορηγείται σε ασθενείς που λαμβάνουν α-αποκλειστή, καθώς η συγχορήγηση μπορεί να προκαλέσει συμπτωματική υπόταση σε ευαίσθητα άτομα (βλ. Παράγραφο 4.5). Για να ελαχιστοποιηθεί η ανάπτυξη της ορθοστατικής υπότασης, οι ασθενείς θα πρέπει να σταθεροποιηθούν αιμοδυναμικά με α-αποκλειστές πριν από την έναρξη της θεραπείας με σιλδεναφίλη. Οι γιατροί πρέπει να συμβουλεύουν τους ασθενείς τι πρέπει να κάνουν εάν έχουν συμπτώματα ορθοστατικής υπότασης.
Διαταραχές αιμορραγίας
Μελέτες σε ανθρώπινα αιμοπετάλια δείχνουν ότι η σιλδεναφίλη ενισχύει την αντιαιμοπεταλιακή δράση του νιτροπροσσιδίου του νατρίου in vitro Δεν υπάρχουν διαθέσιμες πληροφορίες σχετικά με την ασφάλεια της χορήγησης του sildenafil σε ασθενείς με αιμορραγικές διαταραχές ή με ενεργό πεπτικό έλκος.
Επομένως, το sildenafil πρέπει να χορηγείται σε αυτούς τους ασθενείς μόνο μετά από "προσεκτική εκτίμηση κινδύνου-οφέλους".
Ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ
Σε ασθενείς με πνευμονική αρτηριακή υπέρταση, μπορεί να εμφανιστεί αυξημένος κίνδυνος αιμορραγίας όταν ξεκινήσει η θεραπεία με sildenafil σε ασθενείς που λαμβάνουν ήδη ανταγωνιστή της βιταμίνης Κ, ιδιαίτερα σε ασθενείς με πνευμονική αρτηριακή υπέρταση δευτεροπαθής λόγω νόσου του συνδετικού ιστού.
Φλεβοαποφρακτική νόσος
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για το sildenafil σε ασθενείς με πνευμονική υπέρταση που σχετίζεται με πνευμονική φλεβοαποφρακτική νόσο. Ωστόσο, έχουν αναφερθεί περιπτώσεις απειλητικού για τη ζωή πνευμονικού οιδήματος με αγγειοδιασταλτικά (κυρίως προστακυκλίνη) που χρησιμοποιούνται σε αυτούς τους ασθενείς. Επομένως, εάν εμφανιστούν σημεία πνευμονικού οιδήματος όταν το sildenafil χορηγείται σε ασθενείς με πνευμονική υπέρταση, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η πιθανότητα σχετιζόμενης φλεβοαποφρακτικής νόσου.
Δυσανεξία στη γαλακτόζη
Η μονοϋδρική λακτόζη υπάρχει στην επικάλυψη μεμβράνης των δισκίων. Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ανεπάρκεια λακτάσης Lapp ή δυσαπορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φάρμακο.
Χρήση sildenafil με bosentan
Η αποτελεσματικότητα του sildenafil σε ασθενείς που ήδη λαμβάνουν θεραπεία με bosentan δεν έχει αποδειχθεί με βεβαιότητα (βλ. Παραγράφους 4.5 και 5.1).
Ταυτόχρονη χρήση με άλλους αναστολείς PDE5
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του sildenafil όταν χορηγείται μαζί με άλλους αναστολείς PDE5, συμπεριλαμβανομένου του Viagra, δεν έχουν μελετηθεί σε ασθενείς με πνευμονική αρτηριακή υπέρταση.
Συνεπώς, δεν συνιστάται η ταυτόχρονη χρήση τέτοιων φαρμακευτικών προϊόντων (βλέπε παράγραφο 4.5).
04.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης
Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στη σιλδεναφίλη
Εκπαίδευση in vitro
Το sildenafil μεταβολίζεται κυρίως από τα ισοένζυμα κυτοχρώματος P450 (CYP) 3A4 (κύρια οδός) και 2C9 (δευτερεύουσα οδός). Επομένως, οι αναστολείς αυτών των ισοενζύμων μπορεί να μειώσουν την κάθαρση της σιλδεναφίλης και οι επαγωγείς αυτών των ισοενζύμων μπορεί να αυξήσουν την κάθαρση της σιλδεναφίλης. Για συστάσεις δοσολογίας, ανατρέξτε στις παραγράφους 4.2 και 4.3.
Εκπαίδευση in vivo
Η συγχορήγηση από του στόματος σιλδεναφίλης και ενδοφλέβιας εποπροστενόλης αξιολογήθηκε (βλέπε παραγράφους 4.8 και 5.1).
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της σιλδεναφίλης συγχορηγούμενης με άλλες θεραπείες για πνευμονική αρτηριακή υπέρταση (π.χ. αμπριζεντάνη, ιλοπρόστη) δεν έχει μελετηθεί σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές. Ως εκ τούτου, συνιστάται προσοχή σε περίπτωση συγχορήγησης.
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του sildenafil όταν συγχορηγείται με άλλους αναστολείς PDE-5 δεν έχουν μελετηθεί σε ασθενείς με πνευμονική αρτηριακή υπέρταση (βλ. Παράγραφο 4.4).
Η φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού που πραγματοποιήθηκε σε κλινικές μελέτες πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασης δείχνει μείωση της κάθαρσης της σιλδεναφίλης και / ή αύξηση της βιοδιαθεσιμότητας από το στόμα όταν χορηγείται μαζί με υποστρώματα CYP3A4 και μετά από συνδυασμό υποστρωμάτων CYP3A4 με βήτα-αποκλειστές. Αυτοί ήταν οι μόνοι παράγοντες με στατιστικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική του sildenafil σε ασθενείς με πνευμονική αρτηριακή υπέρταση. Η έκθεση στη σιλδεναφίλη σε ασθενείς που έλαβαν υποστρώματα CYP3A4 και υποστρώματα CYP3A4 συν β-αποκλειστές ήταν 43% και 66% υψηλότερη, αντίστοιχα, από ό, τι σε ασθενείς που δεν έλαβαν αυτές τις κατηγορίες φαρμάκων. Το sildenafil ήταν 5 φορές μεγαλύτερο με 80 mg τρεις φορές ημερησίως από η έκθεση που επιτυγχάνεται με 20 mg τρεις φορές ημερησίως. Αυτό το εύρος συγκέντρωσης αντιστοιχεί στην "αύξηση της έκθεσης στη σιλδεναφίλη" που παρατηρήθηκε σε κλινικές μελέτες. αλληλεπιδράσεις που διεξήχθησαν ειδικά με αναστολείς του CYP3A4 (με την εξαίρεση των πιο ισχυρών αναστολέων του CYP3A4, π.χ. κετοκοναζόλη , ιτρακοναζόλη, ριτοναβίρη).
Οι επαγωγείς του CYP3A4 φαίνεται να έχουν σημαντικό αντίκτυπο στη φαρμακοκινητική του sildenafil σε ασθενείς με πνευμονική αρτηριακή υπέρταση και αυτό επιβεβαιώθηκε στη μελέτη αλληλεπίδρασης in vivo διεξήχθη με bosentan, έναν επαγωγέα CYP3A4.
Συγχορήγηση bosentan (μέτρια επαγωγέας CYP3A4, CYP2C9 και πιθανώς επίσης CYP2C19) 125 mg δύο φορές την ημέρα και sildenafil 80 mg τρεις φορές την ημέρα (στις σταθερή κατάσταση), που πραγματοποιήθηκε για 6 ημέρες σε υγιείς εθελοντές είχε ως αποτέλεσμα τη μείωση της AUC της σιλδεναφίλης κατά 63%. Μια φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού των δεδομένων της σιλδεναφίλης σε ενήλικες ασθενείς με ΠΑΥ σε κλινικές δοκιμές, συμπεριλαμβανομένης μιας μελέτης 12 εβδομάδων για την αξιολόγηση της "Αποτελεσματικότητα και ασφάλεια του στόματος sildenafil 20 mg τρεις φορές ημερησίως προστιθέμενη σε σταθερή δόση bosentan (62,5 mg - 125 mg δύο φορές ημερησίως) έδειξε μείωση της έκθεσης σε sildenafil όταν συγχορηγήθηκε. bosentan, παρόμοιο με αυτό που παρατηρήθηκε σε υγιείς εθελοντές (βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.1).
Η αποτελεσματικότητα της σιλδεναφίλης πρέπει να παρακολουθείται στενά σε ασθενείς που χρησιμοποιούν ταυτόχρονα ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A4, όπως καρβαμαζεπίνη, φαινυτοΐνη, φαινοβαρβιτάλη, βαλσαμόχορτο και ριφαμπικίνη.
Η συγχορήγηση ριτοναβίρης, αναστολέα της πρωτεάσης του HIV και ιδιαίτερα ειδικού αναστολέα του κυτοχρώματος P450, σε σταθερή κατάσταση (500 mg δύο φορές την ημέρα) και σιλδεναφίλη (100 mg εφάπαξ δόση), οδήγησε σε αύξηση της Cmax της sildenafil κατά 300 % (4 φορές) και αύξηση 1.000% (11 φορές) της AUC της σιλδεναφίλης στο πλάσμα. Στις 24 ώρες, τα επίπεδα της σιλδεναφίλης στο πλάσμα ήταν ακόμα περίπου 200 ng / mL, σε σύγκριση με περίπου 5 ng / mL που ανιχνεύθηκαν όταν χορηγήθηκε μόνο η σιλδεναφίλη. Αυτό το εύρημα είναι σύμφωνο με το σημαντικές επιδράσεις που ασκεί η ριτοναβίρη σε ένα ευρύ φάσμα υποστρωμάτων κυτοχρώματος Ρ450. Με βάση αυτά τα φαρμακοκινητικά αποτελέσματα, η συγχορήγηση σιλδεναφίλης και ριτοναβίρης αντενδείκνυται σε ασθενείς με πνευμονική αρτηριακή υπέρταση (βλ. παράγραφο 4.3).
