Avastin - Φυλλάδιο συσκευασίας

Ενδείξεις Αντενδείξεις Προφυλάξεις κατά τη χρήση Αλληλεπιδράσεις Προειδοποιήσεις Δοσολογία και τρόπος χρήσης Υπερδοσολογία Ανεπιθύμητες ενέργειες Διάρκεια ζωής και αποθήκευση

Ενεργά συστατικά: Bevacizumab

Avastin 25 mg / ml συμπυκνωμένο διάλυμα για έγχυση

Γιατί χρησιμοποιείται το Avastin; Σε τι χρησιμεύει;

Το Avastin περιέχει τη δραστική ουσία bevacizumab, ένα εξανθρωπισμένο μονοκλωνικό αντίσωμα (γενικά, τα αντισώματα είναι ένας τύπος πρωτεΐνης που φυσιολογικά παράγεται από το ανοσοποιητικό σύστημα για να βοηθήσει το σώμα να αμυνθεί από λοιμώξεις και καρκίνο).

Το Bevacizumab συνδέεται επιλεκτικά με μια πρωτεΐνη που ονομάζεται «ανθρώπινος αγγειακός ενδοθηλιακός αυξητικός παράγοντας» (VEGF), η οποία υπάρχει στην επένδυση του αίματος και των λεμφικών αγγείων του σώματος. Η πρωτεΐνη VEGF καθορίζει την ανάπτυξη των αιμοφόρων αγγείων μέσα στον όγκο. Αυτά τα αιμοφόρα αγγεία τροφοδοτούν τον όγκο με θρεπτικά συστατικά και οξυγόνο. Μόλις δεσμευθεί το bevacizumab με τον VEGF, η ανάπτυξη του όγκου εμποδίζεται εμποδίζοντας την ανάπτυξη των αιμοφόρων αγγείων που παρέχουν θρεπτικά συστατικά. Και οξυγόνο στον όγκο Το Avastin είναι φάρμακο που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με προχωρημένο καρκίνο του παχέος εντέρου, δηλαδή του παχέος εντέρου ή του ορθού. Το Avastin θα χορηγηθεί σε συνδυασμό με θεραπεία χημειοθεραπείας που περιέχει φάρμακο με βάση φθοροπυριμιδίνη.

Το Avastin χρησιμοποιείται επίσης για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με μεταστατικό καρκίνο του μαστού. Σε ασθενείς με αυτόν τον τύπο καρκίνου, το Avastin θα χορηγηθεί με χημειοθεραπεία με πακλιταξέλη ή καπεσιταβίνη.

Το Avastin χρησιμοποιείται επίσης για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με προχωρημένο μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα. Το Avastin θα χορηγηθεί μαζί με ένα σχήμα χημειοθεραπείας με βάση την πλατίνα.

Το Avastin χρησιμοποιείται επίσης για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με προχωρημένο καρκίνο των νεφρών. Σε ασθενείς με αυτόν τον τύπο καρκίνου, το Avastin θα χορηγηθεί με άλλο τύπο φαρμάκου που ονομάζεται ιντερφερόνη.

Το Avastin χρησιμοποιείται επίσης για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με επιθηλιακό καρκίνο των ωοθηκών, καρκίνο των σαλπίγγων ή προχωρημένο πρωτοπαθή περιτοναϊκό καρκίνο. Σε ασθενείς με αυτόν τον τύπο καρκίνου, το Avastin θα χορηγηθεί σε συνδυασμό με καρβοπλατίνη και πακλιταξέλη.

Το Avastin θα χορηγηθεί σε συνδυασμό με καρβοπλατίνη και γεμσιταβίνη όταν χρησιμοποιείται σε ενήλικες ασθενείς με επιθηλιακό καρκίνο των ωοθηκών, καρκίνο των σαλπίγγων ή προχωρημένο πρωτοπαθή περιτοναϊκό καρκίνο των οποίων η ασθένεια έχει επανεμφανιστεί τουλάχιστον 6 μήνες μετά την τελευταία φορά που έλαβαν θεραπεία χημειοθεραπείας που περιείχε ένας παράγοντας με βάση την πλατίνα.

Το Avastin θα χορηγηθεί σε συνδυασμό με πακλιταξέλη, τοποτεκάνη ή πεγκυλιωμένη λιποσωμική δοξορουβικίνη όταν χρησιμοποιείται σε ενήλικες ασθενείς με επιθηλιακό καρκίνο των ωοθηκών, καρκίνο των σαλπίγγων ή προχωρημένο πρωτοπαθή περιτοναϊκό καρκίνο των οποίων η νόσος επανεμφανίστηκε λιγότερο από 6 μήνες μετά την τελευταία. υποβληθεί σε θεραπεία με χημειοθεραπεία που περιέχει παράγοντα με βάση την πλατίνα.

Το Avastin χρησιμοποιείται επίσης για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με επίμονο, υποτροπιάζον ή μεταστατικό καρκίνο του τραχήλου της μήτρας. Το Avastin θα χορηγηθεί σε συνδυασμό με πακλιταξέλη και σισπλατίνη ή εναλλακτικά πακλιταξέλη και τοποτεκάνη σε ασθενείς που δεν μπορούν να αντιμετωπιστούν με πλατίνα.

Αντενδείξεις Όταν το Avastin δεν πρέπει να χρησιμοποιείται

Μη χρησιμοποιείτε το Avastin:

• σε περίπτωση αλλεργίας (υπερευαισθησίας) στο bevacizumab ή σε οποιοδήποτε άλλο συστατικό αυτού του φαρμάκου
• εάν είστε αλλεργικοί (υπερευαίσθητοι) σε προϊόντα που προέρχονται από κύτταρα ωοθηκών κινέζικου χάμστερ (CHO) ή σε άλλα ανθρώπινα ή εξανθρωπισμένα ανασυνδυασμένα αντισώματα.
• εάν είστε έγκυος.

Προφυλάξεις κατά τη χρήση Τι πρέπει να γνωρίζετε πριν πάρετε το Avastin

Μιλήστε με το γιατρό, το φαρμακοποιό ή τη νοσοκόμα σας πριν χρησιμοποιήσετε το Avastin

• Είναι πιθανό ότι το Avastin μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο εμφάνισης διατρήσεων στο εντερικό τοίχωμα. Εάν έχετε καταστάσεις που προκαλούν φλεγμονή στην κοιλιά (π.χ. εκκολπωματίτιδα, έλκη στομάχου, κολίτιδα που σχετίζεται με χημειοθεραπεία), συζητήστε το με το γιατρό σας.
• Το Avastin μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο ανάπτυξης μη φυσιολογικής σύνδεσης ή διέλευσης μεταξύ δύο οργάνων ή αγγείων. Η παρουσία επίμονου, επαναλαμβανόμενου ή μεταστατικού καρκίνου του τραχήλου της μήτρας μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης συνδέσεων μεταξύ του κόλπου και οποιουδήποτε τμήματος του γαστρεντερικού σωλήνα.
• Αυτό το φάρμακο μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο αιμορραγίας ή να αυξήσει τον κίνδυνο προβλημάτων με την επούλωση πληγών μετά από χειρουργική επέμβαση. Εάν πρόκειται να υποβληθείτε σε επέμβαση, εάν υποβληθήκατε σε σοβαρή χειρουργική επέμβαση τις τελευταίες 28 ημέρες ή εάν έχετε χειρουργική πληγή που δεν έχει επουλωθεί ακόμη, δεν πρέπει να πάρετε αυτό το φάρμακο.
• Το Avastin μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο ανάπτυξης σοβαρών λοιμώξεων του δέρματος ή βαθύτερων στρωμάτων κάτω από το δέρμα, ειδικά εάν έχετε διατρήσεις στο εντερικό τοίχωμα ή έχετε προβλήματα με την επούλωση πληγών.
• Το Avastin μπορεί να αυξήσει τη συχνότητα εμφάνισης υψηλής αρτηριακής πίεσης. Εάν έχετε υψηλή αρτηριακή πίεση που δεν ελέγχεται καλά με φάρμακα για την αρτηριακή πίεση, συζητήστε το με το γιατρό σας. Είναι σημαντικό να βεβαιωθείτε ότι η αρτηριακή σας πίεση είναι υπό έλεγχο πριν ξεκινήσετε τη θεραπεία με Avastin.
• Αυτό το φάρμακο αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης πρωτεΐνης στα ούρα σας, ειδικά εάν έχετε ήδη υψηλή αρτηριακή πίεση.
• Ο κίνδυνος εμφάνισης θρόμβων αίματος στις αρτηρίες (ένας τύπος αιμοφόρων αγγείων) μπορεί να αυξηθεί εάν είστε άνω των 65 ετών, έχετε διαβήτη και είχατε προηγούμενους θρόμβους αίματος στις αρτηρίες. Μιλήστε με το γιατρό σας γιατί οι θρόμβοι αίματος μπορεί να οδηγήσουν σε καρδιακή προσβολή και εγκεφαλικό επεισόδιο.
• Το Avastin μπορεί επίσης να αυξήσει τον κίνδυνο εμφάνισης θρόμβων αίματος στις φλέβες (ένας τύπος αιμοφόρων αγγείων).
• Αυτό το φάρμακο μπορεί να προκαλέσει αιμορραγία, ιδιαίτερα αιμορραγία που σχετίζεται με όγκους. Συμβουλευτείτε το γιατρό σας εάν εσείς ή άλλα μέλη της οικογένειας τείνετε να έχετε προβλήματα πήξης του αίματος ή εάν παίρνετε φάρμακα για την αραίωση του αίματος για οποιονδήποτε λόγο.
• Είναι πιθανό ότι το Avastin μπορεί να προκαλέσει αιμορραγία μέσα και γύρω από τον εγκέφαλο. Συμβουλευτείτε το γιατρό σας εάν έχετε μεταστατική νόσο που αφορά τον εγκέφαλο.
• Είναι πιθανό ότι το Avastin μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο αιμορραγίας στους πνεύμονες, συμπεριλαμβανομένου του αίματος στον βήχα ή το σάλιο. Συζητήστε με το γιατρό σας εάν έχετε παρατηρήσει αυτά τα γεγονότα στο παρελθόν.
• Το Avastin μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο ανάπτυξης καρδιακής ανεπάρκειας. Είναι σημαντικό ο γιατρός σας να γνωρίζει εάν έχετε λάβει προηγουμένως ανθρακυκλίνες (π.χ. δοξορουβικίνη, ειδικός τύπος χημειοθεραπείας που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία ορισμένων καρκίνων) ή ακτινοβολία θώρακα. Ή εάν έχετε καρδιά ασθένεια.
• Αυτό το φάρμακο μπορεί να προκαλέσει λοιμώξεις και μείωση του αριθμού των ουδετερόφιλων (ένας τύπος κυττάρων αίματος που είναι σημαντικός για την προστασία από βακτήρια).
• Δεν αποκλείεται αναπνοή, πρήξιμο ή εξάνθημα.
• Μια σπάνια νευρολογική παρενέργεια που ονομάζεται σύνδρομο οπίσθιας αναστρέψιμης εγκεφαλοπάθειας έχει συσχετιστεί με θεραπεία με Avastin. Εάν έχετε πονοκέφαλο, διαταραγμένη όραση, σύγχυση ή σπασμούς με ή χωρίς αυξημένη αρτηριακή πίεση, επικοινωνήστε με το γιατρό σας.

Μιλήστε με το γιατρό σας ακόμα κι αν τα παραπάνω έχουν συμβεί μόνο στο παρελθόν.

Πριν ξεκινήσετε τη θεραπεία με Avastin ή κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Avastin:

• εάν είχατε ή έχετε πόνο στο στόμα, τα δόντια και / ή το σαγόνι, ή πρήξιμο ή φλεγμονή στο στόμα, ή μούδιασμα ή βαρύτητα στη γνάθο ή χάσετε ένα δόντι, αναφέρετέ το αμέσως στον γιατρό και τον οδοντίατρό σας.
• εάν πρόκειται να υποβληθείτε σε επεμβατική οδοντιατρική θεραπεία ή οδοντιατρική χειρουργική επέμβαση, ενημερώστε τον οδοντίατρό σας ότι λαμβάνετε θεραπεία με Avastin, ιδιαίτερα εάν έχετε λάβει ή λαμβάνετε "ένεση διφωσφονικού εστέρα. Ο γιατρός ή ο οδοντίατρός σας μπορεί να σας προτείνει οδοντιατρικό έλεγχο -πριν ξεκινήσετε τη θεραπεία με Avastin.

Αλληλεπιδράσεις Ποια φάρμακα ή τρόφιμα μπορεί να αλλάξουν την επίδραση του Avastin

Ενημερώστε τον γιατρό, τον φαρμακοποιό ή τον νοσοκόμο σας εάν παίρνετε, έχετε πάρει πρόσφατα ή μπορεί να πάρετε άλλα φάρμακα.

Ο συνδυασμός του Avastin με ένα άλλο φάρμακο που ονομάζεται sunitinib malate (συνταγογραφείται για καρκίνο των νεφρών και του γαστρεντερικού) μπορεί να προκαλέσει σοβαρές παρενέργειες. Μιλήστε με το γιατρό σας για να βεβαιωθείτε ότι δεν συνδυάζετε αυτά τα φάρμακα.

Ενημερώστε το γιατρό σας εάν χρησιμοποιείτε θεραπείες με βάση πλατίνα ή ταξάνη για μεταστατικό καρκίνο του πνεύμονα ή του μαστού. Αυτές οι θεραπείες σε συνδυασμό με Avastin μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο σοβαρών παρενεργειών.

Ενημερώστε το γιατρό σας εάν έχετε λάβει πρόσφατα ή λαμβάνετε ακτινοθεραπεία.

Προειδοποιήσεις Είναι σημαντικό να γνωρίζετε ότι:

Παιδιά και έφηβοι

Η θεραπεία με Avastin δεν συνιστάται σε παιδιά και εφήβους κάτω των 18 ετών καθώς δεν έχει τεκμηριωθεί ούτε ασφάλεια ούτε οφέλη σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών.

Μην χορηγείτε το Avastin σε παιδιά ηλικίας 3 έως 18 ετών με κακοήθεις όγκους του εγκεφάλου και του νωτιαίου μυελού που αναπτύσσονται γρήγορα και αναπτύσσονται μέσω του εγκεφαλικού ιστού μετά από αποτυχία θεραπείας (υποτροπή ή προοδευτικό γλοίωμα υψηλού βαθμού) καθώς δύο περιορισμένες μελέτες έχουν δείξει αναποτελεσματικότητα σε αυτούς τους τύπους όγκους.

Εγκυμοσύνη, θηλασμός και γονιμότητα

Εάν είστε έγκυος δεν πρέπει να χρησιμοποιήσετε το Avastin. Το Avastin μπορεί να βλάψει το αγέννητο μωρό καθώς μπορεί να σταματήσει τον σχηματισμό νέων αιμοφόρων αγγείων. Ο γιατρός σας θα σας συμβουλεύσει να χρησιμοποιήσετε επαρκή αντισυλληπτικά μέτρα κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Avastin και για τουλάχιστον 6 μήνες μετά τη λήψη της τελευταίας δόσης Avastin.

Εάν είστε έγκυος, εάν υποψιάζεστε ότι είστε έγκυος ενώ παίρνετε αυτό το φάρμακο ή σχεδιάζετε να μείνετε έγκυος στο άμεσο μέλλον, επικοινωνήστε αμέσως με το γιατρό σας.

Δεν πρέπει να θηλάζετε το μωρό σας ενώ παίρνετε Avastin και για τουλάχιστον 6 μήνες μετά τη λήψη της τελευταίας δόσης Avastin, καθώς το Avastin μπορεί να επηρεάσει την ανάπτυξη και ανάπτυξη του μωρού σας.

Το Avastin μπορεί να μειώσει τη γυναικεία γονιμότητα. Συμβουλευτείτε το γιατρό σας για περισσότερες πληροφορίες.

Ζητήστε τη συμβουλή του γιατρού, του φαρμακοποιού ή του νοσοκόμου σας πριν πάρετε οποιοδήποτε φάρμακο.

Οδήγηση και χειρισμός μηχανών

Το Avastin δεν έχει αποδειχθεί ότι μειώνει την ικανότητα οδήγησης ή χειρισμού οποιωνδήποτε εργαλείων ή μηχανών. Ωστόσο, έχουν αναφερθεί υπνηλία και συγκοπή με τη χρήση του Avastin. Εάν εμφανίσετε συμπτώματα που επηρεάζουν την όραση ή τη συγκέντρωσή σας ή την ικανότητά σας να αντιδράτε, μην οδηγείτε ή χειρίζεστε μηχανήματα μέχρι να εξαφανιστούν τα συμπτώματα.

Δόση, μέθοδος και χρόνος χορήγησης Πώς να χρησιμοποιήσετε το Avastin: Δοσολογία

Δοσολογία και συχνότητα χορήγησης

Η δόση του Avastin που χρειάζεστε εξαρτάται από το σωματικό σας βάρος και τον τύπο του καρκίνου που αντιμετωπίζεται. Η συνιστώμενη δόση είναι 5 mg, 7,5 mg, 10 mg ή 15 mg ανά κιλό σωματικού βάρους.Ο γιατρός σας θα συνταγογραφήσει το Avastin στην κατάλληλη δόση για εσάς. Η θεραπεία με Avastin θα σας χορηγείται μία φορά κάθε 2 έως 3 εβδομάδες. Ο αριθμός των εγχύσεων που θα λάβετε θα εξαρτηθεί από την ανταπόκρισή σας στη θεραπεία. Ωστόσο, πρέπει να συνεχίσετε τη θεραπεία έως ότου το Avastin δεν μπορεί πλέον να σταματήσει την ανάπτυξη του όγκου σας. Ο γιατρός σας ούτε θα σας μιλήσει.

Τρόπος και τρόπος χορήγησης

Το Avastin είναι ένα συμπύκνωμα για διάλυμα προς έγχυση. Ανάλογα με τη δόση που σας έχει συνταγογραφηθεί, μέρος του περιεχομένου του φιαλιδίου Avastin ή ολόκληρου του φιαλιδίου θα αραιωθεί με διάλυμα χλωριούχου νατρίου πριν από τη χρήση. Ο γιατρός ή η νοσοκόμα σας θα σας δώσει αυτό το αραιωμένο διάλυμα Avastin ως ενδοφλέβια έγχυση (στάγδην σε φλέβα). Η πρώτη έγχυση θα γίνει σε διάστημα 90 λεπτών. Εάν αυτό είναι καλά ανεκτό, η δεύτερη έγχυση μπορεί να δοθεί σε 60 λεπτά. Μεταγενέστερες εγχύσεις θα μπορούσαν να σας χορηγηθούν για 30 λεπτά.

Η χορήγηση του Avastin πρέπει να διακοπεί προσωρινά

• εάν αναπτύξετε σοβαρά προβλήματα υψηλής αρτηριακής πίεσης, τα οποία απαιτούν θεραπεία με φάρμακα για τον έλεγχο της αρτηριακής σας πίεσης,
• εάν έχετε προβλήματα επούλωσης πληγών μετά από χειρουργική επέμβαση,
• εάν πρόκειται να κάνετε «χειρουργείο».

Η χορήγηση του Avastin πρέπει να διακοπεί οριστικά εάν παρουσιαστεί κάποιο από τα ακόλουθα προβλήματα

• σοβαρή υψηλή αρτηριακή πίεση που δεν μπορεί να ελεγχθεί με κατάλληλα φάρμακα ή ξαφνική και σοβαρή αύξηση της αρτηριακής πίεσης,
• παρουσία πρωτεΐνης στα ούρα που σχετίζεται με οίδημα (πρήξιμο του σώματος),
• διάτρηση του εντερικού τοιχώματος,
• μη φυσιολογική σύνδεση ή διέλευση μεταξύ της τραχείας και του οισοφάγου, των εσωτερικών οργάνων και του δέρματος, του κόλπου και οποιουδήποτε τμήματος του γαστρεντερικού σωλήνα ή μεταξύ άλλων ιστών που δεν συνδέονται κανονικά (συρίγγιο) και οι οποίοι κρίνονται από το γιατρό ως σοβαροί,
• σοβαρές λοιμώξεις του δέρματος ή τα βαθύτερα στρώματα κάτω από το δέρμα,
• θρόμβοι αίματος στις αρτηρίες,
• θρόμβοι αίματος στους πνεύμονες αιμοφόρα αγγεία,
• σοβαρή αιμορραγία κάθε είδους.

Υπερδοσολογία Τι πρέπει να κάνετε εάν έχετε πάρει πάρα πολύ Avastin

Εάν δοθεί υπερβολική δόση Avastin

• Μπορεί να αντιμετωπίσετε έντονο πονοκέφαλο. Σε αυτή την περίπτωση, επικοινωνήστε αμέσως με το γιατρό, το φαρμακοποιό ή τη νοσοκόμα σας.

Εάν ξεχάσετε να πάρετε μια δόση Avastin

• Ο γιατρός σας θα αποφασίσει πότε είναι καλύτερο για εσάς να πάρετε την επόμενη δόση Avastin. Συζητήστε αυτό με το γιατρό σας.

Εάν σταματήσετε να παίρνετε το Avastin

Η διακοπή της θεραπείας με Avastin μπορεί να σταματήσει τη δράση περιορισμού της ανάπτυξης του όγκου. Μην σταματήσετε να παίρνετε το Avastin μέχρι να μιλήσετε με το γιατρό σας.

Εάν έχετε περαιτέρω απορίες σχετικά με τη χρήση αυτού του φαρμάκου, ρωτήστε τον γιατρό, τον φαρμακοποιό ή τον νοσοκόμο σας.