Η συγχορήγηση σταθερής κατάστασης (1200 mg τρεις φορές ημερησίως) σακουναβίρης, αναστολέα της πρωτεάσης του HIV και αναστολέα του CYP3A4 και σιλδεναφίλης (100 mg εφάπαξ δόση) είχε ως αποτέλεσμα αύξηση 140% της Cmax της σιλδεναφίλης και αύξηση 210% της AUC της σιλδεναφίλης Το Sildenafil δεν άλλαξε τη φαρμακοκινητική της σακουιναβίρης Για συστάσεις δοσολογίας, βλέπε παράγραφο 4.2.
Όταν μια εφάπαξ δόση 100 mg σιλδεναφίλης συγχορηγήθηκε με ερυθρομυκίνη, έναν μέτριο αναστολέα του CYP3A4, σε σταθερή κατάσταση (500 mg δύο φορές την ημέρα για 5 ημέρες), υπήρξε αύξηση κατά 182% στη συστηματική έκθεση στη σιλδεναφίλη (AUC). Για συστάσεις δοσολογίας, ανατρέξτε στην ενότητα 4.2. Σε υγιείς άνδρες εθελοντές, δεν υπήρξε επίδραση της αζιθρομυκίνης (500 mg / ημέρα για 3 ημέρες) στην AUC, Cmax, Tmax, σταθερή αποβολή ή χρόνο ημίσειας ζωής της sildenafil ή του κύριου μεταβολίτη της που κυκλοφορεί. Δεν απαιτείται προσαρμογή του κυκλοφορούντος μεταβολίτη Συγχορήγηση σιμετιδίνης (800 mg), αναστολέα του κυτοχρώματος P450 και μη ειδικού αναστολέα του CYP3A4 και σιλδεναφίλη (50 mg) σε υγιείς εθελοντές, οδήγησε σε αύξηση 56% των συγκεντρώσεων της sildenafil στο πλάσμα. Προσαρμογή της δοσολογίας.
Οι πιο ισχυροί από τους αναστολείς του CYP3A4, όπως η κετοκοναζόλη και η ιτρακοναζόλη, αναμένεται να έχουν παρόμοιες επιδράσεις με την ριτοναβίρη (βλέπε παράγραφο 4.3). Οι αναστολείς του CYP3A4 όπως η κλαριθρομυκίνη, η τελιθρομυκίνη και η νεφαζοδόνη αναμένεται να έχουν ενδιάμεση επίδραση μεταξύ της ριτοναβίρης και της CYP3A αναστολείς όπως η σακουιναβίρη ή η ερυθρομυκίνη, ενώ υποτίθεται ότι η έκθεση στο φάρμακο αυξάνεται κατά 7 φορές. Επομένως, συνιστώνται προσαρμογές της δόσης όταν χρησιμοποιούνται αναστολείς του CYP3A4 (βλ. Παράγραφο 4.2).
Η φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού σε ασθενείς με πνευμονική αρτηριακή υπέρταση πρότεινε ότι η συγχορήγηση β-αναστολέων και υποστρωμάτων CYP3A4 μπορεί να προκαλέσει περαιτέρω αύξηση της έκθεσης στη σιλδεναφίλη σε σύγκριση με όταν υποστρώματα CYP3A4 χορηγούνταν μόνα τους.
Ο χυμός γκρέιπφρουτ είναι αδύναμος αναστολέας του CYP3A4 του μεταβολισμού του εντερικού τοιχώματος και ως εκ τούτου μπορεί να οδηγήσει σε μέτρια αύξηση των επιπέδων της σιλδεναφίλης στο πλάσμα. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας, αλλά δεν συνιστάται η ταυτόχρονη χρήση σιλδεναφίλης και χυμού γκρέιπφρουτ.
Η χορήγηση μιας δόσης αντιόξινου (υδροξείδιο του μαγνησίου / υδροξείδιο του αργιλίου) δεν άλλαξε τη βιοδιαθεσιμότητα του sildenafil.
Η συγχορήγηση από του στόματος αντισυλληπτικών (αιθινυλοιστραδιόλη 30 μικρογραμμάρια και λεβονοργεστρέλη 150 μικρογραμμάρια) δεν άλλαξε τη φαρμακοκινητική της σιλδεναφίλης.
Το Nicorandil είναι ένα υβρίδιο που λειτουργεί ως νιτρικό άλας και ως φάρμακο που ενεργοποιεί τα κανάλια καλίου. Ως νιτρικό μπορεί να προκαλέσει σοβαρές αλληλεπιδράσεις όταν χορηγείται μαζί με σιλδεναφίλη (βλέπε παράγραφο 4.3).
Επιδράσεις της σιλδεναφίλης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα
Εκπαίδευση in vitro
Το sildenafil είναι ασθενής αναστολέας των ισοενζύμων του κυτοχρώματος P450: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 και 3A4 (IC50> 150 μM).
Δεν υπάρχουν δεδομένα για αλληλεπιδράσεις μεταξύ σιλδεναφίλης και μη ειδικών αναστολέων φωσφοδιεστεράσης, όπως η θεοφυλλίνη ή η διπυριδαμόλη.
Εκπαίδευση in vivo
Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές αλληλεπιδράσεις όταν η σιλδεναφίλη (50 mg) συγχορηγήθηκε με τολβουταμίδη (250 mg) ή βαρφαρίνη (40 mg), και οι δύο μεταβολίζονται από το CYP2C9.
Η σιλδεναφίλη δεν είχε σημαντική επίδραση στην έκθεση στην ατορβαστατίνη (αύξηση AUC κατά 11%) υποδηλώνοντας ότι η σιλδεναφίλη δεν έχει κλινικά σημαντική επίδραση στο CYP3A4. Δεν παρατηρήθηκαν αλληλεπιδράσεις μεταξύ σιλδεναφίλης (100 mg εφάπαξ δόση) και ακενοκουμαρόλης.
Το Sildenafil (50 mg) δεν ενίσχυσε την αύξηση του χρόνου αιμορραγίας που προκαλείται από το ακετυλοσαλικυλικό οξύ (150 mg).
Το Sildenafil (50 mg) δεν ενίσχυσε τις υποτασικές επιδράσεις του αλκοόλ σε υγιείς εθελοντές με μέγιστα επίπεδα αλκοόλ στο αίμα κατά μέσο όρο 80 mg / dl.
Σε μια μελέτη σε υγιείς εθελοντές, η σιλδεναφίλη σε σταθερή κατάσταση (80 mg τρεις φορές την ημέρα) είχε ως αποτέλεσμα αύξηση 50% της AUC του bosentan (125 mg δύο φορές ημερησίως). Μελέτη σε ενήλικες ασθενείς με ΠΑΥ σε θεραπεία με υποσιτάνη (62,5 mg - 125 mg δύο φορές ημερησίως) έδειξε αύξηση (20% (95% CI: 9,8 - 30,8) σε AUC του bosentan όταν συγχορηγήθηκε με sildenafil σε σταθερή κατάσταση (20 mg τρεις φορές την ημέρα), η οποία είναι μικρότερη από αυτή που παρατηρήθηκε σε υγιείς εθελοντές όταν συγχορηγείται με sildenafil 80 mg τρεις φορές την ημέρα (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.1).
Σε μια συγκεκριμένη μελέτη αλληλεπίδρασης, στην οποία η σιλδεναφίλη (100 mg) συγχορηγήθηκε με αμλοδιπίνη σε υπερτασικούς ασθενείς, η πρόσθετη μείωση της συστολικής αρτηριακής πίεσης σε ύπτια θέση ήταν 8 mmHg. Η αντίστοιχη πρόσθετη μείωση της διαστολικής αρτηριακής πίεσης στην ύπτια θέση ήταν 7 mmHg Αυτές οι επιπλέον μειώσεις της αρτηριακής πίεσης ήταν συγκρίσιμες με εκείνες που παρατηρήθηκαν όταν το sildenafil χορηγήθηκε μόνο του σε υγιείς εθελοντές.
Σε τρεις ειδικές μελέτες αλληλεπίδρασης, η α-αποκλειστής δοξαζοσίνης (4 mg και 8 mg) και η σιλδεναφίλη (25 mg, 50 mg ή 100 mg) χορηγήθηκαν ταυτόχρονα σε ασθενείς με καλοήθη υπερτροφία του προστάτη (BPH) σταθεροποιημένη με θεραπεία Σε αυτούς τους πληθυσμούς της μελέτης, επιπρόσθετες μέσες μειώσεις στη συστολική και διαστολική αρτηριακή πίεση του ύπνου κατά 7/7 mmHg, 9/5 mmHg και 8/4 mmHg, αντίστοιχα, και μέσες πρόσθετες μειώσεις στην ορθή αρτηριακή πίεση, αντίστοιχα, παρατηρήθηκαν. 6/6 mmHg, 11/4 mmHg και 4/5 mmHg Όταν η σιλδεναφίλη και η δοξαζοσίνη χορηγήθηκαν μαζί σε ασθενείς που είχαν σταθεροποιηθεί στη θεραπεία με δοξαζοσίνη, υπήρξαν σπάνιες αναφορές ασθενών που παρουσίασαν συμπτωματική ορθοστατική υπόταση.
Αυτές οι περιπτώσεις περιελάμβαναν ζάλη και ζάλη, αλλά όχι συγκοπή. Η συγχορήγηση του sildenafil με άλφα-αποκλειστές σε θεραπευόμενους ασθενείς μπορεί να προκαλέσει συμπτωματική υπόταση σε ευαίσθητα άτομα (βλ. Παράγραφο 4.4).
Η σιλδεναφίλη (100 mg εφάπαξ δόση) δεν άλλαξε τη φαρμακοκινητική της σταθερής κατάστασης του αναστολέα της πρωτεάσης του HIV, της σακουιναβίρης, η οποία είναι υπόστρωμα / αναστολέας του CYP3A4.
Σύμφωνα με τις καθιερωμένες επιδράσεις στο μονοπάτι νιτρικού οξειδίου / cGMP (βλ. Παράγραφο 5.1), η σιλδεναφίλη έχει παρατηρηθεί ότι ενισχύει τις υποτασικές επιδράσεις των νιτρικών και συνεπώς η συγχορήγηση με δωρητές νιτρικού οξειδίου ή νιτρικά σε οποιαδήποτε μορφή αντενδείκνυται (βλ. Παράγραφο 4.3) Το
Riociguat: Προκλινικές μελέτες έχουν δείξει μια πρόσθετη συστηματική μείωση της αρτηριακής πίεσης όταν συνδυάστηκαν οι αναστολείς PDE5 με το riociguat. Κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι το riociguat αυξάνει την υποτασική δράση των αναστολέων PDE5. Δεν υπήρχαν ενδείξεις ευνοϊκής κλινικής επίδρασης του συνδυασμού στον πληθυσμό που μελετήθηκε. Η ταυτόχρονη χρήση του riociguat με αναστολείς PDE5, συμπεριλαμβανομένης της σιλδεναφίλης, αντενδείκνυται (βλ. Παράγραφο 4.3).
Το Sildenafil δεν είχε κλινικά σημαντική επίδραση στα επίπεδα στοματικών αντισυλληπτικών στο πλάσμα (αιθινυλοιστραδιόλη 30 mcg και λεβονοργεστρέλη 150 mcg).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Μελέτες αλληλεπίδρασης έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.
04.6 Κύηση και γαλουχία
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία και αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες
Λόγω της έλλειψης δεδομένων σχετικά με τις επιδράσεις του Revatio σε έγκυες γυναίκες, το Revatio δεν συνιστάται σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία εκτός εάν χρησιμοποιούν επίσης επαρκή αντισυλληπτικά μέτρα.
Εγκυμοσύνη
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για τη χρήση του sildenafil σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα δεν υποδεικνύουν άμεσες ή έμμεσες επιβλαβείς επιδράσεις σε σχέση με την εγκυμοσύνη και την εμβρυϊκή / εμβρυϊκή ανάπτυξη. Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει τοξικότητα στη μεταγεννητική ανάπτυξη (βλ. Παράγραφο 5.3).
Λόγω έλλειψης δεδομένων, το Revatio δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε έγκυες γυναίκες, εκτός εάν είναι απολύτως απαραίτητο.
Ωρα ταίσματος
Δεν είναι γνωστό εάν το sildenafil περνά στο μητρικό γάλα. Το Revatio δεν πρέπει να χορηγείται σε γυναίκες που θηλάζουν.
Γονιμότητα
Μη κλινικά δεδομένα δεν αποκάλυψαν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση συμβατικές μελέτες γονιμότητας (βλ. Παράγραφο 5.3).
04.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών
Το Revatio επηρεάζει μέτρια την ικανότητα οδήγησης ή χειρισμού μηχανών.
Καθώς αναφέρθηκαν ζάλη και διαταραγμένη όραση σε κλινικές δοκιμές με sildenafil, οι ασθενείς θα πρέπει να γνωρίζουν πώς αντιδρούν στο Revatio πριν οδηγήσουν ή χειριστούν μηχανήματα.
04.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Περίληψη του προφίλ ασφαλείας
Στη βασική ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη του Revatio στην πνευμονική αρτηριακή υπέρταση, συνολικά 207 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν και έλαβαν θεραπεία με Revatio σε δόσεις 20 mg, 40 mg ή 80 mg TID και 70 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε εικονικό φάρμακο. Η διάρκεια της θεραπείας ήταν ήταν 12 εβδομάδες. Σε ασθενείς που έλαβαν sildenafil σε δόσεις 20 mg, 40 mg και 80 mg TID, η συνολική συχνότητα διακοπής της θεραπείας ήταν 2,9%, 3,0% και 8,5% αντίστοιχα σε σύγκριση με 2,9% με εικονικό φάρμακο. Από τα 277 άτομα που έλαβαν θεραπεία στην κεντρική μελέτη, 259 συμμετείχαν σε μακροχρόνια μελέτη επέκτασης. Χορηγήθηκαν δόσεις έως 80 mg τρεις φορές την ημέρα (4 φορές τη συνιστώμενη δόση 20 mg). τρεις φορές την ημέρα) και μετά από 3 χρόνια, 87% 183 ασθενείς που υποβάλλονταν σε θεραπεία μελέτης έπαιρναν Revatio 80 mg TID.
Σε μια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη που διεξήχθη με το Revatio ως συμπληρωματική θεραπεία ενδοφλέβιας εποπροστενόλης σε πνευμονική αρτηριακή υπέρταση, συνολικά 134 ασθενείς έλαβαν θεραπεία με Revatio (προκαθορισμένη τιτλοδότηση που ξεκινούσε από 20 mg και μετακινούνταν στα 40 mg και μετά στα 80 mg, τρεις φορές ημερησίως, με βάση την ανεκτικότητα) και εποπροστενόλη και 131 ασθενείς έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο και εποπροστενόλη. Η διάρκεια της θεραπείας ήταν 16 εβδομάδες. Η συνολική συχνότητα διακοπής της θεραπείας σε ασθενείς που λάμβαναν sildenafil / epoprostenol λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν 5,2% έναντι 10,7% στους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο / epoprostenol. Ανεπιθύμητες ενέργειες που δεν είχαν αναφερθεί προηγουμένως, οι οποίες εμφανίζονταν συχνότερα στην ομάδα θεραπείας με sildenafil / epoprostenol, ήταν υπεραιμία του οφθαλμού, θολή όραση, ρινική συμφόρηση, νυχτερινές εφιδρώσεις, πόνος στην πλάτη και ξηροστομία. Γνωστές ανεπιθύμητες ενέργειες όπως πονοκέφαλος, έξαψη προσώπου, πόνος στα άκρα και οίδημα παρατηρήθηκαν συχνότερα σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με sildenafil / epoprostenol παρά σε ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο / epoprostenol. Από τα άτομα που ολοκλήρωσαν την αρχική μελέτη, 242 συμμετείχαν σε μια μακροπρόθεσμη μελέτη επέκτασης. Χορηγήθηκαν δόσεις έως 80 mg TID και μετά από 3 χρόνια το 68% των 133 ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία μελέτης έπαιρναν Revatio 80 mg TID.
Στις δύο ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες, οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν γενικά ήπιες έως μέτριες σε σοβαρότητα. Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες σε σχέση με τη χρήση του Revatio (ποσοστό μεγαλύτερο ή ίσο με 10%) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο ήταν πονοκέφαλος, έξαψη, δυσπεψία, διάρροια και πόνος στα άκρα.
Πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών
Ανεπιθύμητες ενέργειες που εμφανίστηκαν με> 1% σε ασθενείς που έλαβαν Revatio και ήταν πιο συχνές (διαφορά> 1%) με Revatio στη βασική κομβική μελέτη ή τα συγκεντρωτικά δεδομένα για το Revatio, που καλύπτουν και τις δύο ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες στην πνευμονική αρτηριακή υπέρταση, δόσεις των 20, 40 ή 80 mg TID, παρατίθενται στον παρακάτω πίνακα ομαδοποιημένες κατά κατηγορία και συχνότητα (πολύ συχνές (≥ 1/10), κοινές (≥ 1/100 έως
Σε κάθε ομάδα συχνοτήτων, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται με σειρά φθίνουσας σοβαρότητας.
Οι αναφορές εμπειρίας μετά την κυκλοφορία παρατίθενται με πλάγια γράμματα.
* Αυτά τα ανεπιθύμητα συμβάντα / αντιδράσεις έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν sildenafil για ανδρική στυτική δυσλειτουργία (DEM).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Στη ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη Revatio σε ασθενείς ηλικίας 1-17 ετών με πνευμονική αρτηριακή υπέρταση, συνολικά 174 ασθενείς έλαβαν θεραπεία τρεις φορές ημερησίως με σχήματα χαμηλής δόσης Revatio (10 mg σε ασθενείς> 20 kg · κανένας ασθενής ≤ 20 kg έλαβε τη χαμηλή δόση), μέτρια (10 mg σε ασθενείς ≥ 8-20 kg · 20 mg σε ασθενείς ≥ 20-45 kg · 40 mg σε ασθενείς> 45 kg) ή υψηλή (20 mg σε ασθενείς ≥ 8-20 kg · 40 mg σε ασθενείς ≥ 20-45 kg, 80 mg σε ασθενείς> 45 kg) και 60 έλαβαν εικονικό φάρμακο.