Παρενέργειες Ποιες είναι οι παρενέργειες του Avastin

Όπως όλα τα φάρμακα, αυτό το φάρμακο μπορεί να προκαλέσει παρενέργειες, αν και δεν παρουσιάζονται σε όλους τους ανθρώπους.

Εάν παρατηρήσετε κάποια ανεπιθύμητη ενέργεια, ενημερώστε τον γιατρό, τον φαρμακοποιό ή τον νοσοκόμο σας. Αυτό περιλαμβάνει τυχόν ανεπιθύμητες ενέργειες που δεν αναφέρονται στο παρόν φύλλο οδηγιών.

Οι παρενέργειες που αναφέρονται παρακάτω έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Avastin σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία. Αυτό δεν σημαίνει ότι αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες προκλήθηκαν απαραίτητα από το Avastin.

Αλλεργικές αντιδράσεις

Εάν έχετε αλλεργική αντίδραση, ενημερώστε το γιατρό σας ή ένα μέλος του ιατρικού προσωπικού αμέσως. Τα σημεία θα μπορούσαν να περιλαμβάνουν: δυσκολία στην αναπνοή ή πόνο στο στήθος. Μπορεί επίσης να υπάρχει ερυθρότητα του δέρματος ή έξαψη ή εξάνθημα, ρίγη και κούνημα, αίσθημα αδιαθεσίας (ναυτία) ή έμετος.

Εάν εμφανίσετε κάποια από τις ανεπιθύμητες ενέργειες που περιγράφονται παρακάτω, ζητήστε αμέσως βοήθεια.

Οι σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες, οι οποίες μπορεί να είναι πολύ συχνές (επηρεάζουν περισσότερους από 1 στους 10 ασθενείς), περιλαμβάνουν:

• υψηλή πίεση του αίματος,
• αίσθημα μούδιασμα ή μυρμήγκιασμα στα χέρια ή τα πόδια,
• μείωση του αριθμού των κυττάρων του αίματος, συμπεριλαμβανομένων των λευκών αιμοσφαιρίων, που δρουν κατά των λοιμώξεων (αυτό μπορεί να συνοδεύεται από πυρετό), και στα κύτταρα που συμβάλλουν στην πήξη του αίματος,
• αίσθημα αδυναμίας και έλλειψη ενέργειας,
• κούραση,
• διάρροια, ναυτία, έμετος και κοιλιακό άλγος.

Οι σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες, που μπορεί να είναι συχνές (επηρεάζουν 1 έως 10 στους 100 χρήστες), περιλαμβάνουν:

• διάτρηση του εντέρου,
• αιμορραγία, συμπεριλαμβανομένης της αιμορραγίας στους πνεύμονες σε ασθενείς με μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα,
• αρτηρίες αποκλεισμένες από θρόμβο αίματος,
• φλέβες φραγμένες από θρόμβο αίματος,
• πνευμονικά αιμοφόρα αγγεία μπλοκαρισμένα από θρόμβο αίματος,
• φλέβες των ποδιών μπλοκαρισμένες από θρόμβο αίματος,
• συγκοπή,
• προβλήματα επούλωσης πληγών μετά από χειρουργική επέμβαση,
• ερυθρότητα, ξεφλούδισμα, πόνος, πόνος ή φουσκάλες στα δάχτυλα ή τα πόδια,
• μείωση του αριθμού των ερυθρών αιμοσφαιρίων,
• έλλειψη ενέργειας,
• στομαχικές και εντερικές διαταραχές,
• μυϊκός πόνος και αρθρώσεις, μυϊκή αδυναμία,
• ξηροστομία που σχετίζεται με δίψα και / ή μειωμένα ή σκοτεινά ούρα,
• φλεγμονή του στοματικού βλεννογόνου, των εντέρων, των πνευμόνων και των αεραγωγών, της αναπαραγωγικής και ουροφόρου οδού,
• έλκη στο στόμα και στον οισοφάγο που μπορεί να προκαλέσουν πόνο και δυσκολία στην κατάποση,
• πόνος, συμπεριλαμβανομένου πονοκεφάλου, πόνου στην πλάτη και πόνου γύρω από τη λεκάνη και τον πρωκτό,
• εντοπισμένα αποστήματα,
• λοίμωξη, και ιδιαίτερα μόλυνση στο αίμα ή την ουροδόχο κύστη,
• μειωμένη παροχή αίματος στον εγκέφαλο ή εγκεφαλικό επεισόδιο,
• υπνηλία,
• ρινορραγίες,
• αυξημένος καρδιακός ρυθμός (σφυγμός),
• εντερική απόφραξη,
• μη φυσιολογικές εξετάσεις ούρων (παρουσία πρωτεΐνης στα ούρα),
• δύσπνοια ή μειωμένα επίπεδα οξυγόνου στο αίμα,
• λοιμώξεις του δέρματος ή βαθύτερα στρώματα του δέρματος,
• συρίγγια: μη φυσιολογική σωληνοειδής σύνδεση μεταξύ των εσωτερικών οργάνων και του δέρματος ή άλλων ιστών που δεν συνδέονται κανονικά μεταξύ τους, συμπεριλαμβανομένων των συνδέσεων μεταξύ του κόλπου και του γαστρεντερικού σωλήνα σε ασθενείς με καρκίνο του τραχήλου της μήτρας.

Οι σοβαρές παρενέργειες μη γνωστής συχνότητας (η συχνότητα δεν μπορεί να εκτιμηθεί από τα διαθέσιμα δεδομένα) περιλαμβάνουν:

• σοβαρές λοιμώξεις του δέρματος ή βαθύτερα στρώματα κάτω από το δέρμα, ειδικά εάν είχατε διατρήσεις στο εντερικό τοίχωμα ή προβλήματα επούλωσης πληγών,
• αλλεργικές αντιδράσεις (τα σημεία μπορεί να περιλαμβάνουν δυσκολία στην αναπνοή, ερυθρότητα του προσώπου, εξάνθημα, χαμηλή ή υψηλή αρτηριακή πίεση, χαμηλό οξυγόνο στο αίμα, πόνο στο στήθος ή ναυτία / έμετο),
• δυσμενείς επιπτώσεις στην ικανότητα των γυναικών να τεκνοποιήσουν (δείτε τις επόμενες παραγράφους στον κατάλογο των παρενεργειών για περαιτέρω συστάσεις),
• κατάσταση του εγκεφάλου με συμπτώματα όπως επιληπτικές κρίσεις (κρίσεις), πονοκέφαλος, σύγχυση και αλλαγές στην όραση (σύνδρομο οπίσθιας αναστρέψιμης εγκεφαλοπάθειας (PRES)),
• συμπτώματα που υποδηλώνουν αλλαγές στη φυσιολογική λειτουργία του εγκεφάλου (πονοκέφαλος, διαταραχές της όρασης, σύγχυση ή επιληπτικές κρίσεις) και υψηλή αρτηριακή πίεση,
• απόφραξη μικρού αιμοφόρου αγγείου στα νεφρά,
• «ανώμαλη υψηλή αρτηριακή πίεση στα αγγεία των πνευμόνων που κάνει τη δεξιά πλευρά της καρδιάς να δουλεύει σκληρότερα από το κανονικό,
• διάτρηση του τοιχώματος του χόνδρου που χωρίζει τα ρουθούνια,
• διάτρηση του στομάχου ή των εντέρων,
• ανοικτή πληγή ή διάτρηση στο βλεννογόνο του στομάχου ή του λεπτού εντέρου (τα σημεία μπορεί να περιλαμβάνουν κοιλιακό άλγος, φούσκωμα, κόπρανα με μαύρη πίσσα, αίμα στα κόπρανα ή αίμα στον εμετό),
• αιμορραγία από το κάτω μέρος του παχέος εντέρου,
• τραυματισμός των ούλων, με έκθεση μη οστού της γνάθου, που μπορεί να σχετίζεται με πόνο και φλεγμονή του περιβάλλοντος ιστού (βλ. τις ακόλουθες παραγράφους στον κατάλογο των ανεπιθύμητων ενεργειών για περαιτέρω συστάσεις),
• διάτρηση της χοληδόχου κύστης (τα συμπτώματα και τα σημεία μπορεί να περιλαμβάνουν κοιλιακό άλγος, πυρετό και ναυτία / έμετο).

Εάν εμφανίσετε κάποια από τις ανεπιθύμητες ενέργειες που περιγράφονται παρακάτω, ζητήστε βοήθεια το συντομότερο δυνατό

Πολύ συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (επηρεάζουν περισσότερους από 1 στους 10 ασθενείς), οι οποίες δεν ήταν σοβαρές, περιλαμβάνουν:

• δυσκοιλιότητα,
• απώλεια όρεξης,
• πυρετός,
• οφθαλμικά προβλήματα (συμπεριλαμβανομένου του αυξημένου δακρύρροιας),
• αλλαγές στην ομιλία,
• αλλοιωμένη αίσθηση γεύσης,
• καταρροή,
• ξηρό δέρμα, ξεφλούδισμα και φλεγμονή του δέρματος, αλλαγή στο χρώμα του δέρματος,
• απώλεια σωματικού βάρους.

Οι συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (επηρεάζουν 1 έως 10 στους 100 χρήστες), οι οποίες δεν ήταν σοβαρές, περιλαμβάνουν:

• αλλαγές φωνής και βραχνάδα.

Ασθενείς άνω των 65 ετών έχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης των ακόλουθων παρενεργειών:

• θρόμβοι αίματος στις αρτηρίες, οι οποίοι μπορεί να οδηγήσουν σε εγκεφαλικό επεισόδιο ή καρδιακή προσβολή
• μείωση του αριθμού των λευκών αιμοσφαιρίων και των κυττάρων που συμβάλλουν στην πήξη του αίματος,
• διάρροια,
• αίσθημα κακουχίας,
• πονοκέφαλο,
• αίσθημα κόπωσης,
• υψηλή πίεση του αίματος.

Το Avastin μπορεί επίσης να προκαλέσει αλλαγές στα αποτελέσματα των εργαστηριακών εξετάσεων που έχει συνταγογραφήσει ο γιατρός σας. Αυτές περιλαμβάνουν: μείωση του αριθμού των λευκών αιμοσφαιρίων, ειδικά των ουδετερόφιλων (ένας τύπος λευκών αιμοσφαιρίων που βοηθά στην προστασία από τη μόλυνση) στο αίμα, παρουσία πρωτεΐνης στα ούρα, μείωση καλίου, νατρίου ή φωσφόρου (α μεταλλικό) στο αίμα, αυξημένο σάκχαρο στο αίμα, αυξημένη αλκαλική φωσφατάση (ένζυμο) στο αίμα, μειωμένη αιμοσφαιρίνη (βρίσκεται στα ερυθρά αιμοσφαίρια και μεταφέρει οξυγόνο), που μπορεί να είναι σοβαρά.

Πόνος στο στόμα, δόντια και / ή γνάθο, πρήξιμο ή φουσκάλες στο στόμα, μούδιασμα ή αίσθημα βάρους στη γνάθο ή χαλάρωση ενός δοντιού. Αυτά μπορεί να είναι σημεία και συμπτώματα βλάβης των οστών στη γνάθο (οστεονέκρωση). Ενημερώστε αμέσως το γιατρό και τον οδοντίατρό σας εάν αντιμετωπίσετε κάποιο από αυτά.

Οι γυναίκες πριν την εμμηνόπαυση (γυναίκες που έχουν έμμηνο κύκλο) μπορεί να παρατηρήσουν ακανόνιστους εμμηνορροϊκούς κύκλους, απουσία εμμήνου ρύσεως και θα μπορούσαν να έχουν αρνητικές συνέπειες στη γονιμότητα. Εάν σκέφτεστε να κάνετε παιδιά, θα πρέπει να το συζητήσετε με το γιατρό σας πριν ξεκινήσετε τη θεραπεία.

Το Avastin αναπτύχθηκε και κατασκευάστηκε για τη θεραπεία του καρκίνου με ενδοφλέβια ένεση.

Δεν αναπτύχθηκε ούτε κατασκευάστηκε για χορήγηση με ένεση στο μάτι.

Επομένως, η χρήση αυτής της οδού χορήγησης δεν επιτρέπεται. Όταν το Avastin εγχέεται απευθείας στο μάτι (η χρήση δεν έχει εγκριθεί), μπορεί να εμφανιστούν οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες:

• λοίμωξη ή φλεγμονή του βολβού του ματιού,
• ερυθρότητα των ματιών, εμφάνιση σωματιδίων ή πλωτών σημείων στο οπτικό πεδίο ("ιπτάμενες μύγες"), πόνος στο μάτι,
• λάμψεις φωτός και "ιπτάμενες μύγες" που προχωρούν στην απώλεια μέρους του οπτικού πεδίου,
• αυξημένη πίεση στο μάτι,
• αιμορραγία στα μάτια.

Αναφορά παρενεργειών

Εάν παρατηρήσετε κάποια ανεπιθύμητη ενέργεια, ενημερώστε τον γιατρό, τον φαρμακοποιό ή τον νοσοκόμο σας. Αυτό περιλαμβάνει τυχόν ανεπιθύμητες ενέργειες που δεν αναφέρονται στο παρόν φύλλο οδηγιών χρήσης. Μπορείτε επίσης να αναφέρετε ανεπιθύμητες ενέργειες απευθείας μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που παρατίθεται στο Παράρτημα V.

Αναφέροντας ανεπιθύμητες ενέργειες, μπορείτε να βοηθήσετε στην παροχή περισσότερων πληροφοριών σχετικά με την ασφάλεια αυτού του φαρμάκου.

Λήξη και διατήρηση

Κρατήστε αυτό το φάρμακο μακριά από τα μάτια και την πρόσβαση των παιδιών.

Μη χρησιμοποιείτε αυτό το φάρμακο μετά την ημερομηνία λήξης που αναφέρεται στο εξωτερικό κουτί και την ετικέτα του φιαλιδίου μετά τη συντομογραφία ΛΗΞΗ. Η ημερομηνία λήξης αναφέρεται στην τελευταία ημέρα του μήνα.

Φυλάσσετε σε ψυγείο (2 ° C-8 ° C).

Μην παγώνετε

Φυλάξτε το φιαλίδιο στο εξωτερικό κουτί για να προστατεύσετε το φάρμακο από το φως.

Τα διαλύματα έγχυσης πρέπει να χρησιμοποιούνται αμέσως μετά την αραίωσή τους. Μη χρησιμοποιείτε το Avastin εάν παρατηρήσετε οποιαδήποτε σωματιδιακή ύλη ή αλλαγές χρώματος πριν από τη χορήγηση.

Μην πετάτε φάρμακα μέσω λυμάτων ή οικιακών απορριμμάτων. Ρωτήστε τον φαρμακοποιό σας πώς να πετάξετε φάρμακα που δεν χρησιμοποιείτε πια. Αυτό θα βοηθήσει στην προστασία του περιβάλλοντος.

Περιεχόμενο της συσκευασίας και άλλες πληροφορίες

Τι περιέχει το Avastin

• Το δραστικό συστατικό είναι το bevacizumab.

Κάθε ml συμπυκνώματος περιέχει 25 mg bevacizumab, που αντιστοιχούν σε 1,4-16,5 mg / mL όταν αραιωθεί όπως συνιστάται.

Κάθε φιαλίδιο των 4 ml περιέχει 100 mg bevacizumab, που αντιστοιχεί σε 1,4 mg / ml όταν αραιωθεί όπως συνιστάται.

Κάθε φιαλίδιο των 16 ml περιέχει 400 mg bevacizumab, που αντιστοιχούν σε 16,5 mg / ml όταν αραιωθεί όπως συνιστάται.

• Τα άλλα συστατικά είναι διένυδρη τρεαλόζη, φωσφορικό νάτριο, πολυσορβικό 20 και ενέσιμο νερό.

Εμφάνιση του Avastin και περιεχόμενο της συσκευασίας

Το Avastin είναι ένα συμπύκνωμα για διάλυμα προς έγχυση. Το συμπύκνωμα είναι ένα διαυγές, άχρωμο έως ανοιχτό καφέ υγρό σε γυάλινο φιαλίδιο που κλείνεται με ελαστικό πώμα. Κάθε φιαλίδιο περιέχει 100 mg bevacizumab σε 4 ml διαλύματος ή 400 mg bevacizumab σε 16 ml διαλύματος. Κάθε συσκευασία Avastin περιέχει ένα φιαλίδιο.

Φύλλο οδηγιών χρήσης: AIFA (Ιταλικός Οργανισμός Φαρμάκων). Περιεχόμενο που δημοσιεύτηκε τον Ιανουάριο του 2016. Οι πληροφορίες που υπάρχουν δεν μπορεί να είναι ενημερωμένες.
Για να έχετε πρόσβαση στην πιο ενημερωμένη έκδοση, είναι σκόπιμο να αποκτήσετε πρόσβαση στον ιστότοπο AIFA (Ιταλικός Οργανισμός Φαρμάκων). Αποποίηση ευθυνών και χρήσιμες πληροφορίες.

Περισσότερες πληροφορίες σχετικά με το Avastin μπορείτε να βρείτε στην καρτέλα "Περίληψη Χαρακτηριστικών". 01.0 ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟDΟΝΤΟΣ 02.0 ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ 03.0 ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ 04.0 ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 04.1 Θεραπευτικές ενδείξεις 04.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης 04.3 Αντενδείξεις 04.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και κατάλληλες προφυλάξεις για άλλα φάρμακα φαρμακοδυναμικές ιδιότητες04.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών0.2.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες για αποθήκευση 06.5 Φύση της άμεσης συσκευασίας και περιεχόμενο της συσκευασίας 06.6 Οδηγίες χρήσης και χειρισμού 07.0 ΚΑΤΟΧΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΜΑΡΚΕΤΙΚΗΣ08 .0 ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΜΑΡΚΕΤΙΝΓΚ ΑΡΙΘΜΟΣ 09.0 ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗ R ΑΝΑΝΕΩΣΗ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ 10.0 ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ 11.0 ΓΙΑ ΡΑΔΙΟΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ, ΠΛΗΡΕΣ ΔΕΔΟΜΕΝΕΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΕΣΩΤΕΡΙΚΗ ΔΟΣΟΜΕΤΡΙΑ ΑΚΤΙΝΟΒΟΛΙΑΣ 12.0 ΓΙΑ ΡΑΔΙΟΦΑΡΜΑΚΑ, ΑΛΛΕΣ ΛΕΠΤΟΜΕΡΕΣ ΟΔΗΓΙΕΣ ΚΑΙ ΟΔΗΓΙΕΣ

01.0 ΟΝΟΜΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟDΟΝΤΟΣ

AVASTIN 25 MG / ML CONCENTRATE FOR SOLUTION FOR INFUSION

02.0 ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε ml συμπυκνώματος περιέχει 25 mg bevacizumab *.

Κάθε φιαλίδιο των 4 ml περιέχει 100 mg bevacizumab.

Κάθε φιαλίδιο των 16 ml περιέχει 400 mg bevacizumab.

Για αραίωση και άλλες συστάσεις χειρισμού, βλέπε παράγραφο 6.6.

* Το Bevacizumab είναι ένα εξανθρωπισμένο μονοκλωνικό αντίσωμα που παράγεται με τεχνική ανασυνδυασμένου DNA σε κύτταρα ωοθηκών κινεζικού χάμστερ.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, ανατρέξτε στην ενότητα 6.1.

03.0 ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Συμπύκνωμα για διάλυμα προς έγχυση.

Διαυγές έως ελαφρώς ιριδίζον και άχρωμο έως ανοιχτό καφέ υγρό.

04.0 ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

04.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το bevacizumab σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία με βάση φθοροπυριμιδίνη ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με μεταστατικό καρκίνο του παχέος εντέρου και του ορθού.

Το bevacizumab σε συνδυασμό με πακλιταξέλη ενδείκνυται για τη θεραπεία πρώτης γραμμής ενηλίκων ασθενών με μεταστατικό καρκίνο του μαστού. Για περισσότερες πληροφορίες σχετικά με την κατάσταση του υποδοχέα ανθρώπινου επιδερμικού αυξητικού παράγοντα 2 (HER2), ανατρέξτε στην ενότητα 5.1.

Η μπεβασιζουμάμπη σε συνδυασμό με καπεσιταβίνη ενδείκνυται για τη θεραπεία πρώτης γραμμής ενηλίκων ασθενών με μεταστατικό καρκίνο του μαστού, για τους οποίους η θεραπεία με άλλα σχήματα χημειοθεραπείας, συμπεριλαμβανομένων ταξανίων ή ανθρακυκλινών, δεν θεωρείται κατάλληλη. Οι ασθενείς που έχουν λάβει συμπληρωματική θεραπεία με ταξάνη ή ανθρακυκλίνη εντός των προηγούμενων 12 μηνών δεν πρέπει να λαμβάνουν θεραπεία με Avastin σε συνδυασμό με καπεσιταβίνη. Για περισσότερες πληροφορίες σχετικά με την κατάσταση HER2, ανατρέξτε στην ενότητα 5.1.

Το Bevacizumab, ως συμπλήρωμα στη χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα, ενδείκνυται για τη θεραπεία πρώτης γραμμής ενηλίκων ασθενών με ανεπανόρθωτο, προχωρημένο, μεταστατικό ή υποτροπιάζοντα μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα με κυρίως ιστολογία κυτταρικών κυττάρων.

Το bevacizumab σε συνδυασμό με ιντερφερόνη άλφα-2α ενδείκνυται για τη θεραπεία πρώτης γραμμής ενηλίκων ασθενών με προχωρημένο ή / και μεταστατικό καρκίνωμα νεφρικών κυττάρων.

Το bevacizumab, σε συνδυασμό με καρβοπλατίνη και πακλιταξέλη ενδείκνυται για τη θεραπεία πρώτης γραμμής καρκίνου των επιθηλιακών ωοθηκών, καρκίνου των σαλπίγγων ή προχωρημένου πρωτοπαθούς περιτοναϊκού καρκίνου (στάδιο III B, III C και IV, σύμφωνα με τη Διεθνή Ομοσπονδία Γυναικολογίας και Μαιευτικής (FIGO )) σε ενήλικες ασθενείς.

Το bevacizumab, σε συνδυασμό με καρβοπλατίνη και γεμσιταβίνη ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με πρώτη υποτροπή καρκίνου των επιθηλιακών ωοθηκών, καρκίνου των σαλπίγγων ή ευαίσθητου στην πλατίνα πρωτοπαθούς περιτοναϊκού καρκίνου που δεν έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία με bevacizumab ή άλλους παράγοντες αναστολείς. Αγγειακή ενδοθηλιακή ανάπτυξη παράγοντα (VEGF) ή άλλους παράγοντες που στοχεύουν τον υποδοχέα VEGF.

Η μπεβασιζουμάμπη σε συνδυασμό με πακλιταξέλη, τοποτεκάνη ή πεγκυλιωμένη λιποσωμική δοξορουβικίνη ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με υποτροπιάζοντα επιθηλιακό καρκίνο των ωοθηκών, καρκίνο των σαλπίγγων ή πρωτοπαθούς περιτοναϊκού καρκίνου ανθεκτικού στην πλατίνα που δεν έχουν λάβει περισσότερα από δύο προηγούμενα σχήματα χημειοθεραπείας και που δεν έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία με bevacizumab ή άλλους αναστολείς του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (VEGF) ή άλλους παράγοντες στόχευσης των υποδοχέων VEGF (βλ. παράγραφο 5.1).

Το bevacizumab, σε συνδυασμό με πακλιταξέλη και σισπλατίνη ή, εναλλακτικά, πακλιταξέλη και τοποτεκάνη σε γυναίκες που δεν μπορούν να αντιμετωπιστούν με πλατίνα, ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με επίμονο, υποτροπιάζοντα ή μεταστατικό καρκίνο του τραχήλου της μήτρας (βλ. Παράγραφο 5.1).

04.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Το Avastin πρέπει να χορηγείται υπό την επίβλεψη ιατρού με εμπειρία στη χρήση αντινεοπλαστικών φαρμάκων.

Δοσολογία

Μεταστατικός καρκίνος του παχέος εντέρου και του ορθού (mCRC)

Η συνιστώμενη δόση Avastin, χορηγούμενη με ενδοφλέβια έγχυση, είναι 5 mg / kg ή 10 mg / kg σωματικού βάρους μία φορά κάθε 2 εβδομάδεςή 7,5 mg / kg ή 15 mg / kg σωματικού βάρους μία φορά κάθε 3 εβδομάδες.

Συνιστάται η συνέχιση της θεραπείας μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή έως ότου εμφανιστεί απαράδεκτη τοξικότητα.

Μεταστατικός καρκίνος του μαστού (mBC)

Η συνιστώμενη δόση Avastin είναι 10 mg / kg σωματικού βάρους χορηγούμενη μία φορά κάθε 2 εβδομάδες ή 15 mg / kg σωματικού βάρους χορηγούμενη μία φορά κάθε 3 εβδομάδες ως ενδοφλέβια έγχυση.

Συνιστάται η συνέχιση της θεραπείας μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή έως ότου εμφανιστεί απαράδεκτη τοξικότητα.

Μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα (NSCLC)

Το Avastin χορηγείται ως πρόσθετο στη χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα για έως και 6 κύκλους θεραπείας, ακολουθούμενο από το Avastin μόνο μέχρι την εξέλιξη της νόσου.

Η συνιστώμενη δόση Avastin είναι 7,5 mg / kg ή 15 mg / kg σωματικού βάρους που χορηγείται μία φορά κάθε 3 εβδομάδες με ενδοφλέβια έγχυση.

Κλινικό όφελος έχει αποδειχθεί σε ασθενείς με NSCLC τόσο στα 7,5 mg / kg όσο και στα 15 mg / kg (βλ. Παράγραφο 5.1).

Συνιστάται η συνέχιση της θεραπείας μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή έως ότου εμφανιστεί απαράδεκτη τοξικότητα.

Προχωρημένο και / ή μεταστατικό καρκίνωμα νεφρικών κυττάρων (mRCC)

Η συνιστώμενη δόση Avastin είναι 10 mg / kg σωματικού βάρους που πρέπει να χορηγείται μία φορά κάθε 2 εβδομάδες με ενδοφλέβια έγχυση.

Συνιστάται η συνέχιση της θεραπείας μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή έως ότου εμφανιστεί απαράδεκτη τοξικότητα.

Επιθηλιακός καρκίνος ωοθηκών, καρκίνος σάλπιγγας και πρωτοπαθής περιτοναϊκός καρκίνος

Θεραπεία πρώτης γραμμής: Το Avastin χορηγείται εκτός από καρβοπλατίνη και πακλιταξέλη για έως και 6 κύκλους θεραπείας, ακολουθούμενη από χορήγηση Avastin μόνο για να συνεχιστεί μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή για έως και 15 μήνες ή έως ότου εμφανιστεί μη αποδεκτή τοξικότητα, όποιο συμβεί πρώτο.

Η συνιστώμενη δόση Avastin είναι 15 mg / kg σωματικού βάρους, που πρέπει να χορηγείται μία φορά κάθε 3 εβδομάδες με ενδοφλέβια έγχυση.

Θεραπεία της υποτροπής της ευαισθησίας στην πλατίνα: Το Avastin χορηγείται σε συνδυασμό με καρβοπλατίνη και γεμσιταβίνη για 6 κύκλους έως 10 κύκλους κατ 'ανώτατο όριο, ακολουθούμενο από Avastin μόνο για να συνεχιστεί μέχρι την εξέλιξη της νόσου. Η συνιστώμενη δόση Avastin είναι 15 mg / kg σωματικού βάρους, που πρέπει να χορηγείται μία φορά κάθε 3 εβδομάδες με ενδοφλέβια έγχυση.

Θεραπεία υποτροπής ασθένειας ανθεκτικής στην πλατίνα : Το Avastin χορηγείται σε συνδυασμό με έναν από τους ακόλουθους παράγοντες: πακλιταξέλη, τοποτεκάνη (χορηγείται κάθε εβδομάδα) ή πεγκυλιωμένη λιποσωμική δοξορουβικίνη. Η συνιστώμενη δόση Avastin είναι 10 mg / kg σωματικού βάρους, που πρέπει να χορηγείται μία φορά κάθε 2 εβδομάδες με ενδοφλέβια έγχυση. Εάν το Avastin χορηγηθεί σε συνδυασμό με τοποτεκάνη (χορηγείται τις ημέρες 1-5, κάθε 3 εβδομάδες), η συνιστώμενη δόση του Avastin είναι 15 mg / kg σωματικού βάρους, χορηγούμενη κάθε 3 εβδομάδες ως ενδοφλέβια έγχυση. Συνιστάται η συνέχιση της θεραπείας μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή την ανάπτυξη μη αποδεκτής τοξικότητας (βλ. Παράγραφο 5.1, μελέτη MO22224).

Καρκίνωμα του τραχήλου της μήτρας

Το Avastin χορηγείται σε συνδυασμό με ένα από τα ακόλουθα σχήματα χημειοθεραπείας: πακλιταξέλη και σισπλατίνη ή πακλιταξέλη και τοποτεκάνη.

Η συνιστώμενη δόση Avastin είναι 15 mg / kg σωματικού βάρους, που πρέπει να χορηγείται μία φορά κάθε 3 εβδομάδες με ενδοφλέβια έγχυση.

Συνιστάται η συνέχιση της θεραπείας μέχρι την εξέλιξη της υποκείμενης νόσου ή την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας (βλ. Παράγραφο 5.1).

Ιδιαίτεροι πληθυσμοί ασθενών

Ηλικιωμένοι ασθενείς: Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του Avastin σε ηλικιωμένους ασθενείς.

Ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια: η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια δεν έχουν μελετηθεί (βλ. παράγραφο 5.2).

Ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια: η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια δεν έχουν μελετηθεί (βλ. παράγραφο 5.2).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του bevacizumab σε παιδιά και εφήβους δεν έχει τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχει σχετική χρήση του bevacizumab στον παιδιατρικό πληθυσμό εντός των εγκεκριμένων ενδείξεων. Τα διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στις ενότητες 5.1, 5.2 και 5.3. Αλλά καμία σύσταση για τη δοσολογία δεν μπορεί να γίνει.

Το Avastin δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε παιδιά ηλικίας 3 έως 18 ετών με υποτροπή ή εξέλιξη γλοιώματος υψηλού βαθμού λόγω προβλημάτων αποτελεσματικότητας (βλ. Παράγραφο 5.1 για τα αποτελέσματα των μελετών σε παιδιατρικούς ασθενείς).

Δεν συνιστάται μείωση της δόσης που σχετίζεται με ανεπιθύμητες ενέργειες. Εάν ενδείκνυται, η θεραπεία θα πρέπει να διακοπεί οριστικά ή να διακοπεί προσωρινά, όπως περιγράφεται στην παράγραφο 4.4.

Τρόπος χορήγησης

Η αρχική δόση πρέπει να χορηγείται ως ενδοφλέβια έγχυση 90 λεπτών. Εάν η πρώτη έγχυση είναι καλά ανεκτή, η δεύτερη μπορεί να δοθεί για 60 λεπτά. Εάν η έγχυση διάρκειας 60 λεπτών είναι καλά ανεκτή, όλες οι επακόλουθες εγχύσεις μπορούν να δοθούν για 30 λεπτά.

Δεν πρέπει να χορηγείται με ταχεία ενδοφλέβια έγχυση ή ενδοφλέβια bolus.

Προφυλάξεις που πρέπει να λαμβάνονται πριν από το χειρισμό ή τη χορήγηση του φαρμακευτικού προϊόντος

Για οδηγίες σχετικά με την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλέπε παράγραφο 6.6. Οι εγχύσεις Avastin δεν πρέπει να χορηγούνται ή να αναμιγνύονται με διαλύματα γλυκόζης. Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα εκτός από αυτά που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6.

04.3 Αντενδείξεις

• Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

• Υπερευαισθησία σε προϊόντα κυττάρων ωοθηκών κινέζικου χάμστερ (CHO) ή σε άλλα ανθρώπινα ή εξανθρωπισμένα ανασυνδυασμένα αντισώματα.

• Εγκυμοσύνη (βλέπε παράγραφο 4.6).

04.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και κατάλληλες προφυλάξεις κατά τη χρήση

Για να βελτιωθεί η ιχνηλασιμότητα των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, η εμπορική ονομασία του χορηγούμενου προϊόντος θα πρέπει να καταγράφεται (ή να δηλώνεται) στο ιατρικό αρχείο του ασθενούς.

Γαστρεντερικές διατρήσεις και συρίγγια (βλ. παράγραφο 4.8)

Οι ασθενείς μπορεί να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης γαστρεντερικής διάτρησης και διάτρησης της χοληδόχου κύστης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Avastin. Σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνωμα του παχέος εντέρου ή του ορθού, μια ενδοκοιλιακή φλεγμονώδης διαδικασία μπορεί να αποτελεί παράγοντα κινδύνου για γαστρεντερική διάτρηση, επομένως, πρέπει να δίνεται προσοχή στη θεραπεία αυτών των ασθενών. Η προηγούμενη ακτινοθεραπεία αποτελεί παράγοντα κινδύνου για γαστρεντερική διάτρηση σε ασθενείς που έλαβαν Avastin για επίμονο, υποτροπιάζον ή μεταστατικό καρκίνο του τραχήλου της μήτρας και όλοι οι ασθενείς με γαστρεντερικές διατρήσεις είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε ακτινοβολία. Σε ασθενείς που εμφανίζουν γαστρεντερική διάτρηση, η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά.

Κολπικά-γαστρεντερικά συρίγγια στη μελέτη GOG-0240

Οι ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με Avastin για επίμονο, επαναλαμβανόμενο ή μεταστατικό καρκίνο του τραχήλου της μήτρας μπορεί να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης συριγγίων μεταξύ του κόλπου και οποιουδήποτε τμήματος του γαστρεντερικού σωλήνα (κολπο-γαστρεντερικά συρίγγια). Η προηγούμενη ακτινοθεραπεία είναι ένας από τους κύριους παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη κολπο-γαστρεντερικών συριγγίων και όλοι οι ασθενείς με κολπο-γαστρεντερικά συρίγγια έχουν υποβληθεί προηγουμένως σε ακτινοβολία. Η επανεμφάνιση καρκινώματος σε περιοχές που είχαν προηγουμένως ακτινοβοληθεί είναι ένας σημαντικός πρόσθετος παράγοντας κινδύνου για την ανάπτυξη κολπο-γαστρεντερικών συριγγίων.

Συρίγγια μη GI (βλ. παράγραφο 4.8)

Οι ασθενείς ενδέχεται να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης συριγγίων ενώ λαμβάνουν θεραπεία με Avastin.

Σε ασθενείς που αναπτύσσουν τραχείο-οισοφαγικό συρίγγιο ή οποιοδήποτε συρίγγιο Βαθμού 4 [σύμφωνα με τα κοινά κριτήρια ορολογίας για τις ανεπιθύμητες ενέργειες του Εθνικού Ινστιτούτου Καρκίνου των ΗΠΑ (NCI-CTCAE v.3)], η θεραπεία με Avastin πρέπει να διακοπεί σίγουρα. Υπάρχουν περιορισμένες πληροφορίες για τη συνεχιζόμενη χρήση του Avastin σε ασθενείς με άλλα συρίγγια. Σε περιπτώσεις εσωτερικών συριγγίων που δεν αναπτύσσονται στο γαστρεντερικό σωλήνα, θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο διακοπής του Avastin.

Επιπλοκές στη διαδικασία επούλωσης (βλ. παράγραφο 4.8)

Το Avastin μπορεί να επηρεάσει αρνητικά τη διαδικασία επούλωσης. Σοβαρές επιπλοκές, συμπεριλαμβανομένων αναστομωτικών επιπλοκών, έχουν αναφερθεί στη διαδικασία επούλωσης με θανατηφόρο αποτέλεσμα. Η θεραπεία δεν πρέπει να ξεκινά για τουλάχιστον 28 ημέρες μετά από μεγάλη χειρουργική επέμβαση ή έως ότου η χειρουργική πληγή επουλωθεί πλήρως. Σε ασθενείς που παρουσιάζουν επιπλοκές στη διαδικασία επούλωσης κατά τη διάρκεια της θεραπείας, η θεραπεία πρέπει να διακοπεί μέχρι να επουλωθεί πλήρως η ουλή. Η θεραπεία πρέπει να διακοπεί σε περίπτωση επιλεκτικής χειρουργικής επέμβασης.

Σπάνια έχουν αναφερθεί περιπτώσεις νεκρωτικής απονευρωσίτιδας, μερικές θανατηφόρες, σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Avastin. Αυτή η κατάσταση συνήθως προκαλείται από επιπλοκές επούλωσης πληγών, γαστρεντερικές διατρήσεις ή σχηματισμό συριγγίου. Σε ασθενείς που αναπτύσσουν νεκρωτική απονευρωσίτιδα, η θεραπεία με Avastin πρέπει να διακόπτεται και να ξεκινά αμέσως η κατάλληλη θεραπεία.

Υπέρταση (βλ. παράγραφο 4.8)

Παρατηρήθηκε υψηλότερη συχνότητα υπέρτασης σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Avastin. Τα κλινικά δεδομένα ασφάλειας δείχνουν ότι η συχνότητα εμφάνισης υπέρτασης είναι πιθανό να εξαρτάται από τη δόση. Η προϋπάρχουσα υπέρταση θα πρέπει να ελέγχεται επαρκώς πριν από την έναρξη της θεραπείας με Avastin. Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με την επίδραση του Avastin σε ασθενείς που έχουν ανεξέλεγκτη υπέρταση κατά την έναρξη της θεραπείας. Γενικά συνιστάται η παρακολούθηση της αρτηριακής πίεσης κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Στις περισσότερες περιπτώσεις, η υπέρταση ελέγχθηκε επαρκώς με τυπική αντιυπερτασική θεραπεία κατάλληλη για την ατομική κατάσταση του πάσχοντος ασθενούς. Η χρήση διουρητικών για τη θεραπεία της υπέρτασης δεν συνιστάται σε ασθενείς με χημειοθεραπεία με βάση τη σισπλατίνη. Το Avastin πρέπει να διακόπτεται οριστικά εάν κλινικά η σημαντική υπέρταση δεν μπορεί να ελεγχθεί επαρκώς με αντιυπερτασική θεραπεία ή εάν ο ασθενής παρουσιάσει υπερτασική κρίση ή υπερτασική εγκεφαλοπάθεια.

Σύνδρομο οπίσθιας αναστρέψιμης εγκεφαλοπάθειας (PRES) (βλ. παράγραφο 4.8)

Έχουν υπάρξει σπάνιες αναφορές ασθενών που έλαβαν θεραπεία με Avastin οι οποίοι παρουσίασαν σημεία και συμπτώματα που σχετίζονται με το PRES, μια σπάνια νευρολογική διαταραχή που μπορεί να παρουσιάσει, μεταξύ άλλων, τα ακόλουθα σημεία και συμπτώματα: επιληπτικές κρίσεις, πονοκέφαλος, αλλοιωμένη ψυχική κατάσταση, διαταραχή της όρασης ή φλοιώδης τύφλωση, είτε σχετίζεται είτε όχι με υπέρταση. Η διάγνωση του PRES απαιτεί επιβεβαίωση με ακτινολογία εγκεφάλου, κατά προτίμηση μαγνητική τομογραφία (MRI). Σε ασθενείς που αντιμετωπίζουν PRES, συνιστάται θεραπεία συγκεκριμένων συμπτωμάτων, συμπεριλαμβανομένου του ελέγχου της υπέρτασης και της διακοπής του Avastin. Η ασφάλεια που σχετίζεται με την επανέναρξη της θεραπείας με Avastin σε ασθενείς που έχουν υποστεί προηγουμένως PRES είναι άγνωστη.

Πρωτεϊνουρία (βλ. παράγραφο 4.8)

Ασθενείς με ιστορικό υπέρτασης μπορεί να έχουν αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης πρωτεϊνουρίας όταν λαμβάνουν θεραπεία με Avastin. Ορισμένα δεδομένα υποδεικνύουν ότι η πρωτεϊνουρία όλων των βαθμών (σύμφωνα με τα κοινά κριτήρια ορολογίας για τα ανεπιθύμητα συμβάντα του Εθνικού Ινστιτούτου Καρκίνου των ΗΠΑ [NCI-CTCAE v.3]) μπορεί να σχετίζεται με τη δόση. Πριν από την έναρξη της θεραπείας και κατά τη διάρκεια αυτής, συνιστάται η παρακολούθηση της πρωτεϊνουρίας μέσω ανάλυσης ούρων με ταινίες δοκιμής. Σε ασθενείς που αναπτύσσουν πρωτεϊνουρία βαθμού 4 (νεφρωσικό σύνδρομο) (NCI-CTCAE v.3), η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά.

Αρτηριακή θρομβοεμβολή (βλ. παράγραφο 4.8)

Σε κλινικές δοκιμές, η συχνότητα των αρτηριακών θρομβοεμβολικών αντιδράσεων, συμπεριλαμβανομένων περιπτώσεων εγκεφαλικού εγκεφαλικού επεισοδίου (CVA), παροδικών ισχαιμικών επεισοδίων (TIA) και εμφράγματος του μυοκαρδίου (MI), ήταν υψηλότερη σε ασθενείς που έλαβαν Avastin συν χημειοθεραπεία από ό, τι σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε χημειοθεραπεία έως χημειοθεραπεία. μόνος.

Οι ασθενείς που λαμβάνουν χημειοθεραπεία μαζί με Avastin, με ιστορικό αρτηριακής θρομβοεμβολής, διαβήτη ή ηλικίας άνω των 65 ετών έχουν αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης αρτηριακών θρομβοεμβολικών αντιδράσεων κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Πρέπει να δίνεται προσοχή κατά τη θεραπεία αυτών των ασθενών με Avastin.

Σε ασθενείς που εμφανίζουν αρτηριακές θρομβοεμβολικές αντιδράσεις, η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά.

Φλεβική θρομβοεμβολή (βλ. παράγραφο 4.8)

Οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με Avastin μπορεί να διατρέχουν κίνδυνο φλεβικών θρομβοεμβολικών επεισοδίων, συμπεριλαμβανομένης της πνευμονικής εμβολής.

Οι ασθενείς που λαμβάνουν Avastin σε συνδυασμό με πακλιταξέλη και σισπλατίνη για επίμονο, επαναλαμβανόμενο ή μεταστατικό καρκίνο του τραχήλου της μήτρας μπορεί να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο για φλεβικά θρομβοεμβολικά επεισόδια.

Η θεραπεία με Avastin θα πρέπει να διακόπτεται σε ασθενείς με απειλητικές για τη ζωή θρομβοεμβολικές αντιδράσεις (Βαθμού 4), συμπεριλαμβανομένης της πνευμονικής εμβολής (NCI-CTCAE v.3). Οι ασθενείς με θρομβοεμβολικές αντιδράσεις Βαθμού 3 πρέπει να παρακολουθούνται στενά (NCI-CTCAE v.3).

Αιμορραγία

Οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με Avastin έχουν αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας, ιδιαίτερα σχετιζόμενου με καρκίνο. Η θεραπεία με Avastin πρέπει να διακόπτεται οριστικά σε ασθενείς που παρουσιάζουν αιμορραγία βαθμού 3 ή 4 κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Avastin (NCI-CTCAE v.3) (βλ. Παράγραφο 4.8).