Το προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών που παρατηρήθηκε σε αυτήν την παιδιατρική μελέτη ήταν γενικά συνεπές με αυτό των ενηλίκων (βλ. Πίνακα παραπάνω). Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που εμφανίστηκαν (με συχνότητα ≥ 1%) σε ασθενείς που έλαβαν Revatio (συνδυασμένες δόσεις) και με συχνότητα> 1% σε ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο ήταν πυρεξία, λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος (11,5% έκαστος), έμετος ( 10,9%), αυξημένη στύση (συμπεριλαμβανομένων αυθόρμητων στύσεων πέους σε άνδρες) (9,0%), ναυτία, βρογχίτιδα (4,6% το καθένα), φαρυγγίτιδα (4,0%), ρινόρροια (3,4%) και πνευμονία, ρινίτιδα (2,9% το καθένα).
Από τα 234 παιδιατρικά άτομα που έλαβαν θεραπεία στη βραχυπρόθεσμη ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, 220 συμμετείχαν στη μελέτη μακροπρόθεσμης επέκτασης. Τα άτομα που έλαβαν ενεργή θεραπεία με σιλδεναφίλη συνέχισαν με το ίδιο θεραπευτικό σχήμα, ενώ εκείνα στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου στη βραχυπρόθεσμη μελέτη τυχαιοποιήθηκαν εκ νέου σε θεραπεία με σιλδεναφίλη. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν καθ 'όλη τη διάρκεια των βραχυπρόθεσμων και μακροπρόθεσμων μελετών ήταν γενικά παρόμοιες με αυτές που παρατηρήθηκαν στη βραχυπρόθεσμη μελέτη. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε> 10%των 229 ατόμων που έλαβαν σιλδεναφίλη (ομάδα συνδυασμένων δόσεων, συμπεριλαμβανομένων 9 ασθενών που δεν είχαν συνεχίσει στη μακροχρόνια μελέτη) ήταν: λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού (31%), πονοκέφαλος (26%), έμετος ( 22%), βρογχίτιδα (20%), φαρυγγίτιδα (18%), πυρεξία (17%), διάρροια (15%), γρίπη και επίσταξη (12%το καθένα). Οι περισσότερες από αυτές τις ανεπιθύμητες ενέργειες θεωρήθηκαν ως ήπιας έως μέτριας σοβαρότητας.
Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρθηκαν σε 94 (41%) από τα 229 άτομα που έλαβαν σιλδεναφίλη. Από τα 94 άτομα που ανέφεραν σοβαρό ανεπιθύμητο συμβάν, 14/55 άτομα (25,5%) ήταν στην ομάδα χαμηλών δόσεων, 35/74 άτομα (47,3%) στην ομάδα μέσης δόσης και 45/100 άτομα (45%) σε υψηλά ομάδα δόσεων. Οι πιο συχνές σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν με συχνότητα ≥1% σε ασθενείς που λάμβαναν sildenafil (συνδυασμένες δόσεις) ήταν: πνευμονία (7,4%), καρδιακή ανεπάρκεια, πνευμονική υπέρταση (5,2% το καθένα), λοίμωξη της ανώτερης αναπνευστικής οδού (3,1%), δεξιά κοιλιακή ανεπάρκεια, γαστρεντερίτιδα (2,6% έκαστο), συγκοπή, βρογχίτιδα, βρογχοπνευμονία, πνευμονική αρτηριακή υπέρταση (2,2% έκαστο), θωρακικός πόνος, οδοντική τερηδόνα (1,7% έκαστο), καρδιογενές σοκ, ιογενής γαστρεντερίτιδα, ουρολοίμωξη (1,3% έκαστο) Το
Οι ακόλουθες σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες θεωρήθηκαν σχετικές με τη θεραπεία: εντεροκολίτιδα, επιληπτικές κρίσεις, υπερευαισθησία, στρίντορ, υποξία, αισθητηριακή απώλεια ακοής και κοιλιακή αρρυθμία.
Αναφορά υποψίας ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά ύποπτων ανεπιθύμητων ενεργειών που εμφανίζονται μετά την έγκριση του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική καθώς επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της ισορροπίας οφέλους / κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Οι επαγγελματίες υγείας καλούνται να αναφέρουν τυχόν υποψίες ανεπιθύμητων ενεργειών μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς.
04,9 Υπερδοσολογία
Σε εθελοντικές μελέτες με εφάπαξ δόσεις έως 800 mg, οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν παρόμοιες με αυτές που παρατηρήθηκαν με χαμηλότερες δόσεις, αλλά το ποσοστό επίπτωσης και η σοβαρότητα των συμβάντων αυξήθηκαν. Με εφάπαξ δόσεις των 200 mg, η συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών (πονοκέφαλος, έξαψη, ζάλη, δυσπεψία, ρινική συμφόρηση και διαταραχές της όρασης) αυξήθηκε.
Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, θα πρέπει να ληφθούν τα απαραίτητα τυπικά υποστηρικτικά μέτρα.
Η αιμοκάθαρση δεν επιταχύνει τη νεφρική κάθαρση επειδή το sildenafil συνδέεται σε μεγάλο βαθμό με τις πρωτεΐνες του πλάσματος και δεν αποβάλλεται στα ούρα.
05.0 ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
05.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική ομάδα: Ουρολογικά, Φάρμακα που χρησιμοποιούνται σε στυτική δυσλειτουργία, κωδικός ATC: G04B E03
Μηχανισμός δράσης
Το Sildenafil είναι ένας ισχυρός εκλεκτικός αναστολέας της ειδικής για την cGMP φωσφοδιεστεράσης τύπου 5 (PDE5), του ενζύμου που ευθύνεται για τη διάσπαση της cGMP. Εκτός από την παρουσία αυτού του ενζύμου στο σκαλιστό σώμα του πέους, το PDE5 είναι επίσης παρόν στον λείο μυ. των αγγείων Επομένως, το sildenafil αυξάνει την cGMP στα πνευμονικά αγγεία των λείων μυϊκών κυττάρων με αποτέλεσμα τη χαλάρωση.Σε ασθενείς με πνευμονική αρτηριακή υπέρταση αυτό μπορεί να οδηγήσει σε αγγειοδιαστολή της πνευμονικής αγγειακής κλίνης και, σε μικρότερο βαθμό, αγγειοδιαστολή της συστηματικής κυκλοφορίας.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Σπουδές in vitro απέδειξε ότι το sildenafil έχει εκλεκτικότητα για το PDE5. Η επίδρασή του είναι υψηλότερη για το PDE5 από ό, τι για άλλες φωσφοδιεστεράσες. Έχει 10 φορές υψηλότερη εκλεκτικότητα από εκείνη για την PDE6, η οποία εμπλέκεται στη φωτοδιαμετάδοση του αμφιβληστροειδούς. Έχει εκλεκτικότητα 80 φορές υψηλότερη από εκείνη για PDE1 και πάνω από 700 φορές για PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 και 11. Συγκεκριμένα, η εκλεκτικότητα του sildenafil για PDE5 είναι 4.000 φορές υψηλότερη από εκείνη για το PDE3, ειδικό ισοένζυμο φωσφοδιεστεράσης cAMP που εμπλέκεται στον έλεγχο της καρδιακής συσταλτικότητας.
Το Sildenafil προκαλεί ήπιες και παροδικές μειώσεις της συστηματικής αρτηριακής πίεσης, οι οποίες, στις περισσότερες περιπτώσεις, δεν μεταφράζονται σε κλινικές επιδράσεις. Μετά από χρόνια χορήγηση 80 mg τρεις φορές την ημέρα σε ασθενείς με συστηματική υπέρταση, η μέση αλλαγή στη συστολική και διαστολική πίεση από την αρχική τιμή ήταν μείωση 9,4 mmHg και 9,1 mmHg, αντίστοιχα. Μετά από χρόνια χορήγηση 80 mg τρεις φορές την ημέρα σε ασθενείς με πνευμονική Αρτηριακή υπέρταση παρατηρήθηκαν μικρές επιδράσεις της μείωσης της αρτηριακής πίεσης (μείωση τόσο της συστολικής όσο και της διαστολικής αρτηριακής πίεσης κατά 2 mmHg). Στη συνιστώμενη δόση των 20 mg τρεις φορές την ημέρα, δεν παρατηρήθηκαν μειώσεις στη συστολική αρτηριακή πίεση ή διαστολική.
Η χορήγηση εφάπαξ δόσεων σιλδεναφίλης από το στόμα έως 100 mg σε υγιείς εθελοντές δεν είχε κλινικά σχετικές επιδράσεις στο ΗΚΓ. Μετά από χρόνια χορήγηση 80 mg τρεις φορές την ημέρα σε ασθενείς με πνευμονική αρτηριακή υπέρταση δεν αναφέρθηκαν κλινικά σχετικές επιδράσεις στο ΗΚΓ.
Σε μια μελέτη για τις αιμοδυναμικές επιδράσεις μιας εφάπαξ δόσης 100 mg sildenafil σε 14 ασθενείς με σοβαρή στεφανιαία νόσο (Στεφανιαία νόσο, CAD) (στένωση τουλάχιστον μίας "στεφανιαίας αρτηρίας> 70%), οι τιμές συστολικής και διαστολικής αρτηριακής πίεσης σε κατάσταση ηρεμίας μειώθηκαν κατά 7% και 6% αντίστοιχα από την αρχική τιμή. Η μέση συστολική πνευμονική πίεση μειώθηκε κατά 9% Το Sildenafil δεν άλλαξε καρδιακή παροχή και δεν επηρεάζει την κυκλοφορία του αίματος μέσω στενωτικών στεφανιαίων αρτηριών.