Ασθενείς με μεταστάσεις του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ) που δεν έχουν αντιμετωπιστεί αποκλείστηκαν τακτικά από κλινικές δοκιμές με Avastin βάσει ακτινολογικών εξετάσεων ή σημείων και συμπτωμάτων. Κατά συνέπεια, ο κίνδυνος αιμορραγίας του ΚΝΣ σε αυτήν την κατηγορία ασθενών δεν έχει εκτιμηθεί προοπτικά σε τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές (βλ. Παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα αιμορραγίας από το ΚΝΣ και η θεραπεία με Avastin πρέπει να διακόπτεται σε περίπτωση ενδοκρανιακής αιμορραγίας.

Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με το προφίλ ασφάλειας του Avastin σε ασθενείς με συγγενή αιμορραγική διάθεση, επίκτητη πήξη ή σε ασθενείς που έλαβαν αντιπηκτικά πλήρους δόσης για θρομβοεμβολή πριν από την έναρξη της θεραπείας με Avastin, καθώς αυτοί οι ασθενείς αποκλείστηκαν από τις κλινικές δοκιμές. Ωστόσο, οι ασθενείς που αναπτύσσουν φλεβική θρόμβωση κατά τη διάρκεια της θεραπείας δεν φαίνεται να έχουν αυξημένο κίνδυνο Βαθμού 3 ή μεγαλύτερης αιμορραγίας όταν χορηγούνται ταυτόχρονα με πλήρη δόση βαρφαρίνης και Avastin (NCI-CTCAE v.3).

Πνευμονική αιμορραγία / αιμόπτυση

Ασθενείς με μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα που λαμβάνουν θεραπεία με Avastin μπορεί να διατρέχουν κίνδυνο σοβαρής, και σε ορισμένες περιπτώσεις θανατηφόρου, πνευμονικής αιμορραγίας / αιμόπτυσης. Ασθενείς με πρόσφατη έναρξη πνευμονικής αιμορραγίας / αιμόπτυσης (> 2,5 ml φωτεινού κόκκινου αίματος) δεν πρέπει να λαμβάνουν θεραπεία με Avastin.

Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια (ICC) (βλ. παράγραφο 4.8)

Σε κλινικές μελέτες έχουν αναφερθεί αντιδράσεις σύμφωνα με τη διάγνωση CHF. Τα συμπτώματα που συναντήθηκαν κυμαίνονταν από την ασυμπτωματική μείωση του κλάσματος εξώθησης της αριστερής κοιλίας έως τη συμπτωματική καρδιακή ανεπάρκεια που απαιτεί θεραπεία ή νοσηλεία. Πρέπει να δίνεται προσοχή κατά τη θεραπεία ασθενών με κλινικά σημαντική καρδιαγγειακή νόσο, όπως προϋπάρχουσα στεφανιαία νόσο ή CHF με Avastin.

Οι περισσότεροι ασθενείς που εμφάνισαν CHF είχαν μεταστατικό καρκίνο του μαστού και είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία με ανθρακυκλίνες, ακτινοθεραπεία στο αριστερό θωρακικό τοίχωμα ή είχαν άλλους παράγοντες κινδύνου για CHF.

Σε ασθενείς από τη μελέτη AVF3694g, που έλαβαν θεραπεία ανθρακυκλίνης και οι οποίοι δεν είχαν λάβει ανθρακυκλίνες προηγουμένως, δεν υπήρξε αύξηση της συχνότητας CHF όλων των Βαθμών στην ομάδα bevacizumab + ανθρακυκλίνη σε σύγκριση με τις ανθρακυκλίνες μόνο. συχνότερα σε ασθενείς που έλαβαν bevacizumab συν χημειοθεραπεία από ό, τι σε ασθενείς που έλαβαν μόνο χημειοθεραπεία. Αυτή η παρατήρηση είναι συνεπής με τα αποτελέσματα που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς από άλλες μελέτες μεταστατικού καρκίνου του μαστού που δεν είχαν λάβει ταυτόχρονη θεραπεία ανθρακυκλίνης (NCI-CTCAE v.3) (βλ. Παράγραφο 4.8).

Ουδετεροπενία και λοιμώξεις (βλ. παράγραφο 4.8)

Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με μυελοτοξική χημειοθεραπεία μαζί με Avastin, έχουν παρατηρηθεί υψηλότερα ποσοστά σοβαρής ουδετεροπενίας, εμπύρετης ουδετεροπενίας ή λοίμωξης με ή χωρίς σοβαρή ουδετεροπενία (συμπεριλαμβανομένων μερικών με θανατηφόρο αποτέλεσμα) σε σύγκριση με τη χημειοθεραπεία μόνο. Αυτό έχει παρατηρηθεί κυρίως σε συνδυασμό με θεραπείες με βάση πλατίνα ή ταξάνη στη θεραπεία NSCLC, mBC και σε συνδυασμό με πακλιταξέλη και τοποτεκάνη σε επίμονο, επαναλαμβανόμενο ή μεταστατικό καρκίνο του τραχήλου της μήτρας.

Αντιδράσεις υπερευαισθησίας / αντιδράσεις έγχυσης (βλ. παράγραφο 4.8)

Οι ασθενείς μπορεί να κινδυνεύουν να αναπτύξουν αντιδράσεις έγχυσης / υπερευαισθησίας. Συνιστάται στενή παρακολούθηση του ασθενούς κατά τη διάρκεια και μετά τη χορήγηση του bevacizumab όπως αναμένεται για κάθε εξανθρωπισμένη έγχυση μονοκλωνικών αντισωμάτων. Εάν παρουσιαστεί αντίδραση, η έγχυση πρέπει να διακοπεί και να χορηγηθεί κατάλληλη ιατρική θεραπεία.

Οστεονέκρωση της γνάθου (ONM) (βλ. παράγραφο 4.8)

Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις ΟΝΜ σε ασθενείς με καρκίνο που έλαβαν θεραπεία με Avastin, οι περισσότεροι από τους οποίους είχαν λάβει προηγουμένως ή ταυτόχρονα ενδοφλέβια θεραπεία με διφωσφονικό άλας, για τους οποίους ο ΟΝΜ αποτελεί γνωστό κίνδυνο.

Πρέπει να δίνεται προσοχή κατά τη χορήγηση Avastin και διφωσφονικών ενδοφλέβιων ταυτόχρονα ή διαδοχικά.

Οι επεμβατικές οδοντιατρικές διαδικασίες έχουν επίσης προσδιοριστεί ως παράγοντας κινδύνου. Η οδοντιατρική αξιολόγηση και η κατάλληλη οδοντιατρική πρόληψη θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη πριν από τη θεραπεία με Avastin.

Ενδοϋαλοειδής χρήση

Το Avastin δεν έχει συνταχθεί για ενδοϋαλοειδή χρήση

Διαταραχές των ματιών

Έχουν αναφερθεί σοβαρές οφθαλμικές ανεπιθύμητες ενέργειες τόσο σε μεμονωμένες όσο και σε ομάδες ασθενών μετά από μη εγκεκριμένη ενδοϋαλοειδή χρήση Avastin, αποτελούμενη από φιαλίδια εγκεκριμένα για ενδοφλέβια χορήγηση σε καρκινοπαθείς. Αυτές οι αντιδράσεις περιλαμβάνουν μολυσματική ενδοφθαλμίτιδα, ενδοφθάλμια φλεγμονή όπως στείρα ενδοφθαλμίτιδα, ραγοειδίτιδα, υαλοειδίτιδα, αμφιβληστροειδή αποκόλληση, ρήξη του επιθηλίου χρωστικής του αμφιβληστροειδούς, αυξημένη ενδοφθάλμια πίεση, ενδοφθάλμιες αιμορραγίες όπως ενδοϋαλοειδείς αιμορραγίες ή αιμορραγίες αμφιβληστροειδούς και αιμορραγίες επιπεφυκότα. Μερικές από αυτές τις αντιδράσεις έχουν οδηγήσει σε διάφορους βαθμούς απώλειας όρασης, συμπεριλαμβανομένης της μόνιμης τύφλωσης.

Συστημικές επιδράσεις μετά από ενδοϋαλοειδή χρήση

Μειώθηκε η κυκλοφορία της συγκέντρωσης VEGF μετά από ενδοϋαλοειδή αντι-VEGF θεραπεία. Συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες όπως μη οφθαλμικές αιμορραγίες και αρτηριακές θρομβοεμβολικές αντιδράσεις έχουν αναφερθεί μετά από ενδοϋαλοειδή ένεση αναστολέων VEGF.

Ανεπάρκεια / γονιμότητα ωοθηκών

Το Avastin μπορεί να επηρεάσει τη γυναικεία γονιμότητα (βλέπε παραγράφους 4.6 και 4.8). Επομένως, οι θεραπευτικές στρατηγικές για τη διατήρηση της γονιμότητας θα πρέπει να συζητούνται με ασθενείς σε αναπαραγωγική ηλικία πριν από την έναρξη θεραπείας με Avastin.

04.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Επίδραση αντινεοπλασματικών παραγόντων στη φαρμακοκινητική του bevacizumab

Με βάση τα αποτελέσματα που ελήφθησαν από φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού, δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σχετικές φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις ταυτόχρονης χημειοθεραπείας στη φαρμακοκινητική του Avastin. Δεν υπήρχαν στατιστικά σημαντικές ή κλινικά σημαντικές διαφορές στην κάθαρση του Avastin σε ασθενείς που έλαβαν Avastin. Μονοθεραπεία έναντι ασθενών που έλαβαν Avastin σε συνδυασμό με ιντερφερόνη άλφα-2α ή άλλες χημειοθεραπείες (IFL, 5-FU / LV, καρβοπλατίνη / πακλιταξέλη, καπεσιταβίνη, δοξορουμπικίνη ή σισπλατίνη / γεμσιταβίνη).

Επίδραση του bevacizumab στη φαρμακοκινητική άλλων αντινεοπλασματικών παραγόντων

Τα αποτελέσματα μιας μελέτης αλληλεπίδρασης φαρμάκων δεν κατέδειξαν καμία σημαντική επίδραση του bevacizumab στη φαρμακοκινητική της ιρινοτεκάνης και του ενεργού μεταβολίτη της SN38.

Τα αποτελέσματα μιας μελέτης σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του παχέος εντέρου δεν έδειξαν σημαντική επίδραση της μπεβασιζουμάμπης στη φαρμακοκινητική της καπεσιταβίνης και των μεταβολιτών της και στη φαρμακοκινητική της οξαλιπλατίνης, όπως προσδιορίζεται από τον ελεύθερο και ολικό προσδιορισμό πλατίνας.

Τα αποτελέσματα μιας μελέτης σε ασθενείς με καρκίνωμα νεφρικών κυττάρων δεν κατέδειξαν καμία σημαντική επίδραση του bevacizumab στη φαρμακοκινητική της ιντερφερόνης άλφα-2α.

Η πιθανή επίδραση του bevacizumab στη φαρμακοκινητική της σισπλατίνης και της γεμσιταβίνης μελετήθηκε σε ασθενείς με μη πλακώδη NSCLC. Τα αποτελέσματα της μελέτης έδειξαν ότι το bevacizumab δεν έχει σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της σισπλατίνης. Δεδομένης της μεγάλης διακύμανσης μεταξύ ασθενών και δειγμάτων. τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης δεν επιτρέπουν την εξαγωγή οριστικών συμπερασμάτων σχετικά με τον αντίκτυπο του bevacizumab στη φαρμακοκινητική της γεμσιταβίνης.

Συνδυασμός bevacizumab και ασθενούς sunitinib

Σε δύο κλινικές μελέτες για μεταστατικό καρκίνωμα νεφρικών κυττάρων, αναφέρθηκε μικροαγγειοπαθητική αιμολυτική αναιμία (ΜΑΗΑ) σε 7 από 19 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με το συνδυασμό μπεβασιζουμάμπης (10 mg / kg κάθε δύο εβδομάδες) και sunitinib malate (50 mg / ημέρα).

Το MAHA είναι μια αιμολυτική ασθένεια που μπορεί να εμφανιστεί με κατακερματισμό των ερυθρών αιμοσφαιρίων, αναιμία και θρομβοπενία. Επιπλέον, σε ορισμένους από αυτούς τους ασθενείς έχουν παρατηρηθεί υπέρταση (συμπεριλαμβανομένων των υπερτασικών κρίσεων), αυξημένη κρεατινίνη και νευρολογικά συμπτώματα. Όλες αυτές οι εκδηλώσεις ήταν αναστρέψιμες με τη διακοπή της χορήγησης bevacizumab και ασθενών με sunitinib (βλ. Υπέρταση, πρωτεϊνουρία και PRES στην παράγραφο 4.4).

Συσχέτιση με θεραπείες με βάση την πλατίνα ή ταξάνες (βλ. ενότητες 4.4 και 4.8)

Μεγαλύτερα ποσοστά σοβαρής ουδετεροπενίας, εμπύρετης ουδετεροπενίας ή λοίμωξης με ή χωρίς σοβαρή ουδετεροπενία (συμπεριλαμβανομένων μερικών με θανατηφόρο αποτέλεσμα) έχουν παρατηρηθεί κυρίως σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με βάση πλατίνα ή ταξάνη στη θεραπεία NSCLC και mBC.

Ακτινοθεραπεία

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της ταυτόχρονης χορήγησης ακτινοθεραπείας και Avastin δεν έχουν τεκμηριωθεί.

Μονοκλωνικά αντισώματα EGFR, σε συνδυασμό με χημειοθεραπευτικά σχήματα που περιέχουν bevacizumab

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπίδρασης. Τα μονοκλωνικά αντισώματα EGFR δεν πρέπει να χορηγούνται για τη θεραπεία του mCRC σε συνδυασμό με χημειοθεραπευτικά σχήματα που περιέχουν βεβασιζουμάμπη. Τα αποτελέσματα των τυχαιοποιημένων δοκιμών φάσης III, PACCE και CAIRO-2, σε ασθενείς με mCRC υποδηλώνουν ότι η χρήση μονοκλωνικών αντισωμάτων σε EGFR panitumumab και κετουξιμάμπ, αντίστοιχα, σε συνδυασμό με bevacizumab μαζί με χημειοθεραπεία, σχετίζεται με μείωση της επιβίωσης. χωρίς εξέλιξη (PFS) ή / και συνολική επιβίωση (OS), και υψηλότερη τοξικότητα από το bevacizumab μαζί με χημειοθεραπεία μόνο.

04.6 Κύηση και γαλουχία

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία

Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια (και έως και 6 μήνες μετά) τη θεραπεία.

Εγκυμοσύνη

Δεν υπάρχουν δεδομένα κλινικών μελετών από τη χρήση του bevacizumab σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει τοξικότητα στην αναπαραγωγή, συμπεριλαμβανομένων δυσπλασιών (βλ. Παράγραφο 5.3). Το IgG είναι γνωστό ότι διασχίζει τον πλακούντα και το Avastin αναμένεται να αναστείλει την αγγειογένεση του εμβρύου και ως εκ τούτου πιστεύεται ότι προκαλεί σοβαρές συγγενείς ανωμαλίες όταν χορηγείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Έχουν παρατηρηθεί περιπτώσεις εμβρυϊκών ανωμαλιών μετά την κυκλοφορία σε γυναίκες που έλαβαν bevacizumab. Ως μονοθεραπεία ή συνδυασμός με γνωστούς εμβρυοτοξικούς χημειοθεραπευτικούς παράγοντες (βλ. παράγραφο 4.8) Το Avastin αντενδείκνυται στην εγκυμοσύνη (βλ. παράγραφο 4.3).

Ωρα ταίσματος

Είναι άγνωστο εάν η μπεβασιζουμάμπη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Επειδή η μητρική IgG απεκκρίνεται στο γάλα και το bevacizumab μπορεί να επηρεάσει την ανάπτυξη και την ανάπτυξη του μωρού (βλέπε παράγραφο 5.3), οι γυναίκες θα πρέπει να σταματήσουν τον θηλασμό κατά τη διάρκεια της θεραπείας και να αποφύγουν τον θηλασμό για τουλάχιστον έξι μήνες στη συνέχεια. Λαμβάνοντας την τελευταία δόση Avastin.

Γονιμότητα

Μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενης δόσης σε ζώα έδειξαν ότι το bevacizumab μπορεί να έχει δυσμενείς επιπτώσεις στη γυναικεία γονιμότητα (βλ. Παράγραφο 5.3). Σε μια επικουρική μελέτη θεραπείας φάσης ΙΙΙ που διεξήχθη σε ασθενείς με καρκίνο του παχέος εντέρου, μια "παράλληλη ανάλυση σε προεμμηνοπαυσιακούς ασθενείς έδειξε" υψηλότερη επίπτωση νέων περιπτώσεων ωοθηκικής ανεπάρκειας στην ομάδα μπεβασιζουμάμπης από ό, τι στην ομάδα ελέγχου. Οι περισσότεροι ασθενείς ανέκτησαν τη λειτουργία των ωοθηκών μετά τη διακοπή της θεραπείας με bevacizumab.Οι μακροπρόθεσμες επιδράσεις της θεραπείας με bevacizumab στη γονιμότητα είναι άγνωστες.

04.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφαλείας

Το συνολικό προφίλ ασφάλειας του Avastin βασίζεται σε δεδομένα που συλλέχθηκαν σε κλινικές δοκιμές σε περισσότερους από 5200 ασθενείς με διάφορους καρκίνους, κυρίως υπό θεραπεία με Avastin σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία.

Οι πιο σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν οι ακόλουθες:

• γαστρεντερική διάτρηση (βλέπε παράγραφο 4.4),

• αιμορραγία, συμπεριλαμβανομένης της πνευμονικής αιμορραγίας / αιμόπτυσης, η οποία είναι συχνότερη σε ασθενείς με μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (βλ. Παράγραφο 4.4),

• αρτηριακή θρομβοεμβολή (βλ. Παράγραφο 4.4).

Οι πιο συχνά παρατηρούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες σε κλινικές μελέτες σε ασθενείς που έλαβαν Avastin ήταν η υπέρταση, η κόπωση ή η εξασθένιση, η διάρροια και ο κοιλιακός πόνος.

Η ανάλυση κλινικών δεδομένων ασφάλειας υποδεικνύει ότι η εμφάνιση υπέρτασης και πρωτεϊνουρίας που σχετίζονται με τη θεραπεία με Avastin είναι πιθανό να εξαρτάται από τη δόση.

Λίστα ανεπιθύμητων ενεργειών με τη μορφή πίνακα

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρονται σε αυτήν την ενότητα εμπίπτουν στις ακόλουθες κατηγορίες συχνότητας: Πολύ συχνές (≥ 1/10). συνηθισμένο (≥ 1/100 έτος

Οι Πίνακες 1 και 2 απαριθμούν τις ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με τη χρήση του Avastin σε συνδυασμό με διαφορετικά σχήματα χημειοθεραπείας σε πολλαπλές ενδείξεις.

Ο Πίνακας 1 παρουσιάζει όλες τις ανεπιθύμητες ενέργειες ταξινομημένες κατά συχνότητα των οποίων η αιτιώδης σχέση με το Avastin προσδιορίστηκε με βάση:

• συγκριτικά περιστατικά που εντοπίστηκαν μεταξύ των ομάδων θεραπείας κλινικών δοκιμών (με διαφορά τουλάχιστον 10% σε σύγκριση με τον βραχίονα ελέγχου για αντιδράσεις NCI-CTCAE Βαθμού 1-5 ή διαφορά τουλάχιστον 2% σε σύγκριση με τον έλεγχο για Βαθμό 3-5 αντιδράσεις σύμφωνα με το "NCI-CTCAE",

• μελέτες ασφάλειας μετά την έγκριση,

• αυθόρμητη αναφορά,

• επιδημιολογικές / μη επεμβατικές ή παρατηρητικές μελέτες,

• ή μέσω αξιολόγησης μεμονωμένων περιπτώσεων.

Ο πίνακας 2 υποδεικνύει τη συχνότητα σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών. Οι σοβαρές αντιδράσεις ορίζονται ως ανεπιθύμητες ενέργειες με διαφορά τουλάχιστον 2% από το σκέλος ελέγχου σε κλινικές δοκιμές για αντιδράσεις βαθμού 3-5 σύμφωνα με το NCI-CTCAE. Ο πίνακας 2 περιλαμβάνει επίσης ανεπιθύμητες ενέργειες που σύμφωνα με τους κατόχους ΜΑ θεωρούνται κλινικά σημαντική ή σοβαρή.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες μετά την κυκλοφορία περιλαμβάνονται στον Πίνακα 1 και στον Πίνακα 2, εάν υπάρχει. Λεπτομερείς πληροφορίες για αυτές τις αντιδράσεις μετά την κυκλοφορία παρέχονται στον Πίνακα 3.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες κατατάσσονται στην κατάλληλη κατηγορία συχνότητας από τους παρακάτω πίνακες με βάση την υψηλότερη συχνότητα που παρατηρείται σε οποιαδήποτε ένδειξη.

Σε κάθε κατηγορία συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται με σειρά φθίνουσας σοβαρότητας.

Μερικές από τις ανεπιθύμητες ενέργειες είναι αντιδράσεις που παρατηρούνται συνήθως με τη χημειοθεραπεία. Ωστόσο, το Avastin μπορεί να επιδεινώσει αυτές τις αντιδράσεις όταν συνδυάζεται με χημειοθεραπευτικούς παράγοντες. Παραδείγματα περιλαμβάνουν σύνδρομο παλαμο-πελματιαίας ερυθροδυσαισθησίας με πεγκυλιωμένη λιποσωμική δοξορουβικίνη ή καπεσιταβίνη, περιφερική αισθητική νευροπάθεια με πακλιταξέλη ή οξαλιπλατίνη και διαταραχή των νυχιών ή αλωπεκία με πακλιταξέλη

Πίνακας 1 Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ταξινομούνται κατά συχνότητα

Ταξινόμηση συστήματος και οργάνων Πολύ κοινό κοινός Ασυνήθης Σπάνιος Πολύ σπάνιο Η συχνότητα δεν είναι γνωστή Λοιμώξεις και προσβολές Σήψη, Abscessb, d, Κυτταρίτιδα, Λοίμωξη, Ουρολοίμωξη Νεκρωτική απονευρωσίτιδα Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος Πυρετική ουδετεροπενία, Λευκοπενία, Neutropeniab, Θρομβοπενία Αναιμία, Λεμφοκυτταροπενία Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος Υπερευαισθησία, Αντιδράσεις έγχυσης a, b, d Διαταραχές μεταβολισμού και διατροφής Ανορεξία Αφυδάτωση Διαταραχές του νευρικού συστήματος Περιφερική αισθητηριακή νευροπάθεια, Δυσαρθρία, Πονοκέφαλος, Δυσγευσία Αγγειακό εγκεφαλοαγγειακό ατύχημα, συγκοπή, υπνηλία Σύνδρομο οπίσθιας αναστρέψιμης εγκεφαλοπάθειας α, β, δ Υπερτασική εγκεφαλοπάθεια α Διαταραχές των ματιών Διαταραχές των ματιών, Υπερζέωση Καρδιακές παθολογίες Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια b, d, Υπερκοιλιακή ταχυκαρδία Αγγειακές παθολογίες Υπέρτασηb, d, (φλεβικός) θρομβοεμβολισμός b, d Θρομβοεμβολή (αρτηριακή) b, d, Αιμορραγία, b, d, Θρόμβωση βαθιάς φλέβας Νεφρική θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια, β Διαταραχές του αναπνευστικού, του θώρακα και του μεσοθωρακίου Δύσπνοια, Ρινίτιδα Πνευμονική αιμορραγία / Hemottisib, d, Πνευμονική εμβολή, Επίσταξη, Υποξία, Δυσφωνία Πνευμονική υπέρταση, Διάτρηση του ρινικού διαφράγματος Γαστρεντερικές διαταραχές Αιμορραγία από το ορθό, στοματίτιδα, δυσκοιλιότητα, διάρροια, ναυτία, έμετος, κοιλιακό άλγος Γαστρεντερική διάτρησηβ, δ εντερική διάτρηση, ειλεός, εντερική απόφραξη, ορθοκολπικά συρίγγια, ε, γαστρεντερική διαταραχή, πρωκταλγία Γαστρεντερικό έλκος Ηπατοχολικές διαταραχές Διάτρηση της χοληδόχου κύστης α, β Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού Επιπλοκές στην επούλωση πληγώνb, d, Απολεπιστική δερματίτιδα, Ξηρό δέρμα, αποχρωματισμός του δέρματος Palmar-πελματιαία ερυθροδυσαισθησία Διαταραχές του μυοσκελετικού και του συνδετικού ιστού Αρθραλγία Fistolab, d Myalgia, Μυϊκή αδυναμία, Πόνος στην πλάτη Οστεονέκρωση της γνάθου, β Διαταραχές των νεφρών και των ούρων Proteinuriab, d Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού Ανεπάρκεια ωοθηκώνb, c, d Πυελικός πόνος Συγγενής, οικογενειακή και γενετική παθολογία Εμβρυϊκές ανωμαλίες, β Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στο σημείο χορήγησης Ασθενία, Κόπωση, Πυρεξία, Πόνος, Φλεγμονή των βλεννογόνων Λήθαργος Διαγνωστικές εξετάσεις Απώλεια βάρους

Όταν τα περιστατικά προσδιορίστηκαν σε κλινικές δοκιμές ως ανεπιθύμητες αντιδράσεις φαρμάκου βαθμού ή βαθμού 3-5, αναφέρθηκε η υψηλότερη συχνότητα που παρατηρήθηκε σε ασθενείς. Τα δεδομένα δεν προσαρμόζονται για διαφορετική διάρκεια θεραπείας.

α Για περισσότερες πληροφορίες, ανατρέξτε στον Πίνακα 3 "Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρονται μετά το μάρκετινγκ".

β Οι όροι αντιπροσωπεύουν μια συλλογή γεγονότων που περιγράφουν μια ιατρική έννοια και όχι μια μεμονωμένη κατάσταση ή προτιμώμενους όρους MedDRA (Ιατρικό Λεξικό για Ρυθμιστικές Δραστηριότητες). Αυτή η ομάδα ιατρικών όρων μπορεί να υποδηλώνει την ίδια υποκείμενη παθοφυσιολογία (π.χ. αρτηριακές θρομβοεμβολικές αντιδράσεις περιλαμβάνουν εγκεφαλοαγγειακό ατύχημα, έμφραγμα του μυοκαρδίου, παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο και άλλες αρτηριακές θρομβοεμβολικές αντιδράσεις).

γ Με βάση μια υπο μελέτη που περιελάμβανε 295 ασθενείς από το NSABP C-08.

δ Για περισσότερες πληροφορίες, ανατρέξτε στην ακόλουθη ενότητα "Περαιτέρω πληροφορίες για συγκεκριμένες σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες".

ε Τα ορθοκολπικά συρίγγια είναι τα πιο συνηθισμένα συρίγγια του Γ.Ι.

Πίνακας 2 Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες ταξινομημένες κατά συχνότητα

Ταξινόμηση συστήματος και οργάνων Πολύ κοινό κοινός Ασυνήθης Σπάνιος Πολύ σπάνιο Η συχνότητα δεν είναι γνωστή Λοιμώξεις και προσβολές Σήψη, Κυτταρίτιδα, Απόστημα, β, Λοίμωξη, Ουρολοίμωξη Νεκρωτική απονευρωσίτιδα γ Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος Πυρετική ουδετεροπενία, Λευκοπενία, Ουδετεροπενία, Θρομβοπενία Αναιμία, Λεμφοκυτταροπενία Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος Υπερευαισθησία, Αντιδράσεις έγχυσης a, b, c Διαταραχές μεταβολισμού και διατροφής Αφυδάτωση Διαταραχές του νευρικού συστήματος Περιφερική αισθητηριακή νευροπάθεια Εγκεφαλοαγγειακό ατύχημα, συγκοπή, υπνηλία, πονοκέφαλος Σύνδρομο οπίσθιας αναστρέψιμης εγκεφαλοπάθειας α, β, γ Υπερτασική εγκεφαλοπάθεια γ Καρδιακές παθολογίες Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια α, β, Υπερκοιλιακή ταχυκαρδία Αγγειακές παθολογίες Υπέρταση α, β, Αρτηριακή θρομβοεμβολή, β, Αιμορραγία, β, (φλεβική) θρομβοεμβολή α, β, Θρόμβωση βαθιάς φλέβας Νεφρική θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια, γ Διαταραχές του αναπνευστικού, του θώρακα και του μεσοθωρακίου Πνευμονική αιμορραγία / Αιμοπυσίες, β, Πνευμονική εμβολή, Επίσταξη, Δύσπνοια, Υποξία Πνευμονική υπέρταση γ, Διάτρηση ρινικού διαφράγματος γ Γαστρεντερικές διαταραχές Διάρροια, Ναυτία, Έμετος, Κοιλιακός πόνος Εντερική διάτρηση, ειλεός, εντερική απόφραξη, ορθοκολπικά συρίγγια, δ, γαστρεντερικές διαταραχές, στοματίτιδα, πρωκταλγία Γαστρεντερική διάτρηση, β, Γαστρεντερικό έλκος, γ, Αιμορραγία από το ορθό Ηπατοχολικές διαταραχές Διάτρηση της χοληδόχου κύστης β, γ Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού Επιπλοκές στην επούλωση πληγών, α, β, Palmar-πελματιαία ερυθροδυσαισθησία Διαταραχές του μυοσκελετικού και του συνδετικού ιστού Fistulaa, b, Myalgia, Arthralgia, Μυϊκή αδυναμία, Πόνος στην πλάτη Οστεονέκρωση του σαγονιού, γ Διαταραχές των νεφρών και των ούρων Πρωτεϊνουρία α, β, Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού Πυελικός πόνος Ανεπάρκεια ωοθηκών, β Συγγενής, οικογενειακή και γενετική παθολογία Εμβρυϊκές ανωμαλίες, γ Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στο σημείο χορήγησης Ασθενία, κόπωση Πόνος, λήθαργος, φλεγμονή των βλεννογόνων

Ο πίνακας 2 υποδεικνύει τη συχνότητα σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών Οι σοβαρές αντιδράσεις ορίζονται ως ανεπιθύμητες ενέργειες με διαφορά τουλάχιστον 2% από τον βραχίονα ελέγχου σε κλινικές δοκιμές για αντιδράσεις βαθμού 3-5 NCI-CTCAE. Ο πίνακας 2 περιλαμβάνει επίσης ανεπιθύμητες ενέργειες που εξετάστηκαν από το Ο ΚΑΚ είναι κλινικά σημαντικός ή σοβαρός. Αυτές οι κλινικά σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν αναφερθεί σε κλινικές μελέτες, αλλά οι αντιδράσεις βαθμού 3-5 δεν έφτασαν στο όριο της διαφοράς τουλάχιστον 2% σε σύγκριση με τον βραχίονα ελέγχου. Ο πίνακας 2 περιλαμβάνει επίσης κλινικά σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν μόνο στο περιβάλλον μετά την κυκλοφορία, επομένως η συχνότητα και ο βαθμός σύμφωνα με το NCI-CTCAE δεν είναι γνωστοί. Επομένως, αυτές οι κλινικά σημαντικές αντιδράσεις έχουν συμπεριληφθεί στον πίνακα 2 στη στήλη που φέρει τον τίτλο "Η συχνότητα δεν είναι γνωστή".

οι Όροι αντιπροσωπεύουν μια συλλογή γεγονότων που περιγράφουν μια ιατρική έννοια και όχι μια μεμονωμένη κατάσταση ή προτιμώμενους όρους MedDRA (Ιατρικό Λεξικό για Ρυθμιστικές Δραστηριότητες). Αυτή η ομάδα ιατρικών όρων μπορεί να υποδηλώνει την ίδια υποκείμενη παθοφυσιολογία (π.χ. αρτηριακές θρομβοεμβολικές αντιδράσεις περιλαμβάνουν εγκεφαλοαγγειακό ατύχημα, έμφραγμα του μυοκαρδίου, παροδική ισχαιμική προσβολή και άλλες αρτηριακές θρομβοεμβολικές αντιδράσεις).

β Για περισσότερες πληροφορίες, ανατρέξτε στην ακόλουθη ενότητα "Περαιτέρω πληροφορίες για συγκεκριμένες σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες".

γ Για περισσότερες πληροφορίες, ανατρέξτε στον Πίνακα 3 "Ανεπιθύμητες αντιδράσεις που αναφέρονται μετά το μάρκετινγκ"

δ Τα ορθοκολπικά συρίγγια είναι τα πιο συνηθισμένα από τα ΓΠ-κολπικά συρίγγια.

Περιγραφή συγκεκριμένων σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών

Γαστρεντερικές διατρήσεις και συρίγγια (βλ. παράγραφο 4.4)

Η θεραπεία με avastin έχει συσχετιστεί με σοβαρά επεισόδια γαστρεντερικής διάτρησης.

Έχουν αναφερθεί γαστρεντερικές διατρήσεις σε κλινικές δοκιμές με «επίπτωση μικρότερη του 1% σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του μαστού ή με μη μικροκυτταρικό και μη πλακώδη καρκίνο του πνεύμονα, έως 2,0% σε ασθενείς με μεταστατικό νεφρικό καρκίνο ή σε ασθενείς με ασθενείς με καρκίνο των ωοθηκών που υποβάλλονται σε θεραπεία πρώτης γραμμής και έως 2,7% (συμπεριλαμβανομένου του γαστρεντερικού συριγγίου και αποστήματος) σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του παχέος εντέρου. Σε μια κλινική μελέτη ασθενών με επίμονο, υποτροπιάζον ή μεταστατικό καρκίνο του τραχήλου της μήτρας (μελέτη GOG-0240), αναφέρθηκαν διατρήσεις ΓΕ (όλων των βαθμών) στο 3,2% των ασθενών, οι οποίοι είχαν προηγουμένως υποστεί πυελική ακτινοβολία.

Ο τύπος και η σοβαρότητα με την οποία εμφανίστηκαν αυτά τα γεγονότα ήταν ποικίλα: από την παρουσία ελεύθερου αέρα που ανιχνεύθηκε με άμεση ακτινογραφία κοιλίας, η οποία επιλύθηκε χωρίς καμία θεραπεία, έως την εντερική διάτρηση με κοιλιακό απόστημα και θανατηφόρο έκβαση. Σε ορισμένες περιπτώσεις, υπήρχε υποκείμενη κοιλιακή φλεγμονή λόγω γαστρικού έλκους, νέκρωσης όγκου, εκκολπωματίτιδας ή κολίτιδας που σχετίζεται με χημειοθεραπεία.

Περίπου το ένα τρίτο των σοβαρών περιπτώσεων γαστρεντερικής διάτρησης ήταν θανατηφόρες. Το ποσοστό αυτό αντιπροσωπεύει το 0,2% -1% όλων των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με Avastin.

Γαστρεντερικά συρίγγια (οποιουδήποτε βαθμού) έχουν αναφερθεί σε κλινικές δοκιμές με Avastin με "μέγιστη συχνότητα 2% σε ασθενείς με καρκίνο των ωοθηκών και μεταστατικό καρκίνο του παχέος εντέρου. Ωστόσο, τέτοια συρίγγια αναφέρθηκαν λιγότερο συχνά σε ασθενείς με άλλους καρκίνους.

Κολπικά-γαστρεντερικά συρίγγια στη μελέτη GOG-0240

Σε μια μελέτη που διεξήχθη σε ασθενείς με επίμονο, υποτροπιάζον ή μεταστατικό καρκίνο του τραχήλου της μήτρας, η συχνότητα εμφάνισης συριγγίων του ΓΕ ήταν 8,3% σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Avastin και 0,9% σε ασθενείς στον βραχίονα ελέγχου. Όλοι είχαν προηγουμένως υποστεί πυελική ακτινοβολία. τα συρίγγια στην ομάδα χημειοθεραπείας Avastin + ήταν υψηλότερα σε ασθενείς με υποτροπή σε περιοχές που είχαν προηγουμένως ακτινοβοληθεί (16,7%) από ό, τι σε ασθενείς με υποτροπή σε περιοχές που δεν υποβάλλονταν σε ακτινοβολία. σε προηγούμενη ακτινοβολία (3,6%). Οι αντίστοιχες συχνότητες στην ομάδα ελέγχου μόνο για χημειοθεραπεία ήταν 1,1% έναντι. 0,8% Οι ασθενείς που αναπτύσσουν ΓΠ-κολπικά συρίγγια μπορεί επίσης να παρουσιάσουν απόφραξη του εντέρου και να χρειαστούν χειρουργική επέμβαση και συσκευασία οστομίας.

Συρίγγια μη GI (βλ. παράγραφο 4.4)

Η θεραπεία με Avastin έχει συσχετιστεί με σοβαρά επεισόδια συριγγίων, μερικά από τα οποία ήταν θανατηφόρα.

Σε κλινική μελέτη σε ασθενείς με επίμονο, επαναλαμβανόμενο ή μεταστατικό καρκίνο του τραχήλου της μήτρας (GOG-240), μη γαστρεντερικά συρίγγια που επηρεάζουν τον γυναικείο κόλπο, την ουροδόχο κύστη ή το γεννητικό σύστημα αναφέρθηκαν στο 1,8% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με Avastin. Και στο 1,4% των ασθενών στο βραχίονα ελέγχου.

Όχι συχνές εκδηλώσεις (≥ 0,1% - χοληφόροι) έχουν παρατηρηθεί στις διάφορες ενδείξεις. Έχουν επίσης αναφερθεί συρίγγια σε εμπειρία μετά την κυκλοφορία.

Έχουν αναφερθεί αντιδράσεις σε διάφορα χρονικά σημεία κατά τη διάρκεια της θεραπείας, που κυμαίνονται από μία εβδομάδα έως περισσότερο από 1 χρόνο μετά την έναρξη της θεραπείας με Avastin, με τις περισσότερες αντιδράσεις να συμβαίνουν στους πρώτους 6 μήνες της θεραπείας.

Διαδικασία ανάρωσης (βλ. παράγραφο 4.4)

Επειδή η θεραπεία με Avastin μπορεί να επηρεάσει αρνητικά τη διαδικασία επούλωσης, οι ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε σημαντική χειρουργική επέμβαση εντός των προηγούμενων 28 ημερών αποκλείστηκαν από τις μελέτες φάσης ΙΙΙ.

Σε κλινικές δοκιμές μεταστατικού καρκίνου του παχέος εντέρου ή του ορθού, δεν υπήρχαν ενδείξεις αυξημένου κινδύνου μετεγχειρητικής αιμορραγίας ή επιπλοκών στη διαδικασία επούλωσης σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε σημαντική χειρουργική επέμβαση 28 έως 60 ημέρες πριν από την έναρξη της θεραπείας με Avastin. μετεγχειρητική αιμορραγία ή επιπλοκές στη διαδικασία επούλωσης που συνέβησαν εντός 60 ημερών από τη μεγάλη χειρουργική επέμβαση παρατηρήθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Avastin τη στιγμή της χειρουργικής επέμβασης. Η επίπτωση κυμαινόταν μεταξύ 10% (4/40) και 20% (3/15).

Έχουν αναφερθεί σοβαρές επιπλοκές επούλωσης πληγών, συμπεριλαμβανομένων αναστομωτικών επιπλοκών, μερικές από τις οποίες ήταν θανατηφόρες.

Σε μεταστατικές ή τοπικά επαναλαμβανόμενες μελέτες καρκίνου του μαστού, επιπλοκές επούλωσης βαθμού 3-5 παρατηρήθηκαν σε έως και 1,1% των ασθενών που έλαβαν Avastin σε σύγκριση με έως 0,9% των ασθενών των βραχιόνων ελέγχου (NCI-CTCAE v.3).

Σε κλινικές δοκιμές καρκίνου των ωοθηκών, επιπλοκές επούλωσης πληγών βαθμού 3-5 παρατηρήθηκαν σε έως και 1,2% των ασθενών στο σκέλος bevacizumab έναντι 0,1% του βραχίονα ελέγχου (NCI-CTCAE v.3).

Υπέρταση (βλ. παράγραφο 4.4)

Υψηλότερη συχνότητα υπέρτασης (όλων των βαθμών) έως 42,1% παρατηρήθηκε σε ασθενείς που έλαβαν Avastin σε κλινικές μελέτες σε σύγκριση με 14% σε αυτούς που έλαβαν θεραπεία. Υπέρταση βαθμού 3 και 4 (που απαιτεί από του στόματος αντιυπερτασικά φάρμακα) παρατηρήθηκε στο 0,4% -17,9% των ασθενών που έλαβαν Avastin. Υπέρταση βαθμού 4 (υπερτασική κρίση) εμφανίστηκε στο 1,0% των ασθενών που έλαβαν Avastin και χημειοθεραπεία σε σύγκριση με το 0,2% των ασθενών που έλαβαν μόνο την ίδια χημειοθεραπεία (NCI-CTCAE v.3).

Γενικά, η υπέρταση έχει ελεγχθεί επαρκώς με από του στόματος αντιυπερτασικά όπως αναστολείς ενζύμου μετατροπής αγγειοτενσίνης, διουρητικά και αναστολείς διαύλων ασβεστίου. Αυτό το γεγονός σπάνια είχε ως αποτέλεσμα τη διακοπή της θεραπείας με Avastin ή τη νοσηλεία.

Έχουν αναφερθεί πολύ σπάνιες περιπτώσεις υπερτασικής εγκεφαλοπάθειας, μερικές από τις οποίες ήταν θανατηφόρες.

Ο κίνδυνος υπέρτασης που σχετίζεται με τη θεραπεία με Avastin δεν σχετίζεται με τα βασικά χαρακτηριστικά των ασθενών, την υποκείμενη νόσο ή τις ταυτόχρονες θεραπείες.

Σύνδρομο οπίσθιας αναστρέψιμης εγκεφαλοπάθειας "." (PRES) (βλ. παράγραφο 4.4)

Σε σπάνιες περιπτώσεις, έχουν αναφερθεί σημεία και συμπτώματα που σχετίζονται με το PRES, μια σπάνια νευρολογική διαταραχή, κατά τη διάρκεια της θεραπείας ασθενών με Avastin. Οι εκδηλώσεις μπορεί να περιλαμβάνουν επιληπτικές κρίσεις, πονοκέφαλο, αλλοιωμένη ψυχική κατάσταση, διαταραχές της όρασης ή τύφλωση του φλοιού, με ή χωρίς σχετική υπέρταση. Η κλινική παρουσίαση του PRES είναι συχνά μη ειδική, οπότε η διάγνωση του PRES απαιτεί επιβεβαίωση με απεικόνιση εγκεφάλου, κατά προτίμηση μαγνητική τομογραφία (MRI).

Σε ασθενείς που είναι ύποπτοι για PRES, συνιστάται η έγκαιρη αναγνώριση συγκεκριμένων συμπτωμάτων και η θεραπεία τους, συμπεριλαμβανομένου του ελέγχου της υπέρτασης (εάν σχετίζεται με σοβαρή ανεξέλεγκτη υπέρταση), εκτός από τη διακοπή της θεραπείας με bevacizumab. Τα συμπτώματα συνήθως υποχωρούν ή βελτιώνονται εντός των ημερών από τη διακοπή της θεραπείας, αν και ορισμένοι ασθενείς έχουν βιώσει κάποιες νευρολογικές συνέπειες.