Σε ορισμένα άτομα, με τη βοήθεια του τεστ Farnsworth-Munsell 100 HUE, μία "ώρα μετά τη χορήγηση δόσης 100 mg, ανιχνεύθηκαν μικρές και παροδικές αλλαγές στην αντίληψη του χρώματος (μπλε / πράσινο), χωρίς εμφανή αποτελέσματα. 2 ώρες μετά διαχείριση. Θεωρείται ότι ο μηχανισμός που βασίζεται σε αυτήν την αλλαγή στην αντίληψη του χρώματος σχετίζεται με την αναστολή του PDE6, το οποίο εμπλέκεται στον καταρράκτη φωτομεταγωγής στον αμφιβληστροειδή. Το sildenafil δεν μεταβάλλει την οπτική οξύτητα ή την αίσθηση του χρώματος. Σε μια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη σε μικρό αριθμό ασθενών (n = 9) με τεκμηριωμένη εκφύλιση της ωχράς κηλίδας που σχετίζεται με την ηλικία, η χρήση του sildenafil (εφάπαξ δόση 100 mg) δεν έδειξε κλινικά σημαντική αλλοιώσεις στις δοκιμές όρασης που πραγματοποιήθηκαν (οπτική οξύτητα, αμφιβληστροειδές Amsler, ικανότητα αντίληψης χρωμάτων με προσομοίωση φανών, περίμετρος Humphrey και φωτοστρεφές).
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Αποτελεσματικότητα σε ενήλικες ασθενείς με πνευμονική αρτηριακή υπέρταση (PAH)
Μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη διεξήχθη σε 278 ασθενείς με πρωτοπαθή πνευμονική αρτηριακή υπέρταση, πνευμονική αρτηριακή υπέρταση που σχετίζεται με νόσο του συνδετικού ιστού και πνευμονική αρτηριακή υπέρταση μετά από χειρουργική αποκατάσταση συγγενών βλαβών της καρδιάς. Τυχαιοποιήθηκε σε μία από τις τέσσερις ομάδες θεραπείας : εικονικό φάρμακο, σιλδεναφίλη 20 mg, σιλδεναφίλη 40 mg ή σιλδεναφίλη 80 mg, τρεις φορές ημερησίως. Από τους 278 τυχαιοποιημένους ασθενείς, οι 277 έλαβαν τουλάχιστον μία δόση φαρμάκου της μελέτης. Ο πληθυσμός της μελέτης αποτελούνταν από 68 (25%) άνδρες και 209 ( 75%) γυναίκες με μέση ηλικία 49 ετών (εύρος: 18-81 έτη) και με μέτρηση απόστασης 6 λεπτών στην αρχή μεταξύ 100 και 450 μέτρων (συμπεριλαμβανομένου) (μέσος όρος = 344 μέτρα). Η πρωτοπαθής πνευμονική υπέρταση διαγνώστηκε σε 175 ασθενείς (63%), η πνευμονική αρτηριακή υπέρταση με ασθένεια του συνδετικού ιστού διαγνώστηκε σε 84 ασθενείς (30%) και η πνευμονική αρτηριακή υπέρταση μετά από χειρουργική επέμβαση διαγνώστηκε σε 18 ασθενείς (7%) για αποκατάσταση συγγενών καρδιακών δυσπλασιών Το Οι περισσότεροι ασθενείς ήταν στη Λειτουργική Τάξη II του ΠΟΥ (107/277; 39%) ή ΙΙΙ (160/277; 58%) με μέση απόσταση με τα πόδια σε 6 λεπτά κατά την έναρξη 378 και 326 μέτρα, αντίστοιχα. Λιγότεροι ασθενείς ήταν Κλάσης I (1/277; 0,4%) ή IV (9/277; 3%). Ασθενείς με κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας αριστερή κοιλία
Το Sildenafil (ή το εικονικό φάρμακο) προστέθηκε στη βασική θεραπεία των ασθενών, η οποία θα μπορούσε να περιλαμβάνει έναν συνδυασμό αντιπηκτικών, διγοξίνης, αναστολέων διαύλων ασβεστίου, διουρητικών ή οξυγόνου. Η χρήση προστακυκλίνης, αναλόγων προστακυκλίνης και ανταγωνιστών υποδοχέων ενδοθηλίνης δεν επιτρέπεται ως συμπληρωματική θεραπεία και επίσης δεν επιτρέπεται η προσθήκη αργινίνης. Οι ασθενείς που δεν ανταποκρίθηκαν σε προηγούμενη θεραπεία με bosentan αποκλείστηκαν από τη μελέτη.
Το κύριο τελικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η αλλαγή από την αρχική τιμή σε απόσταση 6 λεπτών με τα πόδια (6MWD) μετά από 12 εβδομάδες. Στατιστικά σημαντική αύξηση του 6MWD παρατηρήθηκε και στις τρεις ομάδες που έλαβαν σιλδεναφίλη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Οι διορθωμένες με εικονικό φάρμακο αυξήσεις σε 6MWD ήταν 45 μέτρα (σελ
Όταν αναλύθηκε από τη λειτουργική κατηγορία του ΠΟΥ, παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική αύξηση της 6MWD στην ομάδα δόσεων των 20 mg. Για τις κατηγορίες ΙΙ και ΙΙΙ, παρατηρήθηκαν αυξήσεις με διόρθωση εικονικού φαρμάκου κατά 49 μέτρα (p = 0.0007) και 45 μέτρα (p = 0.0031), αντίστοιχα.
Η βελτίωση στο 6MWD ήταν εμφανής μετά από 4 εβδομάδες θεραπείας και αυτό το αποτέλεσμα διατηρήθηκε στις εβδομάδες 8 και 12. Τα αποτελέσματα ήταν γενικά συνεπή στις υποομάδες με βάση την αιτιολογία (πρωτοπαθής πνευμονική αρτηριακή υπέρταση και σχετιζόμενη με τη νόσο του συνδετικού ιστού), λειτουργική κατηγορία ΠΟΥ, φύλο , φυλή, γεωγραφική περιοχή, μέση πνευμονική αρτηριακή πίεση (μέση Πνευμονική Αρτηριακή Πίεση - mPAP) και δείκτης πνευμονικής αγγειακής αντίστασης (Δείκτης πνευμονικής αγγειακής αντίστασης - PVRI).
Οι ασθενείς με όλες τις δόσεις σιλδεναφίλης πέτυχαν στατιστικά σημαντικές μειώσεις στη μέση πνευμονική αρτηριακή πίεση (mPAP) και στην πνευμονική αγγειακή αντίσταση (PVR) σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Τα αποτελέσματα της θεραπείας με διόρθωση με εικονικό φάρμακο στο mPAP ήταν - 2,7 mmHg (p = 0,04), - 3,0 mmHg (p = 0,01) και - 5,1 mmHg (p
Ένα μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών που έλαβαν κάθε μία από τις δόσεις sildenafil (δηλ. 28%, 36%και 42%των ατόμων που έλαβαν sildenafil σε δόσεις 20 mg, 40 mg και 80 mg TID, αντίστοιχα) παρουσίασαν βελτίωση σε τουλάχιστον μία λειτουργική κατηγορία του ΠΟΥ στις 12 εβδομάδες, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (7%). Οι αντίστοιχες αναλογίες πιθανοτήτων ήταν 2,92 (p = 0,0087), 4,32 (p = 0,0004) και 5,75 (p
Δεδομένα μακροπρόθεσμης επιβίωσης στον αφελή πληθυσμό
Οι ασθενείς που εγγράφηκαν στη βασική μελέτη ήταν επιλέξιμοι να συμμετάσχουν σε μια ανοιχτή μακροπρόθεσμη μελέτη επέκτασης. Μετά από 3 χρόνια, το 87% των ασθενών έπαιρνε δόση 80 mg TID. Συνολικά 207 ασθενείς έλαβαν θεραπεία με Revatio στην κύρια μελέτη και η μακροχρόνια επιβίωσή τους αξιολογήθηκε για τουλάχιστον 3 χρόνια. Σε αυτόν τον πληθυσμό, ο Kaplan -Οι εκτιμήσεις επιβίωσης της Μέιερ στο 1, 2 και 3 έτη ήταν 96%, 91%και 82%, αντίστοιχα. Σε ασθενείς με λειτουργική κλάση ΙΙ του ΠΟΥ στην αρχή, η επιβίωση σε 1, 2 και 3 έτη ήταν 99%, 91%και 84% αντίστοιχα και για ασθενείς με λειτουργική κλάση III του ΠΟΥ στην αρχή ήταν 94%, 90%και 81%, αντίστοιχα.
Αποτελεσματικότητα σε ενήλικες ασθενείς με πνευμονική αρτηριακή υπέρταση (όταν το Revatio χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με εποπροστενόλη)
Μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη πραγματοποιήθηκε σε 267 ασθενείς με πνευμονική αρτηριακή υπέρταση σταθεροποιημένη με ενδοφλέβια εποπροστενόλη. Οι ασθενείς με πνευμονική αρτηριακή υπέρταση περιελάμβαναν αυτούς με πρωτοπαθή πνευμονική αρτηριακή υπέρταση (212/267, 79%) και σχετιζόμενη με πνευμονική αρτηριακή υπέρταση με ασθένεια του συνδετικού ιστού (55/267, 21%). Οι περισσότεροι ασθενείς ήταν Λειτουργική Κατηγορία ΙΙ του ΠΟΥ (68/267; 26%) ή ΙΙΙ (175/267; 66%). Ένας αριθμός ασθενών ήταν λειτουργικής κατηγορίας Ι (3/ 267 · 1%) ή IV (16/267 · 6%) κατά την έναρξη · για μικρό αριθμό ασθενών (5/267 · 2%), η Λειτουργική τάξη του ΠΟΥ δεν σημειώθηκε.
Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία με εικονικό φάρμακο ή σιλδεναφίλη (με προκαθορισμένη τιτλοδότηση ξεκινώντας από 20 mg και αυξανόμενη σε 40 mg έως 80 mg, τρεις φορές την ημέρα, με βάση την ανεκτικότητα) όταν χρησιμοποιήθηκαν σε συνδυασμό με ενδοφλεβίως εποπροστενόλη.