Οκτώ περιπτώσεις PRES αναφέρθηκαν σε όλες τις κλινικές δοκιμές. Δύο στα οκτώ περιστατικά δεν είχαν ακτινολογική επιβεβαίωση από μαγνητική τομογραφία.

Πρωτεϊνουρία (βλ. παράγραφο 4.4)

Σε κλινικές μελέτες, η πρωτεϊνουρία βρέθηκε μεταξύ 0,7% και 38% των ασθενών που έλαβαν Avastin.

Η πρωτεϊνουρία εκδηλώθηκε με σοβαρότητα που κυμαινόταν από κλινικά ασυμπτωματική, παροδική και ίχνη πρωτεϊνουρίας έως νεφρωσικό σύνδρομο. στις περισσότερες περιπτώσεις ήταν πρωτεϊνουρία βαθμού 1 (NCI-CTCAE v.3). Πρωτεϊνουρία βαθμού 3 αναφέρθηκε σε έως και 8,1% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία. Πρωτεϊνουρία βαθμού 4 (νεφρωσικό σύνδρομο) παρατηρήθηκε στο 1,4% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία. Η πρωτεϊνουρία που παρατηρήθηκε σε κλινικές δοκιμές με Avastin δεν συσχετίστηκε με νεφρική ανεπάρκεια και σπάνια απαιτούσε οριστική διακοπή της θεραπείας. Συνιστάται ο έλεγχος της πρωτεϊνουρίας πριν από την έναρξη της θεραπείας με Avastin. Σε πολλές κλινικές μελέτες, τα επίπεδα πρωτεϊνουρίας ≥ 2 g / 24ωρο οδήγησαν σε διακοπή της Avastin μέχρι το επίπεδο να πέσει κάτω από 2 g / 24 h.

Αιμορραγία (βλ. παράγραφο 4.4)

Σε κλινικές δοκιμές για όλες τις ενδείξεις, η συνολική συχνότητα των αντιδράσεων αιμορραγίας NCI-CTCAE v.3 Βαθμού 3-5 κυμάνθηκε από 0,4% έως 6,9% σε ασθενείς που έλαβαν Avastin σε σύγκριση με το μέγιστο 4,5% των ασθενών στην ομάδα ελέγχου με χημειοθεραπεία.

Σε μια κλινική μελέτη σε ασθενείς με επίμονο, επαναλαμβανόμενο ή μεταστατικό καρκίνο του τραχήλου της μήτρας (μελέτη GOG-0240), αιμορραγικές αντιδράσεις βαθμού 3-5 αναφέρθηκαν σε έως και 8,3% των ασθενών που έλαβαν Avastin σε συνδυασμό με πακλιταξέλη και τοποτεκάνη έναντι μέγιστου 4,6% ασθενών που έλαβαν θεραπεία με πακλιταξέλη και τοποτεκάνη.

Οι αιμορραγικές αντιδράσεις που παρατηρήθηκαν σε κλινικές δοκιμές ήταν κυρίως αιμορραγίες που σχετίζονται με όγκους (βλ. Παρακάτω) και μικρές βλεννοδερμικές αιμορραγίες (π.χ. επισταξία).

Αιμορραγία που σχετίζεται με όγκους (βλ. παράγραφο 4.4)

Μαζική ή σημαντική πνευμονική αιμορραγία / αιμόπτυση έχει παρατηρηθεί κυρίως σε μελέτες σε ασθενείς με μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC). Οι πιθανοί παράγοντες κινδύνου περιλαμβάνουν: ιστολογία πλακωδών κυττάρων, θεραπεία με αντιρρευματικά / αντιφλεγμονώδη φάρμακα, θεραπεία με αντιπηκτικά, προηγούμενη ακτινοθεραπεία, θεραπεία με Avastin, ιστορικό αθηροσκλήρωσης, κεντρική θέση του όγκου και σπηλαίωση του όγκου πριν ή κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Οι μόνες μεταβλητές που απέδειξαν στατιστικά σημαντικές συσχετίσεις με την αιμορραγία ήταν η θεραπεία με Avastin και η ιστολογία πλακωδών κυττάρων. Οι ασθενείς με NSCLC με επιβεβαιωμένη πλαστοκυτταρική ή μικτή ιστολογία πλακωδών κυττάρων εξαιρέθηκαν από τις επόμενες μελέτες φάσης. III, ενώ συμπεριλήφθηκαν ασθενείς με άγνωστη ιστολογία όγκου.

Σε ασθενείς με NSCLC, με την εξαίρεση εκείνων με κυρίως ιστολογία πλακωδών κυττάρων, ανιχνεύθηκαν αντιδράσεις όλων των Βαθμών, με συχνότητα έως 9% όταν έλαβαν θεραπεία με Avastin και χημειοθεραπεία, σε σύγκριση με 5% σε ασθενείς που έλαβαν μόνο χημειοθεραπεία. 3-5 αντιδράσεις παρατηρήθηκαν σε έως και 2,3% των ασθενών που έλαβαν Avastin και χημειοθεραπεία σε σύγκριση με

Γαστρεντερικές αιμορραγίες, συμπεριλαμβανομένης της ορθικής αιμορραγίας και της μελαΐνας έχουν αναφερθεί σε ασθενείς με καρκίνο του παχέος εντέρου και έχουν αξιολογηθεί ως αιμορραγίες που σχετίζονται με όγκους.

Αιμορραγία που σχετίζεται με όγκους έχει επίσης αναφερθεί σπάνια σε άλλους τύπους και θέσεις όγκων, συμπεριλαμβανομένων περιπτώσεων αιμορραγίας του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ) σε ασθενείς με μεταστάσεις του ΚΝΣ (βλ. Παράγραφο 4.4).

Η συχνότητα των αιμορραγιών του ΚΝΣ σε ασθενείς με μη προεπεξεργασμένες μεταστάσεις του ΚΝΣ που λαμβάνουν βεβακιζουμάμπη δεν έχει εκτιμηθεί προοπτικά σε τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές. Καρκίνος, 3 από τους 91 (3,3%) ασθενείς με μεταστάσεις εγκεφάλου είχαν αιμορραγίες στο ΚΝΣ (όλοι Βαθμός 4) όταν αντιμετωπίστηκαν με μπεβασιζουμάμπη , σε σύγκριση με 1 περίπτωση (Βαθμός 5) 96 ασθενών (1%) που δεν είχαν εκτεθεί σε μπεβασιζουμάμπη. Σε δύο επακόλουθες μελέτες σε ασθενείς με προεπεξεργασμένες μεταστάσεις εγκεφάλου (που αφορούσαν περίπου 800 ασθενείς), ένα περιστατικό αιμορραγίας ΚΝΣ Βαθμού 2 σημειώθηκε σε 83 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με βεβασιζουμάμπη (1,2%) κατά τη στιγμή της ανάλυσης. προσωρινός (NCI-CTCAE v.3).

Σε όλες τις κλινικές δοκιμές με Avastin, "παρατηρήθηκε βλεννοδερμική αιμορραγία έως και στο 50% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με Avastin. Τα περισσότερα από αυτά ήταν NCI-CTCAE v.3 Βαθμολογία αιμορραγίας 1. Διάρκειας λιγότερο από 5 λεπτά και επιλύθηκε χωρίς ιατρική παρέμβαση και χωρίς πρέπει να αλλάξετε το πρόγραμμα δοσολογίας Avastin. Τα κλινικά δεδομένα ασφάλειας υποδηλώνουν ότι η συχνότητα μικρής βλεννοδερματικής αιμορραγίας (π.χ. επίσταξη) μπορεί να εξαρτάται από τη δόση.

Μικρές αντιδράσεις αιμορραγίας του βλεννογόνου σε άλλες θέσεις καταγράφηκαν επίσης λιγότερο συχνά. για παράδειγμα ουλίτιδα ή κολπική αιμορραγία.

Θρομβοεμβολή (βλ. παράγραφο 4.4)

Αρτηριακή θρομβοεμβολή: Παρατηρήθηκε «αυξημένη συχνότητα αρτηριακών θρομβοεμβολικών αντιδράσεων, συμπεριλαμβανομένων αγγειακών ατυχημάτων, εμφράγματος του μυοκαρδίου, παροδικών ισχαιμικών επεισοδίων και άλλων αρτηριακών θρομβοεμβολικών αντιδράσεων σε ασθενείς που έλαβαν Avastin σε όλες τις ενδείξεις.

Σε κλινικές δοκιμές, η συνολική επίπτωση των αρτηριακών θρομβοεμβολικών αντιδράσεων ήταν έως 3,8% στους βραχίονες που περιέχουν Avastin σε σύγκριση με έως 1,7% στους βραχίονες χημειοθεραπείας. Θανατηφόρα περιστατικά αναφέρθηκαν στο 0,8% των ασθενών που έλαβαν Avastin σε σύγκριση με το 0,5% των ασθενών που έλαβαν μόνο χημειοθεραπεία. Εγκεφαλοαγγειακά ατυχήματα (συμπεριλαμβανομένων παροδικών ισχαιμικών επεισοδίων) αναφέρθηκαν σε έως και 2,3% των ασθενών που έλαβαν Avastin σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία σε σύγκριση με 0,5% των ασθενών που έλαβαν μόνο χημειοθεραπεία. Το έμφραγμα του μυοκαρδίου καταγράφηκε στο 1,4% των ασθενών που έλαβαν Avastin σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία σε σύγκριση με το 0,7% των ασθενών που έλαβαν μόνο χημειοθεραπεία.

Σε μια κλινική μελέτη που αξιολόγησε το Avastin σε συνδυασμό με 5-φθοροουρακίλη / φολινικό οξύ, AVF2192g, συμπεριλήφθηκαν ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του παχέος εντέρου που δεν ήταν υποψήφιοι για θεραπεία με ιρινοτεκάνη. Σε αυτή τη μελέτη, παρατηρήθηκαν αρτηριακές θρομβοεμβολικές αντιδράσεις στο 11% (11/100) των ασθενών σε σύγκριση με το 5,8% (6/104) στην ομάδα ελέγχου με χημειοθεραπεία.

Φλεβική θρομβοεμβολή: Σε κλινικές δοκιμές, η συχνότητα των φλεβικών θρομβοεμβολικών αντιδράσεων ήταν παρόμοια σε ασθενείς που έλαβαν Avastin σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία σε σύγκριση με αυτούς που έλαβαν θεραπεία μόνο με χημειοθεραπεία ελέγχου. Οι φλεβικές θρομβοεμβολικές αντιδράσεις περιλαμβάνουν θρόμβωση βαθιάς φλέβας, πνευμονική εμβολή και θρομβοφλεβίτιδα.

Σε κλινικές μελέτες για όλες τις ενδείξεις, η συνολική επίπτωση των φλεβικών θρομβοεμβολικών αντιδράσεων κυμάνθηκε από 2,8% έως 17,3% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με Avastin έναντι 3,2% -15,6% στους βραχίονες ελέγχου.

Φλεβικές θρομβοεμβολικές αντιδράσεις βαθμού 3-5 (NCI-CTCAE v.3) έχουν αναφερθεί σε έως και 7,8% των ασθενών που έλαβαν χημειοθεραπεία συν μπεβασιζουμάμπη σε σύγκριση με έως 4,9% των ασθενών που έλαβαν μόνο χημειοθεραπεία (στις διάφορες ενδείξεις, με εξαίρεση επίμονου, υποτροπιάζοντος ή μεταστατικού καρκίνου του τραχήλου της μήτρας).

Σε μια κλινική μελέτη σε ασθενείς με επίμονο, υποτροπιάζον ή μεταστατικό καρκίνο του τραχήλου της μήτρας (μελέτη GOG-0240), φλεβικά θρομβοεμβολικά επεισόδια βαθμού 3-5 αναφέρθηκαν σε έως και 15,6% των ασθενών που έλαβαν Avastin σε συνδυασμό με πακλιταξέλη και σισπλατίνη κατά μέγιστο 7,0 % των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με πακλιταξέλη και σισπλατίνη.

Οι ασθενείς που έχουν υποστεί φλεβική θρομβοεμβολική αντίδραση μπορεί να διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο υποτροπής εάν λάβουν Avastin σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία παρά μόνο χημειοθεραπεία.

Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια (ICC):

Σε κλινικές δοκιμές με Avastin, συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια (CHF) εμφανίστηκε σε όλες τις ενδείξεις καρκίνου που μελετήθηκαν μέχρι σήμερα, αλλά εμφανίστηκε κυρίως σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του μαστού. Στις μελέτες τεσσάρων φάσεων III (AVF2119g, E2100, BO17708 και AVF3694g) σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνος του μαστού Βαθμός 3 (NCI-CTCAE v.3) ή υψηλότερος έχει αναφερθεί με «επίπτωση έως και 3,5% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με Avastin σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία σε σύγκριση με το μέγιστο 0, 9% στους βραχίονες ελέγχου. Για ασθενείς που συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη AVF3694g που έλαβαν θεραπεία με ανθρακυκλίνες ταυτόχρονα με μπεβασιζουμάμπη, η συχνότητα εμφάνισης CHF Βαθμού 3 ή υψηλότερη για το αντίστοιχο bevacizumab και τα χέρια ελέγχου ήταν παρόμοια με εκείνη που παρατηρήθηκε σε άλλες μελέτες μεταστατικού καρκίνου του μαστού: 2,9% στο σκέλος ανθρακυκλίνης + bevacizumab και 0 %στο σκέλος ανθρακυκλίνης + εικονικού φαρμάκου. Επιπλέον, στη μελέτη AVF3694g, η παρατηρούμενη συχνότητα εμφάνισης οποιουδήποτε βαθμού CHF ήταν παρόμοια για τον βραχίονα ανθρακυκλίνης + Avastin (6, 2%) και για τον βραχίονα ανθρακυκλίνης + εικονικού φαρμάκου (6,0%).

Οι περισσότεροι ασθενείς που εμφάνισαν CHF κατά τη διάρκεια κλινικών δοκιμών mBC έδειξαν βελτίωση στα συμπτώματα και / ή στη λειτουργία της αριστερής κοιλίας μετά από κατάλληλη ιατρική θεραπεία.

Στην πλειονότητα των κλινικών δοκιμών με Avastin, ασθενείς με προϋπάρχον στάδιο II-IV CHF NYHA (Καρδιολογικός Σύλλογος Νέας Υόρκης) εξαιρέθηκαν και ως εκ τούτου δεν υπάρχουν διαθέσιμες πληροφορίες σχετικά με τον κίνδυνο CHF σε αυτόν τον πληθυσμό.

Προηγούμενη έκθεση σε ανθρακυκλίνες και / ή προηγούμενη ακτινοθεραπεία στο θωρακικό τοίχωμα μπορεί να αντιπροσωπεύουν παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη CHF.

Παρατηρήθηκε αυξημένη επίπτωση CHF σε κλινική μελέτη σε ασθενείς με διάχυτο λέμφωμα μεγάλων κυττάρων Β όταν έλαβαν θεραπεία με βεβασιζουμάμπη σε συνδυασμό με αθροιστική δόση δοξορουβικίνης μεγαλύτερη από 300 mg / m2. Αυτή η μελέτη φάσης ΙΙΙ είχε στόχο να συγκρίνει ριτουξιμάμπη / κυκλοφωσφαμίδη / δοξορουμπικίνη / βινκριστίνη / πρεδνιζόνη (R-CHOP) σε συνδυασμό με μπεβασιζουμάμπη με R-CHOP χωρίς μπεβασιζουμάμπη. Ενώ η συχνότητα εμφάνισης CHF ήταν υψηλότερη και στους δύο βραχίονες μελέτης από ό, τι παρατηρήθηκε προηγουμένως για τη δοξορουβίνη, το ποσοστό ήταν υψηλότερο στο σκέλος R-CHOP και bevacizumab. Αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι θα πρέπει να εξεταστεί προσεκτικά. Κλινική παρακολούθηση με κατάλληλη καρδιολογική αξιολόγηση σε ασθενείς που εκτίθενται σε αθροιστικές δόσεις δοξορουβικίνης μεγαλύτερες από 300 mg / m2 όταν συνδυάζονται με μπεβασιζουμάμπη.

Αντιδράσεις υπερευαισθησίας / αντιδράσεις έγχυσης (βλ. παράγραφο 4.4 και Εμπειρία μετά το μάρκετινγκ υπό)

Πιο συχνές αναφυλακτικές ή αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις έχουν αναφερθεί σε ορισμένες κλινικές δοκιμές σε ασθενείς που λαμβάνουν Avastin σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία παρά σε αυτούς που λαμβάνουν μόνο χημειοθεραπεία. Η συχνότητα αυτών των αντιδράσεων σε ορισμένες κλινικές δοκιμές με Avastin είναι κοινή (έως 5% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με μπεβασιζουμάμπη).

Λοιμώξεις

Σε μια κλινική μελέτη σε ασθενείς με επίμονο, επαναλαμβανόμενο ή μεταστατικό καρκίνο του τραχήλου της μήτρας (μελέτη GOG-0240), αναφέρθηκαν λοιμώξεις βαθμού 3-5 έως και στο 24% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με Avastin σε συνδυασμό με πακλιταξέλη και τοποτεκάνη έναντι του μέγιστου 13% ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με πακλιταξέλη και τοποτεκάνη.

Ανεπάρκεια / γονιμότητα ωοθηκών (βλ. ενότητες 4.4 και 4.6)

Στη φάση III της μελέτης NSABP C-08 με Avastin σε επικουρική θεραπεία σε ασθενείς με καρκίνο του παχέος εντέρου, η συχνότητα εμφάνισης νέων περιπτώσεων ωοθηκικής ανεπάρκειας, που ορίζεται ως αμηνόρροια που διαρκεί 3 μήνες ή περισσότερο, με επίπεδα FSH στο αίμα ≥ 30 mIU / ml και αρνητικά για το τεστ εγκυμοσύνης β-HCG ορού, αναλύθηκε σε 295 προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες. Νέες περιπτώσεις ωοθηκικής ανεπάρκειας αναφέρθηκαν στο 2,6% των ασθενών που έλαβαν mFOLFOX-6 σε σύγκριση με το 39% στην ομάδα ασθενών που έλαβαν mFOLFOX-6 + bevacizumab. στο τέλος της θεραπείας με μπεβασιζουμάμπη, η λειτουργία των ωοθηκών ανέκαμψε στο 86,2% των ασθενών που αξιολογήθηκαν. Οι μακροπρόθεσμες επιδράσεις του bevacizumab στη γονιμότητα είναι άγνωστες.

Αλλαγές των εργαστηριακών παραμέτρων

Η θεραπεία με Avastin μπορεί να σχετίζεται με μειωμένο αριθμό ουδετερόφιλων και λευκών αιμοσφαιρίων και την παρουσία πρωτεΐνης στα ούρα.

Σε όλες τις κλινικές μελέτες, οι ακόλουθες μεταβολές βαθμού 3 και 4 (NCI-CTCAE v.3) στις εργαστηριακές παραμέτρους εμφανίστηκαν σε ασθενείς που έλαβαν Avastin με τουλάχιστον 2% διαφορά από τις αντίστοιχες ομάδες ελέγχου: υπεργλυκαιμία, μειωμένη αιμοσφαιρίνη, υποκαλιαιμία, υπονατριαιμία , μειωμένος αριθμός λευκών αιμοσφαιρίων, αυξημένος διεθνής κανονικοποιημένος λόγος (INR).

Άλλοι ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι ασθενείς

Σε τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές, μια ηλικία> 65 ετών έχει συσχετιστεί με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης αρτηριακών θρομβοεμβολικών αντιδράσεων, συμπεριλαμβανομένων αγγειακών ατυχημάτων (ACV), παροδικών ισχαιμικών επεισοδίων (TIA) και εμφράγματος του μυοκαρδίου (MI). Άλλες αντιδράσεις που παρατηρούνται με υψηλότερη συχνότητα σε ασθενείς ηλικίας> 65 ετών ήταν λευκοπενία βαθμού 3-4 και θρομβοπενία (NCI-CTCAE v.3), ουδετεροπενία, διάρροια, ναυτία, πονοκέφαλος και κόπωση οποιουδήποτε Βαθμού σε σύγκριση με ασθενείς ηλικίας ≤ 65 ετών με Avastin (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8 κάτω από τον τίτλο Θρομβοεμβολή). Σε μια κλινική μελέτη, η συχνότητα εμφάνισης υπέρτασης βαθμού ≥ 3 ήταν διπλάσια σε ασθενείς ηλικίας> 65 ετών σε σχέση με τη νεότερη ηλικιακή ομάδα (

Σε ηλικιωμένους ασθενείς (> 65 ετών) που έλαβαν θεραπεία με Avastin, δεν υπήρχε υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης άλλων αντιδράσεων, συμπεριλαμβανομένης της γαστρεντερικής διάτρησης, επιπλοκών στη διαδικασία επούλωσης, CHF και αιμορραγίας σε σύγκριση με ασθενείς ηλικίας ≤ 65 ετών που έλαβαν θεραπεία με Avastin.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια του Avastin σε παιδιά και εφήβους δεν έχει τεκμηριωθεί.

Εμπειρία μετά το μάρκετινγκ

Πίνακας 3 Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν μετά την κυκλοφορία

Ταξινόμηση συστήματος και οργάνων Αντιδράσεις (συχνότητα *) Λοιμώξεις και προσβολές Νεκρωτική απονευρωσίτιδα, που συνήθως προκαλείται από επιπλοκές επούλωσης πληγών, γαστρεντερική διάτρηση ή σχηματισμό συριγγίου (σπάνια) (βλ. Επίσης παράγραφο 4.4) Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος Αντιδράσεις υπερευαισθησίας και αντιδράσεις έγχυσης (μη γνωστές). Με τις ακόλουθες πιθανές ταυτόχρονες εκδηλώσεις: δύσπνοια / δυσκολία στην αναπνοή, έξαψη / ερυθρότητα / εξάνθημα, υπόταση ή υπέρταση, μειωμένος κορεσμός οξυγόνου, πόνος στο στήθος, δυσκαμψία και ναυτία / έμετος (βλ. Επίσης παράγραφο 4.4 ε Αντιδράσεις υπερευαισθησίας / αντιδράσεις έγχυσης προηγούμενος) Διαταραχές του νευρικού συστήματος Υπερτασική εγκεφαλοπάθεια (πολύ σπάνια) (βλέπε επίσης παράγραφο 4.4 ε Υπέρταση στην παράγραφο 4.8) Σύνδρομο οπίσθιας αναστρέψιμης εγκεφαλοπάθειας (σπάνια) (βλ. Επίσης παράγραφο 4.4) Αγγειακές παθολογίες Νεφρική θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια, η οποία μπορεί κλινικά να εκδηλωθεί ως πρωτεϊνουρία (μη γνωστή) με ή χωρίς ταυτόχρονη χρήση Sunitinib. Για περισσότερες πληροφορίες σχετικά με την πρωτεϊνουρία, βλ. Παράγραφο 4.4 Πρωτεϊνουρία παράγραφος 4.8). Διαταραχές του αναπνευστικού, του θώρακα και του μεσοθωρακίου Διάτρηση του ρινικού διαφράγματος (άγνωστο) Πνευμονική υπέρταση (άγνωστη) Δυσφωνία (κοινή) Γαστρεντερικές διαταραχές Γαστρεντερικό έλκος (άγνωστο) Ηπατοχολικές διαταραχές Διάτρηση της χοληδόχου κύστης (άγνωστη) Διαταραχές του μυοσκελετικού και του συνδετικού ιστού Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις οστεονέκρωσης της γνάθου (ΟΝΜ) σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Avastin, οι περισσότεροι από τους οποίους εμφανίστηκαν σε ασθενείς με γνωστούς παράγοντες κινδύνου για οστεονέκρωση, ιδιαίτερα έκθεση σε ενδοφλέβια χορήγηση διφωσφονικών και / ή ιστορικό οδοντικής νόσου που απαιτεί επεμβατικές οδοντιατρικές επεμβάσεις ( δείτε επίσης την ενότητα 4.4) Συγγενής, οικογενειακή και γενετική παθολογία Έχουν παρατηρηθεί περιπτώσεις εμβρυϊκών ανωμαλιών σε γυναίκες που έλαβαν bevacizumab μόνο ή σε συνδυασμό με γνωστούς εμβρυοτοξικούς χημειοθεραπευτικούς παράγοντες (βλ. Παράγραφο 4.6).

* εάν καθορίζεται, η συχνότητα προήλθε από δεδομένα κλινικών δοκιμών

Αναφορά ύποπτων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά ύποπτων ανεπιθύμητων ενεργειών που συνέβησαν μετά την έγκριση του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική καθώς επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της ισορροπίας οφέλους / κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Οι επαγγελματίες υγείας καλούνται να αναφέρουν τυχόν υποψίες ανεπιθύμητων ενεργειών μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς. "Διεύθυνση http: //www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

04,9 Υπερδοσολογία

Η υψηλότερη δόση που αξιολογήθηκε σε ανθρώπους (20 mg / kg σωματικού βάρους, ενδοφλεβίως κάθε 2 εβδομάδες) έχει συσχετιστεί με σοβαρή ημικρανία σε πολλούς ασθενείς.

05.0 ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

05.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική ομάδα: αντινεοπλασματικοί και ανοσορρυθμιστικοί παράγοντες, αντινεοπλασματικοί παράγοντες, άλλοι αντινεοπλασματικοί παράγοντες, μονοκλωνικά αντισώματα, κωδικός ATC: L01XC07.

Μηχανισμός δράσης

Η μπεβασιζουμάμπη, δεσμευόμενη με τον αυξητικό παράγοντα των ενδοθηλιακών κυττάρων των αγγείων (VEGF), έναν βασικό προαγωγέα της αγγειογένεσης και της "αγγειογένεσης", αποτρέπει το τελευταίο από τη σύνδεση με τους υποδοχείς του, Flt-1 (VEGFR-1) και KDR (VEGFR-2). την επιφάνεια των ενδοθηλιακών κυττάρων. Ο αποκλεισμός της βιολογικής δραστηριότητας του VEGF υποχωρεί την αγγείωση των όγκων, ομαλοποιεί την υπολειπόμενη αγγείωση του όγκου και εμποδίζει το σχηματισμό νέας αγγειοποίησης, εμποδίζοντας έτσι την ανάπτυξη του όγκου.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Η χορήγηση του bevacizumab ή του αντίστοιχου αντισώματος ποντικού σε μοντέλα ξενομοσχεύματος όγκου σε γυμνά ποντίκια έδειξε "εκτεταμένη αντικαρκινική δραστηριότητα σε ανθρώπινους καρκίνους, συμπεριλαμβανομένων αυτών του παχέος εντέρου, του μαστού, του παγκρέατος και του προστάτη. Η εξέλιξη της μεταστατικής νόσου αποκλείστηκε και μείωσε τη μικροαγγειακή διαπερατότητα.

Κλινική αποτελεσματικότητα

Μεταστατικός καρκίνος του παχέος εντέρου ή του ορθού (mCRC)

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της συνιστώμενης δόσης (5 mg / kg σωματικού βάρους κάθε δύο εβδομάδες) στο μεταστατικό καρκίνωμα του παχέος εντέρου ή του ορθού μελετήθηκε σε τρεις τυχαιοποιημένες, ενεργά ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές, σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία πρώτης γραμμής μια βάση φθοροπυριμιδίνης Avastin συνδυάστηκε με δύο σχήματα χημειοθεραπείας:

• Μελέτη AVF2107g: Εβδομαδιαία χορήγηση ιρινοτεκάνης / bolus 5-φθοροουρακίλης / φολινικού οξέος (IFL) για συνολικά 4 εβδομάδες κάθε κύκλου 6 εβδομάδων (σχήμα Saltz).

• Μελέτη AVF0780g: σε συνδυασμό με bolus 5-φθοροουρακίλη / φολινικό οξύ (5-FU / FA) για συνολικά 6 εβδομάδες κάθε κύκλου 8 εβδομάδων (σχήμα Roswell Park).

• Μελέτη AVF2192g: σε συνδυασμό με bolus 5-FU / FA για συνολικά 6 εβδομάδες κάθε κύκλου 8 εβδομάδων (σχήμα Roswell Park) σε ασθενείς που δεν θεωρούνται βέλτιστοι υποψήφιοι για θεραπεία πρώτης γραμμής ιρινοτεκάνης.

Διεξήχθησαν τρεις επιπλέον μελέτες με το bevacizumab σε ασθενείς με mCRC: πρώτης γραμμής (NO16966), δεύτερης γραμμής σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με bevacizumab (E3200) και δεύτερης γραμμής σε ασθενείς που είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία με bevacizumab πρώτης γραμμής είχε προχωρήσει (ML18147). Σε αυτές τις μελέτες, το bevacizumab χορηγήθηκε σε συνδυασμό με FOLFOX-4 (5FU / LV / οξαλιπλατίνη), XELOX (καπεσιταβίνη / οξαλιπλατίνη) και φθοροπυριμιδίνη / ιρινοτεκάνη ή φθοροπυριμιδίνη / οξαλιπλατίνη, σύμφωνα με τα ακόλουθα δοσολογικά σχήματα:

• NO16966: Avastin 7,5 mg / kg σωματικού βάρους κάθε 3 εβδομάδες σε συνδυασμό με στοματική καπεσιταβίνη και ενδοφλέβια οξαλιπλατίνη (XELOX) ή Avastin 5 mg / kg κάθε 2 εβδομάδες σε συνδυασμό με λευκοβορίνη συν bolus 5 -φθοροουρακίλη, ακολουθούμενη από 5 -φθοροουρακίλη έγχυση, με ενδοφλέβια οξαλιπλατίνη (FOLFOX-4).

• E3200: Avastin 10 mg / kg σωματικού βάρους κάθε 2 εβδομάδες σε συνδυασμό με λευκοβορίνη και bolus 5-φθοροουρακίλη, ακολουθούμενη από έγχυση 5-φθοροουρακίλης, με ενδοφλέβια οξαλιπλατίνη (FOLFOX-4) σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία με μπεβασιζουμάμπη.

ML18147: Avastin 5,0 mg / kg σωματικού βάρους κάθε 2 εβδομάδες ή Avastin 7,5 mg / kg σωματικού βάρους κάθε 3 εβδομάδες σε συνδυασμό με φθοροπυριμιδίνη / ιρινοτεκάνη ή φθοροπυριμιδίνη / οξαλιπλατίνη σε ασθενείς με εξέλιξη της νόσου μετά από θεραπεία με πρώτη γραμμή με μπεβασιζουμάμπη. Η χρήση ενός σχήματος που περιέχει ιρινοτεκάνη ή οξαλιπλατίνη άλλαξε ανάλογα με τη χρήση πρώτης γραμμής οξαλιπλατίνης ή ιρινοτεκάνης.

AVF2107g

Αυτή η τυχαιοποιημένη, φάση ΙΙΙ, διπλά τυφλή, ενεργητικά ελεγχόμενη κλινική δοκιμή αξιολόγησε τον συνδυασμό Avastin με IFL στη θεραπεία πρώτης γραμμής μεταστατικού καρκίνου του παχέος εντέρου ή του ορθού. Οκτακόσιοι δεκατρείς ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν IFL. + Εικονικό φάρμακο (σκέλος 1) ή IFL + Avastin (5 mg / kg κάθε 2 εβδομάδες, σκέλος 2). Μια τρίτη ομάδα 110 ασθενών έλαβε bolus 5-FU / FA + Avastin (σκέλος 3). Η εγγραφή στο σκέλος 3 διακόπηκε, όπως αναμενόταν , όταν η ασφάλεια του Avastin σε συνδυασμό με το σχήμα IFL καθορίστηκε και κρίθηκε αποδεκτή. Όλες οι θεραπείες συνεχίστηκαν μέχρι την εξέλιξη της νόσου. Η συνολική μέση ηλικία ήταν 59,4 έτη · το 56,6% των ασθενών είχαν α κατάσταση απόδοσης Το ECOG του 0, 43% είχε επίπεδο 1 και 0,4% επίπεδο 2. 15,5% είχε προηγουμένως υποβληθεί σε ακτινοθεραπεία και 28,4% είχε χημειοθεραπεία.

Η συνολική επιβίωση ήταν ο πρωταρχικός στόχος για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας στη μελέτη. Η προσθήκη Avastin στο σχήμα IFL είχε ως αποτέλεσμα στατιστικά σημαντικές αυξήσεις στη συνολική επιβίωση, επιβίωση χωρίς εξέλιξη και συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης (βλ. Πίνακα 4). Κλινικό όφελος, όπως μετρήθηκε με τη συνολική επιβίωση, παρατηρήθηκε σε όλες τις υποομάδες. Προκαθορισμένων ασθενών , συμπεριλαμβανομένων εκείνων που καθορίζονται από την ηλικία, το φύλο, κατάσταση απόδοσης, τη θέση του πρωτογενούς όγκου, τον αριθμό των εμπλεκόμενων οργάνων και τη διάρκεια της μεταστατικής νόσου.

Τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας του Avastin σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία IFL φαίνονται στον Πίνακα 4.

Πίνακας 4 Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας από τη μελέτη AVF2107g

AVF2107g Arm 1 IFL + εικονικό φάρμακο Arm 2 IFL + Avastina Αριθμός ασθενών 411 402 Συνολική επιβίωση Μέσος χρόνος (μήνες) 15,6 20,3 95% CI 14,29 '.' 16,99 18,46 '.' 24,18 Αναλογία κινδύνου 0,660 (τιμή p = 0,00004) Επιβίωση χωρίς εξέλιξη Μέσος χρόνος (μήνες) 6,2 10,6 Αναλογία κινδύνου 0,54 (τιμή σελ Συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης Badger (%) 34,8 44,8 (τιμή p = 0,0036)

έως 5 mg / kg κάθε 2 εβδομάδες

β Σχετικά με τον βραχίονα ελέγχου

Μεταξύ των 110 ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν στο Arm 3 (5-FU / FA + Avastin) πριν από τη διακοπή αυτού του βραχίονα, η μέση διάρκεια της συνολικής επιβίωσης ήταν 18,3 μήνες και η μέση επιβίωση χωρίς εξέλιξη ήταν 8. 8 μήνες.

AVF2192g

Αυτή η τυχαιοποιημένη, φάση ΙΙ, διπλά τυφλή, ενεργός ελεγχόμενη κλινική μελέτη αξιολόγησε την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του Avastin σε συνδυασμό με 5-FU / φολινικό οξύ στην πρώτη γραμμή θεραπείας του μεταστατικού καρκίνου του παχέος εντέρου σε μη ασθενείς. Θεωρήθηκαν βέλτιστοι υποψήφιοι για θεραπεία πρώτης γραμμής irinotecan. Εκατόν πέντε ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν στον βραχίονα του εικονικού φαρμάκου 5-FU / FA + και 104 ασθενείς στον βραχίονα 5-FU / FA + Avastin (5 mg / kg κάθε 2 εβδομάδες). Όλες οι θεραπείες συνεχίστηκαν Η προσθήκη Avastin 5 mg / kg κάθε δύο εβδομάδες σε 5-FU / FA οδήγησε σε υψηλότερα ποσοστά αντικειμενικής ανταπόκρισης, σημαντικά μεγαλύτερη επιβίωση χωρίς εξέλιξη και τάση για μεγαλύτερη επιβίωση από τη χημειοθεραπεία μόνο 5-FU / FA.

AVF0780g

Αυτή η τυχαιοποιημένη, φάση ΙΙ, ελεγχόμενη με ενεργό κλινική δοκιμή ανοιχτής ετικέτας αξιολόγησε το Avastin σε συνδυασμό με 5-FU / FA στην πρώτη γραμμή θεραπείας μεταστατικού καρκίνου του παχέος εντέρου. Η μέση ηλικία ήταν τα 64 έτη. Το 19% των ασθενών είχε λάβει προηγουμένως χημειοθεραπεία και το 14% είχε ακτινοθεραπεία. Εβδομήντα ένας ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν είτε το 5-FU / FA σε bolus είτε τον συνδυασμό 5-FU / FA. + Avastin (5 mg / kg κάθε 2 εβδομάδες). Μια τρίτη ομάδα 33 ασθενών έλαβε bolus 5-FU / FA + Avastin (10 mg / kg κάθε 2 εβδομάδες). Οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία μέχρι την εξέλιξη της νόσου. τελικό σημείο οι κύριοι στόχοι της μελέτης ήταν το αντικειμενικό ποσοστό ανταπόκρισης και η επιβίωση χωρίς εξέλιξη. Η προσθήκη Avastin 5 mg / kg κάθε δύο εβδομάδες στο 5-FU / FA είχε ως αποτέλεσμα υψηλότερα ποσοστά αντικειμενικής ανταπόκρισης, μεγαλύτερη επιβίωση χωρίς εξέλιξη και τάση για μεγαλύτερη επιβίωση σε σύγκριση με τη χημειοθεραπεία μόνο 5-FU / FA (βλ. Πίνακα 5) Τα δεδομένα είναι σύμφωνα με τα ευρήματα της μελέτης AVF2107g.

Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας από τις μελέτες AVF0780g και AVF2192g, που αξιολόγησαν τη χρήση του Avastin σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία 5-FU / FA, συνοψίζονται στον Πίνακα 5.

04.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών

Το Avastin δεν έχει καμία ή αμελητέα επίδραση στην ικανότητα οδήγησης ή χειρισμού μηχανών. Ωστόσο, έχουν αναφερθεί υπνηλία και συγκοπή με τη χρήση του Avastin (βλ. Πίνακα 1 παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς που παρουσιάζουν συμπτώματα που επηρεάζουν την όραση ή τη συγκέντρωσή τους ή την ικανότητά τους να αντιδρούν, θα πρέπει να συμβουλεύονται να μην οδηγούν και να μην χρησιμοποιούν μηχανήματα έως ότου τα συμπτώματα εξαφανίζονται.

Πίνακας 5 Δεδομένα αποτελεσματικότητας από μελέτες AVF0780g και AVF2192g

AVF0780g AVF2192g 5-FU / AF 5-FU / AF + Avastina 5-FU / AF + Avastinb 5-FU / AF + εικονικό φάρμακο 5-FU / AF + Avastin Αριθμός ασθενών 36 35 33 105 104 Συνολική επιβίωση Μέσος χρόνος (μήνες) 13,6 17,7 15,2 12,9 16,6 95% CI 10,35 - 16,95 13,63 '.' 19,32 Αναλογία κινδύνου - 0,52 1,01 0,79 Τιμή Ρ 0,073 0,978 0,16 Επιβίωση χωρίς εξέλιξη Μέσος χρόνος (μήνες) 5,2 9,0 7,2 5,5 9,2 Αναλογία κινδύνου 0,44 0,69 0,5 Τιμή Ρ - 0,0049 0,217 0,0002 Συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης Ποσοστό (ποσοστό) 16,7 40,0 24,2 15,2 26 95% CI 7,0 - 33,5 24,4 - 57,8 11,7 '.' 42,6 9,2 - 23,9 18,1 - 35,6 Τιμή Ρ 0,029 0,43 0,055 Διάρκεια ανταπόκρισης Μέσος χρόνος (μήνες) ΟΧΙ 9,3 5,0 6,8 9,2 25ο / 75ο εκατοστημόριο (μήνες) 5.5 - NR 6.1 - NR 3,8 '.' 7,8 5,59 - 9,17 5,88 - 13,01 έως 5 mg / kg κάθε 2 εβδομάδες b10 mg / kg κάθε 2 εβδομάδες c Σχετίζεται με τον βραχίονα ελέγχου NR = δεν έχει επιτευχθεί

NO16966

Αυτή ήταν μια φάση III, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή (για bevacizumab) μελέτη που αξιολόγησε το Avastin 7,5 mg / kg σε συνδυασμό με στοματική καπεσιταβίνη και ενδοφλέβια οξαλιπλατίνη. (XELOX), που χορηγείται σε κύκλους 3 εβδομάδων, ή Avastin 5 mg / kg σε συνδυασμό με λευκοβορίνη και bolus 5-φθοροουρακίλη, ακολουθούμενη από έγχυση 5-φθοροουρακίλης, με οξαλιπλατίνη i.v. (FOLFOX-4) χορηγείται σε κύκλους 2 εβδομάδων. Η μελέτη περιελάμβανε δύο φάσεις: ένα αρχικό μέρος με 2 βραχίονες (μέρος Ι) όπου οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε δύο διαφορετικές ομάδες θεραπείας (XELOX και FOLFOX-4) και ένα επόμενο μέρος με 4 βραχίονες 2 x 2 παραγοντικό (μέρος II) όπου οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε τέσσερις ομάδες θεραπείας (XELOX + εικονικό φάρμακο, FOLFOX-4 + εικονικό φάρμακο, XELOX + Avastin, FOLFOX-4 + Avastin). Στο Μέρος II, η χορήγηση θεραπείας ήταν διπλά τυφλή σε σχέση με τη χορήγηση Avastin.

Περίπου 350 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε καθένα από τα 4 σκέλη της μελέτης στο Μέρος II της μελέτης.

Πίνακας 6 Σχήματα θεραπείας στη μελέτη NO16966 (mCRC)

Θεραπεία Αρχική δόση Προγραμματισμός FOLFOX-4 ή FOLFOX-4 + Avastin Οξαλιπλατίνη 85 mg / m2 i.v. 2 ώρες Οξαλιπλατίνη την 1η ημέρα Leucovorin 200 mg / m2 i.v. 2 ώρες Leucovorin την ημέρα 1 και 2 5-φθοροουρακίλη i.v. bolus και έγχυση, την ημέρα 1 και 2 5-Φθοριοουρακίλη 400 mg / m2 i.v. bolus, 600 mg / m2 i.v. 22 ώρες Εικονικό φάρμακο ή Avastin 5 mg / kg i.v. 30-90 λεπτά Ημέρα 1, πριν από το FOLFOX-4, κάθε 2 εβδομάδες XELOX ή XELOX + Avastin Οξαλιπλατίνη 130 mg / m2 i.v. 2 ώρες Οξαλιπλατίνη την 1η ημέρα Capecitabine 1000 mg / m2 από του στόματος δύο φορές την ημέρα Καπεσιταβίνη από του στόματος δύο φορές την ημέρα για 2 εβδομάδες (ακολουθούμενη από 1 εβδομάδα χωρίς θεραπεία) Εικονικό φάρμακο ή Avastin 7,5 mg / kg i.v. 30-90 λεπτά Ημέρα 1, πριν από το XELOX, κάθε 3 εβδομάδες 5-Φθοριοουρακίλη: i.v. bolus αμέσως μετά τη λευκοβορίνη

Η κύρια παράμετρος για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας της μελέτης ήταν η διάρκεια της επιβίωσης χωρίς εξέλιξη. Σε αυτή τη μελέτη υπήρχαν δύο διαφορετικοί πρωταρχικοί στόχοι: να αποδειχθεί ότι το XELOX δεν ήταν κατώτερο από το FOLFOX-4 και να δείξει ότι το Avastin σε συνδυασμό με το FOLFOX- 4 ή XELOX ήταν ανώτερη από τη χημειοθεραπεία μόνο. ​​Και οι δύο βασικοί στόχοι επιτεύχθηκαν:

• Η μη κατωτερότητα των όπλων που περιέχουν XELOX σε σύγκριση με τους βραχίονες που περιέχουν FOLFOX-4 στη συνολική σύγκριση αποδείχθηκε ως προς την επιβίωση χωρίς εξέλιξη και τη συνολική επιβίωση στον επιλέξιμο πληθυσμό που αντιμετωπίστηκε σύμφωνα με το πρωτόκολλο.