Το κύριο τελικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η αλλαγή από την αρχική στην εβδομάδα 16 στη δοκιμή 6 λεπτών με τα πόδια. Υπήρχε στατιστικά σημαντικό κλινικό όφελος από το sildenafil έναντι του εικονικού φαρμάκου σε απόσταση 6 λεπτών με τα πόδια. Μέση αύξηση διόρθωσης με εικονικό φάρμακο σε απόσταση 26 μέτρα παρατηρήθηκαν υπέρ της σιλδεναφίλης (95% CI: 10.8, 41.2) (p = 0.0009). Για ασθενείς με βασική απόσταση περπατήματος ≥ 325 μέτρα, το αποτέλεσμα θεραπείας ήταν 38.4 μέτρα υπέρ της σιλδεναφίλης. για ασθενείς με απόσταση με τα πόδια κατά την έναρξη
Οι ασθενείς που έλαβαν σιλδεναφίλη πέτυχαν στατιστικά σημαντική μείωση της μέσης πνευμονικής αρτηριακής πίεσης (mPAP) σε σύγκριση με ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Παρατηρήθηκε μια μέση επίδραση θεραπείας διόρθωσης με εικονικό φάρμακο -3,9 mmHg υπέρ της σιλδεναφίλης (95% CI: -5,7; -2,1) (p = 0,00003). Ένα δευτερεύον καταληκτικό σημείο είναι ο χρόνος έως την κλινική επιδείνωση, που ορίζεται ως ο χρόνος από τυχαιοποίηση κατά την έναρξη του πρώτου γεγονότος κλινικής επιδείνωσης (θάνατος, μεταμόσχευση πνεύμονα, έναρξη θεραπείας με βοσεντάνη ή κλινική επιδείνωση που απαιτεί τροποποίηση της θεραπείας με epoprostenol). Η θεραπεία με σιλδεναφίλη παρέτεινε σημαντικά το χρόνο έως την κλινική επιδείνωση της πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασης σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (p = 0,0074). Κλινικά επεισόδια επιδείνωσης εμφανίστηκαν σε 23 ασθενείς στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (17,6%) σε σύγκριση με 8 ασθενείς στην ομάδα θεραπείας με σιλδεναφίλη (6,0 %).
Δεδομένα μακροπρόθεσμης επιβίωσης στη μελέτη παρασκηνίου με εποπροστενόλη
Οι ασθενείς που είχαν εγγραφεί στη μελέτη πρόσθετης θεραπείας εποπροστενόλης ήταν επιλέξιμοι για εγγραφή σε μια ανοιχτή μακροπρόθεσμη μελέτη επέκτασης. Στα 3 χρόνια, το 68% των ασθενών έπαιρνε δόση 80 mg TID. Συνολικά, 134 ασθενείς έλαβαν θεραπεία με το Revatio στην αρχική μελέτη και η μακροχρόνια επιβίωσή τους εκτιμήθηκε για τουλάχιστον 3 χρόνια. Σε αυτόν τον πληθυσμό, οι εκτιμήσεις επιβίωσης 1, 2 και 3 ετών Kaplan-Meier ήταν 92%, αντίστοιχα, 81% και 74% Το
Αποτελεσματικότητα και ασφάλεια σε ενήλικες ασθενείς με PAH (χρήση σε συνδυασμό με bosentan)
Μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη διεξήχθη σε 103 κλινικά σταθερά άτομα με ΠΑΥ (λειτουργική κατηγορία ΠΟΥ II και III του WHO) που ήταν σε bosentan για τουλάχιστον τρεις μήνες. Οι ασθενείς με ΠΑΥ περιελάμβαναν άτομα με ΠΑΥ. Πρωτοπαθή και ΠΑΥ Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν είτε σε εικονικό φάρμακο είτε σε σιλδεναφίλη (20 mg τρεις φορές την ημέρα) σε συνδυασμό με bosentan (62,5-125 mg δύο φορές την ημέρα).
Το κύριο τελικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν μια αλλαγή στο 6MWD από την αρχική τιμή την εβδομάδα 12. Τα αποτελέσματα δείχνουν ότι δεν υπάρχει σημαντική διαφορά στη μέση αλλαγή από την αρχική τιμή στο 6MWD που βρέθηκε μεταξύ σιλδεναφίλης (20 mg τρεις φορές την ημέρα) και εικονικού φαρμάκου (13, 62 m (95 % CI: -3,89 έως 31,12) και 14,08 m (95% CI: -1,78 έως 29,95), αντίστοιχα).
Διαφορές στο 6MWD παρατηρήθηκαν μεταξύ ασθενών με πρωτοπαθή ΠΑΥ και ασθενών με ΠΑΥ που σχετίζονται με νόσο του συνδετικού ιστού. Για άτομα με πρωτογενή PAH (67 άτομα), οι μέσες αλλαγές από την αρχική τιμή ήταν 26,39 m (95% CI: 10,70 έως 42,08) και 11,84 m (95% CI: -8,83 έως 32,52), για τις ομάδες sildenafil και placebo, αντίστοιχα. Ωστόσο, για άτομα με ΠΑΥ που σχετίζονται με νόσο του συνδετικού ιστού (36 άτομα), οι μέσες αλλαγές από την αρχική τιμή ήταν -18,32 m (95% CI: -65,66 έως 29,02) και 17,50 m (95% CI: -9,41 έως 44,41), για τις ομάδες σιλδεναφίλης και εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα.
Συνολικά, οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν γενικά παρόμοιες μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας (σιλδεναφίλη συν bosentan έναντι bosentan μόνο) και ήταν σύμφωνες με το γνωστό προφίλ ασφάλειας του sildenafil που λαμβάνεται ως μονοθεραπεία (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.5).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Συνολικά 234 άτομα ηλικίας 1 έως 17 ετών έλαβαν θεραπεία σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, πολυκεντρική, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, παράλληλη ομάδα, μεταβλητής δόσης. Τα άτομα (38% άνδρες και 62% γυναίκες) είχαν σωματικό βάρος ≥ 8 κιλά και είχαν πρωτοπαθή πνευμονική υπέρταση (PPH) [33%], ή πνευμονική αρτηριακή υπέρταση (ΠΑΥ) δευτερογενή σε συγγενή καρδιοπάθεια [συστηματική-πνευμονική παράκαμψη 37% , χειρουργική αποκατάσταση 30%]. Σε αυτή τη δοκιμή, 63 από τους 234 ασθενείς (27%) ήταν ηλικίας και 171 από τους 234 ασθενείς (73%) ήταν 7 ετών και άνω (χαμηλή δόση σιλδεναφίλη = 40, μέση δόση = 38; και υψηλή δόση = 49, εικονικό φάρμακο = 44) Το Τα περισσότερα άτομα ανήκαν στη λειτουργική κλάση Ι του ΠΟΥ (75/234 · 32%) ή στην κατηγορία ΙΙ (120/234 · 51%) κατά την έναρξη · λιγότεροι ασθενείς ανήκαν στην κατηγορία ΙΙΙ (35/234 · 15%) ή στην κατηγορία IV (1/ 234 · 0,4%) · για ορισμένους ασθενείς (3/234 · 1,3%), η λειτουργική κατηγορία του ΠΟΥ δεν ήταν γνωστή.
Οι ασθενείς δεν είχαν λάβει ποτέ συγκεκριμένη θεραπεία για PAH και η χρήση προστακυκλίνης, αναλόγων προστακυκλίνης και ανταγωνιστών υποδοχέων ενδοθηλίνης δεν επιτρέπεται στη μελέτη, ούτε και η συμπλήρωση αργινίνης, νιτρικών, άλφα αποκλειστών και ισχυρών αναστολέων. Του CYP450 3A4. στόχος της μελέτης ήταν η αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας 16 εβδομάδων χρόνιας από του στόματος θεραπείας με sildenafil σε παιδιατρικούς ασθενείς για τη βελτίωση της ικανότητας άσκησης, σύμφωνα με τη δοκιμή.
Καρδιοπνευμονική άσκηση (Καρδιοπνευμονική δοκιμασία άσκησης, CPET) σε ασθενείς που αναπτύχθηκαν αρκετά για να επιτρέψουν τον έλεγχο (n = 115). Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιλάμβαναν αιμοδυναμική παρακολούθηση, εκτίμηση συμπτωμάτων, λειτουργική κατηγορία ΠΟΥ, αλλαγές θεραπείας στο παρασκήνιο και μετρήσεις ποιότητας ζωής.
Τα άτομα κατανεμήθηκαν σε μία από τις τρεις ομάδες θεραπείας με σιλδεναφίλη: τους χορηγήθηκαν τρεις φορές καθημερινά σχήματα Revatio σε χαμηλές (10 mg), μεσαίες (10-40 mg) ή υψηλές (20-80 mg) δόσεις ή εικονικό φάρμακο.. Οι πραγματικές δόσεις που χορηγούνται σε μία ομάδα εξαρτώνται από το σωματικό βάρος (βλ. Παράγραφο 4.8). Το ποσοστό των ασθενών που έλαβαν υποστηρικτικά φάρμακα στην αρχή (αντιπηκτικά, διγοξίνη, αναστολείς διαύλων ασβεστίου, διουρητικά και / ή οξυγόνο) ήταν παρόμοιο στην ομάδα θεραπείας συνδυασμού σιλδεναφίλης (47,7%) και στην ομάδα εικονικού φαρμάκου (41,7%).
Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν η ποσοστιαία μεταβολή που επιδιορθώθηκε με το εικονικό φάρμακο στη μέγιστη VO2 από την έναρξη στην εβδομάδα 16, με βάση το CPET στις ομάδες συνδυασμένων δόσεων (Πίνακας 2). Συνολικά 106 από 234 άτομα (45 %), τα οποία περιελάμβαναν παιδιά ≥ 7 ετών ηλικίας που αναπτύχθηκε αρκετά για να επιτρέψει τις δοκιμές. Τα παιδιά που κατανάλωναν οξυγόνο (VO2) ήταν συγκρίσιμα σε όλες τις ομάδες θεραπείας με sildenafil (17,37 έως 18,03 ml / kg / min) και ελαφρώς υψηλότερο για την ομάδα θεραπείας με εικονικό φάρμακο (20,02 ml / kg / min). Τα αποτελέσματα της κύριας ανάλυσης (ομάδες συνδυασμένων δόσεων έναντι εικονικού φαρμάκου) δεν ήταν στατιστικά σημαντικά (p = 0,056) (βλ. Πίνακα 2). Η εκτιμώμενη διαφορά μεταξύ της μέσης δόσης sildenafil και του εικονικού φαρμάκου ήταν 11,33 % (95 % CI: 1,72 έως 20,94 ) (βλ. Πίνακα 2).
Πίνακας 2: Ποσοστό διόρθωσης με εικονικό φάρμακο επί τοις εκατό μεταβολή της αιχμής VO2 από την αρχική βάση από ενεργές ομάδες θεραπείας
n = 29 για την ομάδα του εικονικού φαρμάκου
Εκτιμήσεις βασισμένες στον ANCOVA με προσαρμογές για συν -μεταβλητές VO2, κορυφαία γραμμή έναρξης, αιτιολογία και ομάδες σωματικού βάρους
Βελτιώσεις που σχετίζονται με τη δόση παρατηρήθηκαν με τον δείκτη πνευμονικής αγγειακής αντίστασης (Δείκτης πνευμονικής αγγειακής αντίστασης, PVRI) και μέση πνευμονική αρτηριακή πίεση (μέση Πνευμονική Αρτηριακή Πίεση, mPAP). Οι ομάδες μέσης και υψηλής δόσης sildenafil έδειξαν αμφότερες μειώσεις στο PVRI σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, κατά 18% (95% CI: 2% έως 32%) και 27% (95% CI: 14% έως 39%), αντίστοιχα. ενώ η ομάδα χαμηλών δόσεων δεν έδειξε σημαντική διαφορά σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (διαφορά 2%). Οι ομάδες μεσαίας και υψηλής δόσης sildenafil έδειξαν αλλαγές στο mPAP από την αρχική σύγκριση με το εικονικό φάρμακο -3,5 mmHg (95% CI: -8,9, 1,9) και -7,3 mmHg (95% IC: -12,4; -2,1), αντίστοιχα. ενώ η ομάδα χαμηλών δόσεων παρουσίασε μικρή διαφορά σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (διαφορά 1,6 mmHg). Με τον καρδιακό δείκτη, παρατηρήθηκαν βελτιώσεις και στις τρεις ομάδες της σιλδεναφίλης σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, 10%, 4% και 15% για τις ομάδες χαμηλής, μέσης και υψηλής δόσης, αντίστοιχα.
Σημαντικές βελτιώσεις στη λειτουργική κατηγορία αποδείχθηκαν μόνο σε άτομα με υψηλή δόση sildenafil σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Οι αναλογίες πιθανότητας για τις ομάδες χαμηλής, μέσης και υψηλής δόσης sildenafil σε σχέση με το εικονικό φάρμακο ήταν 0,6 (95% CI: 0,18, 2,01), 2,25 (95% CI: 0,75, 6)., 69) και 4,52 (95% CI: 1.56 · 13.10), αντίστοιχα.
Δεδομένα μελέτης μακροπρόθεσμης επέκτασης
Από τα 234 παιδιατρικά άτομα που έλαβαν θεραπεία στη βραχυπρόθεσμη ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, 220 συμμετείχαν στη μελέτη μακροπρόθεσμης επέκτασης. Τα άτομα που ανατέθηκαν στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου στη βραχυπρόθεσμη μελέτη τυχαιοποιήθηκαν εκ νέου σε θεραπεία με σιλδεναφίλη. άτομα βάρους ≤ 20 κιλών εισήλθαν στις ομάδες μέσης ή υψηλής δόσης (1: 1), ενώ άτομα που ζύγιζαν> 20 κιλά εισήλθαν στις ομάδες χαμηλής, μέσης ή υψηλής δόσης (1: 1: 1). Από τα 229 άτομα που έλαβαν sildenafil συνολικά, 55, 74 και 100 άτομα ήταν στις ομάδες χαμηλής, μέσης και υψηλής δόσης, αντίστοιχα. Κατά τη διάρκεια των βραχυπρόθεσμων και μακροπρόθεσμων μελετών, η συνολική διάρκεια της θεραπείας από την διπλή-τυφλή έναρξη για κάθε μεμονωμένο άτομο κυμαινόταν από 3 έως 3.129 ημέρες. Στις ομάδες θεραπείας με σιλδεναφίλη, η μέση διάρκεια της θεραπείας με σιλδεναφίλη ήταν 1.696 ημέρες (εξαιρουμένων των 5 άτομα που έλαβαν διπλά τυφλό εικονικό φάρμακο και που δεν έλαβαν θεραπεία στη μακροχρόνια μελέτη επέκτασης).
Οι εκτιμήσεις επιβίωσης Kaplan-Meier για 3 χρόνια σε ασθενείς> 20 κιλά κατά βάρος στην αρχή ήταν 94%, 93%και 85%στις ομάδες χαμηλής, μέσης και υψηλής δόσης, αντίστοιχα. για ασθενείς ≤ 20 kg σε βάρος κατά την έναρξη, οι εκτιμήσεις επιβίωσης ήταν 94% και 93% για άτομα στις ομάδες μέσης και υψηλής δόσης, αντίστοιχα (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8).
Συνολικά 42 θάνατοι αναφέρθηκαν κατά τη διάρκεια της μελέτης, τόσο στη θεραπεία όσο και κατά την παρακολούθηση επιβίωσης. 37 θάνατοι συνέβησαν πριν από την απόφαση της Επιτροπής Παρακολούθησης Δεδομένων να κλιμακώσει τη δοσολογία σε ασθενείς σε χαμηλότερη δόση, με βάση την ανισορροπία στα δεδομένα θνησιμότητας που βρέθηκαν με αυξανόμενες δόσεις σιλδεναφίλης. Μεταξύ αυτών των 37 θανάτων, ο αριθμός (%) των θανάτων ήταν 5/55 (9,1%), 10/74 (13,5%) και 22/100 (22%) στις ομάδες χαμηλής, μέσης και υψηλής δόσης, αντίστοιχα.5 θάνατοι Οι αιτίες θανάτου σχετίζονται με την πνευμονική αρτηριακή υπέρταση. Δόσεις υψηλότερες από αυτές που συνιστώνται δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται σε παιδιατρικούς ασθενείς με πνευμονική αρτηριακή υπέρταση (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.4).
Η μέγιστη VO2 αξιολογήθηκε σε 1 έτος από την έναρξη της ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο μελέτης. Από τα άτομα που έλαβαν θεραπεία με sildenafil που αναπτύχθηκαν για να επιτρέψουν CPET, 59/114 άτομα (52%) δεν έδειξαν επιδείνωση του Peak VO2 από την έναρξη της θεραπείας με sildenafil. Ομοίως, 191 από τα 229 άτομα (83%) που έλαβαν σιλδεναφίλη είχαν είτε διατηρήσει είτε βελτιώσει τη λειτουργική κατηγορία του ΠΟΥ κατά την 1ετή αξιολόγηση.
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων ανέβαλε την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών του Revatio σε νεογνά με πνευμονική αρτηριακή υπέρταση (PAH) (βλ. Παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
05.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Απορρόφηση
Το sildenafil απορροφάται γρήγορα. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα επιτυγχάνονται μέσα σε 30 έως 120 λεπτά (διάμεσος 60 λεπτά) από τη στοματική χορήγηση σε κατάσταση νηστείας. Η μέση απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα μετά από από του στόματος χορήγηση είναι 41% (εύρος 25-63%). Μετά από από του στόματος χορήγηση τρεις φορές την ημέρα, η AUC και η C αυξάνονται αναλογικά στο εύρος δόσεων των 20-40 mg. Μετά από από του στόματος χορήγηση 80 mg τρεις φορές την ημέρα, παρατηρήθηκε αύξηση των επιπέδων της σιλδεναφίλης στο πλάσμα μεγαλύτερη από ανάλογη αύξηση της δόσης. Σε ασθενείς με πνευμονική αρτηριακή υπέρταση, η από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα του sildenafil μετά από χορήγηση 80 mg τρεις φορές ημερησίως ήταν κατά μέσο όρο 43% (90% CI: 27% -60%) υψηλότερη από ό, τι στις χαμηλότερες δόσεις.
Όταν το sildenafil λαμβάνεται με τα γεύματα, ο ρυθμός απορρόφησης μειώνεται με μέση καθυστέρηση στο T 60 λεπτών και μέση μείωση C σε 29%. Ωστόσο, η έκταση της απορρόφησης δεν επηρεάστηκε σημαντικά (η AUC μειώθηκε κατά 11%).
Κατανομή
Ο μέσος όγκος κατανομής σταθερής κατάστασης της σιλδεναφίλης (Vss), δηλαδή η κατανομή των ιστών, είναι 105 λίτρα. Μετά τη χρήση από του στόματος δόσεων των 20 mg τρεις φορές την ημέρα, η μέση έως μέγιστη συνολική συγκέντρωση της σιλδεναφίλης στο πλάσμα σε σταθερή κατάσταση είναι περίπου 113 ng / ml.
Η σιλδεναφίλη και ο κύριος κυκλοφορούμενος μεταβολίτης της Ν-δεσμεθύλιο συνδέονται κατά 96% με τις πρωτεΐνες του πλάσματος. Η σύνδεση με τις πρωτεΐνες είναι ανεξάρτητη από τις συνολικές συγκεντρώσεις του φαρμάκου.
Βιομετασχηματισμός
Το sildenafil μεταβολίζεται κυρίως από ηπατικά μικροσωμικά ισοένζυμα CYP3A4 (κύρια οδός) και CYP2C9 (δευτερογενής οδός). Ο κύριος μεταβολίτης προέρχεται από τη Ν-απομεθυλίωση της σιλδεναφίλης. Αυτός ο μεταβολίτης έχει ένα προφίλ επιλεκτικότητας για τη φωσφοδιεστεράση παρόμοιο με αυτό της σιλδεναφίλης και μια ισχύ in vitro για το PDE5 περίπου το 50% αυτού του αμετάβλητου φαρμακευτικού προϊόντος.
Ο μεταβολίτης Ν-δεσμεθύλιο μεταβολίζεται περαιτέρω, με τελικό χρόνο ημίσειας ζωής περίπου 4 ώρες.
Σε ασθενείς με πνευμονική αρτηριακή υπέρταση, οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα του μεταβολίτη Ν-δεσμεθύλιο είναι περίπου 72% αυτών των σιλδεναφίλης μετά από χορήγηση 20 mg τρεις φορές ημερησίως (με αποτέλεσμα τη συμβολή 36% στις φαρμακολογικές επιδράσεις του sildenafil). Η προκύπτουσα επίδραση στην αποτελεσματικότητα δεν είναι γνωστή.
Εξάλειψη
Η συνολική κάθαρση του sildenafil από το σώμα είναι 41 l / h και ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής είναι 3-5 ώρες. Μετά από στοματική ή ενδοφλέβια χορήγηση, το sildenafil αποβάλλεται ως μεταβολίτης, κυρίως στα κόπρανα (περίπου 80% της χορηγούμενης από του στόματος δόσης). μικρότερη έκταση στα ούρα (περίπου 13% της χορηγούμενης από του στόματος δόσης).
Φαρμακοκινητική σε συγκεκριμένες ομάδες ασθενών
Ατομα της τρίτης ηλικίας
Παρατηρήθηκε μείωση της κάθαρσης της σιλδεναφίλης σε ηλικιωμένους υγιείς εθελοντές (≥ 65 ετών), με συγκεντρώσεις της σιλδεναφίλης στο πλάσμα και του ενεργού μεταβολίτη Ν-δεσμεθύλιο περίπου 90% υψηλότερες από αυτές που βρέθηκαν σε νεότερους υγιείς εθελοντές (18-45 ετών).). Λόγω της ηλικιακής διαφοράς στη σύνδεση των πρωτεϊνών πλάσματος, η αντίστοιχη αύξηση των ελεύθερων συγκεντρώσεων της σιλδεναφίλης στο πλάσμα ήταν περίπου 40%.
Νεφρική δυσλειτουργία
Σε εθελοντές με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης = 30-80 ml / min), δεν παρατηρήθηκαν αλλαγές στη φαρμακοκινητική της sildenafil μετά τη χορήγηση μιας εφάπαξ από του στόματος δόσης των 50 mg. Σε εθελοντές με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης
Επιπλέον, η AUC και η Cmax του μεταβολίτη Ν-δεσμεθύλιο αυξήθηκαν σημαντικά κατά 200% και 79%, αντίστοιχα, σε άτομα με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία.
Ηπατική δυσλειτουργία
Σε εθελοντές με ήπια έως μέτρια κίρρωση του ήπατος (Child-Pugh A και B), παρατηρήθηκε μείωση της κάθαρσης της sildenafil, με αποτέλεσμα την αύξηση της AUC (85%) και της Cmax (47%), σε σύγκριση με τους ηλικιωμένους εθελοντές. δεν έχουν ηπατική δυσλειτουργία. Επιπλέον, η AUC και η Cmax του μεταβολίτη Ν-δεσμεθύλιο αυξήθηκαν σημαντικά κατά 154% και 87% αντίστοιχα σε ασθενείς με κίρρωση σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Η φαρμακοκινητική του sildenafil σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία δεν έχει μελετηθεί.
Φαρμακοκινητική πληθυσμού
Σε ασθενείς με πνευμονική αρτηριακή υπέρταση, οι μέσες συγκεντρώσεις σταθερής κατάστασης ήταν 20-50% υψηλότερες στο εύρος δόσεων που μελετήθηκαν 20-80 mg τρεις φορές ημερησίως σε σύγκριση με υγιείς εθελοντές. Διπλάσιο του Cmin σε σύγκριση με υγιείς εθελοντές. Και τα δύο αυτά δεδομένα υποδηλώνουν χαμηλότερη κάθαρση και / ή υψηλότερη από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα της σιλδεναφίλης σε ασθενείς με πνευμονική αρτηριακή υπέρταση σε σύγκριση με υγιείς εθελοντές.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Από την ανάλυση του φαρμακοκινητικού προφίλ του sildenafil σε ασθενείς που συμμετείχαν σε παιδιατρικές κλινικές δοκιμές, το σωματικό βάρος αποδείχθηκε ότι ήταν ένας καλός προγνωστικός παράγοντας της έκθεσης σε φάρμακα σε παιδιά. Οι τιμές ημίσειας ζωής του sildenafil στο πλάσμα υπολογίστηκαν ότι κυμαίνονται από 4,2 έως 4,4 ώρες στο εύρος σωματικού βάρους από 10 έως 70 kg και δεν έδειξαν διαφορές που ενδέχεται να φαίνονται κλινικά σχετικές. Η Cmax μετά από εφάπαξ δόση 20 mg sildenafil από το στόμα εκτιμήθηκε στα 49, 104 και 165 ng / ml για ασθενείς 70, 20 και 10 kg, αντίστοιχα. C μετά από εφάπαξ από του στόματος δόση 10 mg sildenafil εκτιμήθηκε σε 24, 53 και 85 ng / ml για ασθενείς 70, 20 και 10 kg, αντίστοιχα. Το Τ υπολογίστηκε σε περίπου 1 ώρα και ήταν σχεδόν ανεξάρτητο από το σωματικό βάρος.
05.3 Προκλινικά δεδομένα ασφάλειας
Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων, γονοτοξικότητας και καρκινογόνου δυναμικού, τοξικότητας για την αναπαραγωγή και την ανάπτυξη.
Σε κουτάβια ποντικών που έλαβαν 60 mg / kg sildenafil πριν και μετά τη γέννηση, μείωση του μεγέθους του κουταβιού, μείωση του βάρους του κουταβιού την 1η ημέρα και μείωση της επιβίωσης την ημέρα 4 με "έκθεση σε φάρμακα περίπου πενήντα φορές την αναμενόμενη ανθρώπινη έκθεση με τη δόση των 20 mg τρεις φορές ημερησίως. Επιπτώσεις σε μη κλινικές μελέτες παρατηρήθηκαν σε εκθέσεις που θεωρήθηκαν αρκετά μεγαλύτερες από τη μέγιστη ανθρώπινη έκθεση και αυτό υποδηλώνει μικρή σημασία για την κλινική χρήση.
Δεν υπήρξαν ανεπιθύμητες ενέργειες, με πιθανή σημασία για κλινική χρήση, σε ζώα σε κλινικά συναφή επίπεδα έκθεσης που δεν παρατηρήθηκαν επίσης σε κλινικές μελέτες.
06.0 ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
06.1 Έκδοχα
Πυρήνας:
Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη
Υδροφωσφορικό ασβέστιο (άνυδρο)
Νάτριο κροσκαρμελόζη
Στεατικό μαγνήσιο
Ταινία επικάλυψης:
Υπρομελλόζη
Διοξείδιο του τιτανίου (E171)
Μονοϋδρική λακτόζη
Τριαξική γλυκερίνη
06.2 Ασυμβατότητα
Ασχετο.
06.3 Περίοδος ισχύος
5 χρόνια.
06.4 Ειδικές προφυλάξεις κατά την αποθήκευση
Μην φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 30 ° C. Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για προστασία από την υγρασία.
06.5 Φύση της άμεσης συσκευασίας και περιεχόμενο της συσκευασίας
Κυψέλες PVC / Αλουμινίου σε συσκευασίες των 90 δισκίων
Συσκευασία 90 δισκίων σε κουτί από χαρτόνι
Κυψέλες PVC / Αλουμινίου σε συσκευασίες των 300 δισκίων
Συσκευασία 300 δισκίων σε κουτί από χαρτόνι
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
06.6 Οδηγίες χρήσης και χειρισμού
Δεν υπάρχουν ειδικές οδηγίες απόρριψης.
07.0 ΚΑΤΟΧΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΜΑΡΚΕΤΙΝΓΚ
Pfizer Limited, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Ηνωμένο Βασίλειο.
08.0 ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΜΑΡΚΕΤΙΝΓΚ
ΕΕ/1/05/318/001
ΕΕ/1/05/318/004
036982041
036982015
09.0 ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 28 Οκτωβρίου 2005
Τελευταία ημερομηνία ανανέωσης: 23 Σεπτεμβρίου 2010
10.0 ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
D.CCE Ιούλιος 2016