• Η υπεροχή των βραχιόνων που περιέχουν Avastin έναντι των χημειοθεραπειών μόνο στη συνολική σύγκριση αποδείχθηκε ως προς την επιβίωση χωρίς εξέλιξη στον πληθυσμό ITT (Πίνακας 7).

Οι δευτερογενείς αναλύσεις του PFS, βασισμένες στην εκτίμηση των απαντήσεων των ασθενών υπό θεραπεία, επιβεβαίωσαν το σημαντικά ανώτερο κλινικό όφελος για τους ασθενείς που έλαβαν Avastin (αναλύσεις που παρουσιάζονται στον Πίνακα 7), σύμφωνα με το στατιστικά σημαντικό όφελος που παρατηρήθηκε στη συγκεντρωτική ανάλυση.

Πίνακας 7 Βασικά αποτελέσματα αποτελεσματικότητας για "ανάλυση ανωτερότητας (πληθυσμός ITT". "Μελέτη NO16966)

Τελικό σημείο (μήνες) FOLFOX-4 ή XELOX + εικονικό φάρμακο (n = 701) FOLFOX-4 ή XELOX + bevacizumab (n = 699) Τιμή Ρ Πρωτεύον καταληκτικό σημείο Μέσο PFS ** 8,0 9,4 0,0023 Αναλογία κινδύνου (97,5% CI) α 0,83 (0,72'.'0,95) Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία Μέσο PFS (για θεραπεία) ** 7,9 10,4 Αναλογία κινδύνου (97,5% CI) 0,63 (0,52-0,75) Συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης (αξιολόγηση ερευνητή) ** 49,2% 46,5% Συνολική Μέση Επιβίωση * 19,9 21,2 0,0769 Αναλογία κινδύνου (97,5% CI) 0,89 (0,76-1,03)

* Συνολική ανάλυση επιβίωσης στην κλινική διακοπή στις 31 Ιανουαρίου 2007

** Πρωτογενής ανάλυση κατά την κλινική διακοπή στις 31 Ιανουαρίου 2006

Σχετικά με τον βραχίονα ελέγχου

Στην υποομάδα που έλαβε FOLFOX, ο διάμεσος PFS ήταν 8,6 μήνες σε ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο και 9,4 μήνες σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με bevacizumab, HR = 0,89, 97,5% CI = [0,73; 1.08]; p-value = 0,1871, ενώ τα αντίστοιχα αποτελέσματα στην υποομάδα που υποβλήθηκε σε επεξεργασία με XELOX ήταν 7,4 έναντι. 9,3 μήνες, HR = 0,77, 97,5% CI = [0,63; 0,94]; p-value = 0,0026.

Στην υποομάδα FOLFOX, η μέση συνολική επιβίωση ήταν 20,3 μήνες σε ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο και 21,2 μήνες σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με bevacizumab, HR = 0,94, 97,5% CI = [0,75; 1,16]; p-value = 0,4937, ενώ τα αντίστοιχα αποτελέσματα στην υποομάδα που υποβλήθηκε σε επεξεργασία με XELOX ήταν 19,2 έναντι. 21,4 μήνες, HR = 0,84, 97,5% CI = [0,68; 1.04]; ρ-τιμή = 0,0698.

ECOG E3200

Αυτή ήταν μια τυχαιοποιημένη, ανοιχτής ετικέτας ελεγχόμενη μελέτη φάσης III που αξιολόγησε το Avastin 10 mg / kg σε συνδυασμό με λευκοβορίνη και bolus 5-φθοροουρακίλη και στη συνέχεια έγχυση 5-φθοροουρακίλης με ενδοφλέβια οξαλιπλατίνη. (FOLFOX-4), χορηγείται σε κύκλους 2 εβδομάδων σε ασθενείς που είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία (δεύτερη γραμμή) με προχωρημένο καρκίνο του παχέος εντέρου. Στους βραχίονες χημειοθεραπείας, το σχήμα FOLFOX-4 χρησιμοποιήθηκε στις ίδιες δόσεις και πρόγραμμα που παρουσιάζονται στον Πίνακα 6 για τη μελέτη ΝΟ16966.

Η κύρια παράμετρος αποτελεσματικότητας της μελέτης ήταν η συνολική επιβίωση που ορίστηκε ως ο χρόνος από την τυχαιοποίηση έως τον θάνατο από οποιαδήποτε αιτία. Οχτακόσιοι είκοσι εννέα ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν (292 FOLFOX-4, 293 Avastin + FOLFOX-4 και 244 Avastin) μόνο. .) Η προσθήκη Avastin στο σχήμα FOLFOX-4 παρέτεινε στατιστικά σημαντικά την επιβίωση. Παρατηρήθηκαν επίσης στατιστικά σημαντικές βελτιώσεις στην επιβίωση χωρίς εξέλιξη και στο ποσοστό αντικειμενικής απόκρισης (βλέπε Πίνακα 8).

Πίνακας 8 Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας για τη μελέτη E3200

Ε3200 FOLFOX-4 FOLFOX-4 + Avastina Αριθμός ασθενών 292 293 Συνολική επιβίωση Μέσος όρος (μήνες) 10,8 13,0 95% CI 10,12 '.' 11,86 12,09 '.' 14,03 Αναλογία κινδύνου 0,751 (τιμή p = 0,0012) Επιβίωση χωρίς εξέλιξη Μέσος όρος (μήνες) 4,5 7,5 Αναλογία κινδύνου 0.518 (τιμή σελ Ποσοστό αντικειμενικής απόκρισης Ασβός 8,6% 22,2% (τιμή του σελ έως 10 mg / kg κάθε 2 εβδομάδες β Σχετικά με τον βραχίονα ελέγχου

Δεν υπήρχε σημαντική διαφορά στη συνολική διάρκεια επιβίωσης μεταξύ των ασθενών που έλαβαν μονοθεραπεία με Avastin και των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με FOLFOX-4. Η επιβίωση χωρίς εξέλιξη και το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης ήταν χαμηλότερα στο σκέλος της μονοθεραπείας Avastin σε σχέση με το σκέλος FOLFOX-4.

ML18147

Αυτή η τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη, ανοιχτή κλινική δοκιμή φάσης III αξιολόγησε τη χρήση Avastin 5,0 mg / kg κάθε 2 εβδομάδες ή 7,5 mg / kg κάθε 3 εβδομάδες σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία με βάση φθοροπυριμιδίνη έναντι χημειοθεραπείας. Με μονοθεραπεία φθοροπυριμιδίνης σε ασθενείς με mCRC που έχουν προχωρήσει μετά από θεραπεία πρώτης γραμμής που περιείχε βεβασιζουμάμπη.

Ασθενείς με ιστολογικά επιβεβαιωμένη mCRC και εξέλιξη της νόσου τυχαιοποιήθηκαν 1: 1 εντός 3 μηνών μετά τη διακοπή της θεραπείας με bevacizumab πρώτης γραμμής για να λάβουν χημειοθεραπεία με βάση φθοροπυριμιδίνη / οξαλιπλατίνη ή φθοροπυριμιδίνη / ιρινοτεκάνη (χημειοθεραπεία άλλαξε με βάση τη χημειοθεραπεία πρώτης γραμμής που ελήφθη) με ή χωρίς Η θεραπεία συνεχίστηκε μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή την ανάπτυξη μη αποδεκτής τοξικότητας. Το κύριο καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν η συνολική επιβίωση που ορίστηκε ως ο χρόνος από την τυχαιοποίηση έως τον θάνατο από οποιαδήποτε αιτία.

820 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν. Η προσθήκη bevacizumab σε χημειοθεραπεία με βάση φθοροπυριμιδίνη οδήγησε σε στατιστικά σημαντική παράταση της επιβίωσης ασθενών με mCRC που προχώρησαν μετά από θεραπεία πρώτης γραμμής που περιείχε bevacizumab (ITT = 819) (βλ. Πίνακα 9).

Πίνακας 9 Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας για τη μελέτη ML18147 (πληθυσμός ITT)

ML18147 Χημειοθεραπεία φθοριοπυριμιδίνης / ιρινοτεκάνης ή φθοροπυριμιδίνης / οξαλιπλατίνης Χημειοθεραπεία με φθοροπυριμιδίνη / ιρινοτεκάνη ή φθοροπυριμιδίνη / οξαλιπλατίνη + αβαστίνη Αριθμός ασθενών 410 409 Συνολική επιβίωση (OS) Μέσος όρος (μήνες) 9,8 11,2 Αναλογία κινδύνου (HR) (95% διάστημα εμπιστοσύνης) 0,81 (τιμή p = 0,0062) Επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) Μέσος όρος (μήνες) 4,1 5,7 Αναλογία κινδύνου (HR) (95% διάστημα εμπιστοσύνης) 0,68 (0,59, 0,78) (τιμή p Ποσοστό αντικειμενικής απόκρισης (ORR) Ασθενείς που περιλαμβάνονται στην ανάλυση 406 404 Ασβός 3,9% 5,4% (τιμή p = 0.3113)

5,0 mg / kg κάθε 2 εβδομάδες ή 7,5 mg / kg κάθε 3 εβδομάδες

Στατιστικά σημαντικές βελτιώσεις παρατηρήθηκαν επίσης στην επιβίωση χωρίς εξέλιξη. Το αντικειμενικό ποσοστό ανταπόκρισης ήταν χαμηλό και στα δύο σκέλη θεραπείας και η διαφορά δεν ήταν σημαντική.

Η μελέτη E3200 χρησιμοποίησε δόση bevacizumab 5 mg / kg / εβδομάδα σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία με bevacizumab, ενώ η μελέτη ML18147 χρησιμοποίησε δόση bevacizumab 2,5 mg / kg / εβδομάδα σε ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε προθεραπεία με bevacizumab. Η σύγκριση μεταξύ των μελετών ως προς την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια περιορίζεται από τις διαφορές μεταξύ των ίδιων των μελετών, ειδικά όσον αφορά τον πληθυσμό των ασθενών, που είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία με μπεβασιζουμάμπη και χημειοθεραπεία. Και οι δύο δόσεις bevacizumab των 5 mg / kg / εβδομάδα και 2,5 mg / kg / εβδομάδα παρείχαν στατιστικά σημαντικό όφελος από το λειτουργικό σύστημα (HR 0,751 στη μελέτη E3200, HR 0,81 στη μελέτη ML18147) και PFS (HR 0,518 στη μελέτη E3200, HR 0,68 στη μελέτη ML18147) Το Όσον αφορά την ασφάλεια, υπήρχε υψηλότερη συνολική συχνότητα εμφάνισης ΑΕ βαθμού 3-5 στη μελέτη E3200 σε σύγκριση με τη μελέτη ML18147.

Μεταστατικός καρκίνος του μαστού (mBC)

Διεξήχθησαν δύο μεγάλες μελέτες φάσης ΙΙΙ με σκοπό την αξιολόγηση της επίδρασης της θεραπείας με Avastin σε συνδυασμό με δύο διαφορετικά σχήματα χημειοθεραπείας ως προς το PFS ως κύριο καταληκτικό σημείο. Και στις δύο μελέτες, παρατηρήθηκε σημαντική αύξηση του PFS. και στατιστική άποψη.

Τα αποτελέσματα PFS για τους μεμονωμένους χημειοθεραπευτικούς παράγοντες που περιλαμβάνονται στην ένδειξη συνοψίζονται παρακάτω:

• Μελέτη E2100 (πακλιταξέλη)

• Αύξηση 5,6 μηνών στο διάμεσο PFS, HR 0,421 (σελ

• Μελέτη AVF3694g (καπεσιταβίνη)

• Αύξηση 2,9 μηνών στο διάμεσο PFS, HR 0,69 (p = 0,0002, 95% CI 0,56, 0,84)

Περισσότερες λεπτομέρειες σχετικά με κάθε μελέτη παρέχονται παρακάτω.

ECOG E2100

Η Μελέτη Ε2100 είναι μια πολυκεντρική, ανοιχτή σχεδίαση, τυχαιοποιημένη, ενεργητικά ελεγχόμενη κλινική δοκιμή που αξιολογεί το Avastin σε συνδυασμό με πακλιταξέλη για μεταστατικό ή τοπικά υποτροπιάζοντα καρκίνο του μαστού σε ασθενείς που δεν έχουν λάβει προηγουμένως χημειοθεραπεία για μεταστατική νόσο και τοπικά υποτροπιάζοντα. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε πακλιταξέλη μόνο (90 mg / m2 ως ενδοφλέβια έγχυση 1 ώρας μία φορά την εβδομάδα για τρεις στις τέσσερις) ή σε συνδυασμό με Avastin (10 mg / kg ως ενδοφλέβια έγχυση κάθε δύο εβδομάδες). Επιτρεπόταν προηγούμενη ορμονοθεραπεία για τη θεραπεία της μεταστατικής νόσου. Η επικουρική θεραπεία με ταξάνη επιτρέπεται μόνο εάν ολοκληρωθεί τουλάχιστον 12 μήνες πριν από τη συμπερίληψη της μελέτης. Μεταξύ των 722 ασθενών στη μελέτη, η πλειοψηφία των ασθενών είχε αρνητική νόσο HER2 (90%), ενώ ένας μικρός αριθμός ασθενών που ανέφεραν ότι είχαν άγνωστο ( 8%) ή επιβεβαιωμένη θετική (2%) κατάσταση HER2 που είχε προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία με τραστουζουμάμπη ή κρίθηκε μη επιλέξιμη για θεραπεία με τραστουζουμάμπη. Επιπλέον, το 65% των ασθενών είχε λάβει προηγούμενη επικουρική χημειοθεραπεία με βάση ταξάνη στο 19% των περιπτώσεων και ανθρακυκλίνες στο 49% των περιπτώσεων Ασθενείς με μεταστάσεις του κεντρικού νευρικού συστήματος, συμπεριλαμβανομένων προηγουμένως θεραπευμένων ή αφαιρεθέντων εγκεφαλικών βλαβών, αποκλείστηκαν.

Στη μελέτη E2100, οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία έως την εξέλιξη της νόσου. Σε περιπτώσεις που απαιτούν πρόωρη διακοπή της χημειοθεραπείας, η θεραπεία με μονοθεραπεία με Avastin συνεχίστηκε μέχρι την εξέλιξη της νόσου. Τα χαρακτηριστικά των ασθενών ήταν παρόμοια μεταξύ των δύο βραχιόνων της μελέτης. Το κύριο καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν η επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS), με βάση την αξιολόγηση της εξέλιξης της ασθένειας από τους ερευνητές της μελέτης. Επιπλέον, πραγματοποιήθηκε επίσης μια ανεξάρτητη εκτίμηση του πρωταρχικού τελικού σημείου. Τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης αναφέρονται στον Πίνακα 10.

Πίνακας 10 Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας από τη μελέτη E2100

Επιβίωση χωρίς εξέλιξη Αξιολόγηση ερευνητή * Εκτίμηση IRF Πακλιταξέλη (n = 354) Πακλιταξέλη / Avastin (n = 368) Πακλιταξέλη (n = 354) Πακλιταξέλη / Avastin (n = 368) Μέσο PFS (μήνες) 5,8 11,4 5,8 11,3 Αναλογία κινδύνου (95% CI) 0,421 (0,343; 0,516) 0,483 (0,385; 0,607) τιμή p Ποσοστό ανταπόκρισης (για ασθενείς με μετρήσιμη νόσο) Αξιολόγηση ερευνητή Εκτίμηση IRF Πακλιταξέλη (n = 273) Πακλιταξέλη / Avastin (n = 252) Πακλιταξέλη (n = 243) Πακλιταξέλη / Avastin (n = 229) % των ασθενών με αντικειμενική ανταπόκριση 23,4 48,0 22,2 49,8 τιμή p

* πρωτογενής ανάλυση

Συνολική επιβίωση Πακλιταξέλη (n = 354) Πακλιταξέλη / Avastin (n = 368) Μέσο λειτουργικό σύστημα (μήνες) 24,8 26,5 Αναλογία κινδύνου (95% CI) 0,869 (0,722; 1,046) τιμή p 0,1374

Το κλινικό όφελος του Avastin που αξιολογήθηκε ως προς το PFS παρατηρήθηκε σε όλες τις προκαθορισμένες υποομάδες που αναλύθηκαν (συμπεριλαμβανομένου του διαστήματος χωρίς ασθένειες, του αριθμού των μεταστατικών θέσεων, της προηγούμενης επικουρικής πρόσληψης χημειοθεραπείας και της κατάστασης των υποδοχέων οιστρογόνων (RE)).

AVF3694g

Το AVF3694g είναι μια φάση III, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη που σχεδιάστηκε για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας του Avastin σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία έναντι χημειοθεραπείας και εικονικό φάρμακο σε θεραπεία πρώτης γραμμής ασθενών με μεταστατικό ή αρνητικό HER2 καρκίνο του μαστού.

Το σχήμα χημειοθεραπείας επιλέχθηκε κατά την κρίση του ερευνητή πριν από την τυχαιοποίηση, σε αναλογία 2: 1, για να λάβει χημειοθεραπεία συν Avastin ή χημειοθεραπεία συν εικονικό φάρμακο. Οι επιλογές χημειοθεραπείας περιλάμβαναν καπεσιταβίνη, ταξάνες (συνδεδεμένη με πρωτεΐνη πακλιταξέλη, ντοσεταξέλη) και σχήματα που περιέχουν ανθρακυκλίνη (δοξορουμπικίνη / κυκλοφωσφαμίδη, επιρουμπικίνη / κυκλοφωσφαμίδη, 5-φθοροουρακίλη / δοξορουμπικίνη / κυκλοφωσφαμίδη, 5-φθοροουρακίλη / επιρουμπικίνη / κυκλοφωσφαμίδη) χορηγούμενα κάθε 3 Το Avastin ή το εικονικό φάρμακο χορηγήθηκε σε δόση 15 mg / kg κάθε τρεις εβδομάδες.

Αυτή η μελέτη περιελάμβανε μια τυφλή φάση θεραπείας, μια προαιρετική φάση ανοιχτής ετικέτας μετά την πρόοδο της νόσου και α ακολουθωγια την αξιολόγηση της επιβίωσης. Κατά τη φάση της τυφλής θεραπείας, οι ασθενείς λάμβαναν χημειοθεραπεία και φαρμακευτική αγωγή (Avastin ή εικονικό φάρμακο) κάθε 3 εβδομάδες μέχρι την εξέλιξη της νόσου, την τοξικότητα που περιορίζει τη θεραπεία ή το θάνατο. Μετά την τεκμηριωμένη εξέλιξη της νόσου, οι ασθενείς που τοποθετήθηκαν στην προαιρετική φάση ανοιχτής ετικέτας θα μπορούσαν να λάβουν Avastin ανοιχτής ετικέτας σε συνδυασμό με μια μεγάλη ποικιλία εγκεκριμένων παραγόντων δεύτερης γραμμής.

Οι στατιστικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν ανεξάρτητα για τις δύο ομάδες ασθενών: 1) ασθενείς που έλαβαν καπεσιταβίνη σε συνδυασμό με Avastin ή εικονικό φάρμακο. 2) ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπευτικά σχήματα ταξάνης ή ανθρακυκλίνης σε συνδυασμό με Avastin ή εικονικό φάρμακο. ΜΕΓΑΛΟ"τελικό σημείο η κύρια μελέτη ήταν PFS όπως αξιολογήθηκε από τον ερευνητή. Επιπλέον, το "τελικό σημείο Το πρωταρχικό αξιολογήθηκε επίσης από μια Ανεξάρτητη Επιτροπή Αναθεώρησης (IRC).

Τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης από την τελική ανάλυση που καθορίστηκε στο πρωτόκολλο και διεξήχθη στη στατιστικά ανεξάρτητη ομάδα ασθενών που έλαβαν capecitabine από τη μελέτη AVF3694g για επιβίωση χωρίς πρόοδο και ποσοστά ανταπόκρισης παρουσιάζονται στον Πίνακα 11. Αποτελέσματα από μια «διερευνητική συνολική επιβίωση ανάλυση που περιλαμβάνει επιπλέον 7 μήνες ακολουθω (περίπου το 46% των ασθενών είχαν πεθάνει) ενδείκνυνται επίσης. Το ποσοστό των ασθενών που έλαβαν Avastin στη φάση ανοικτής ετικέτας ήταν 62,1% στο σκέλος της καπεσιταβίνης + εικονικού φαρμάκου και 49,9% στο σκέλος της καπεσιταβίνης + Avastin.

Πίνακας 11 Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας για τη μελέτη AVF3694g: "." Capecitabinaae Avastin / Placebo (Cap + Avastin / Pl)

Επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) β Αξιολόγηση ερευνητή Αξιολόγηση IRC Cap + Pl (n = 206) Cap + Avastin (n = 409) Cap + Pl (n = 206) Cap + Avastin (n = 409) Μέσο PFS (μήνες) 5,7 8,6 6,2 9,8 Αναλογία κινδύνου (HR) έναντι βραχίονα εικονικού φαρμάκου (95% CI) 0,69 (0,56; 0,84) 0,68 (0,54; 0,86) Τιμή Ρ 0,0002 0,0011 Ποσοστό ανταπόκρισης (για ασθενείς με μετρήσιμη νόσο) β Cap + Pl (n = 161) Cap + Avastin (n = 325) % των ασθενών με αντικειμενική ανταπόκριση 23,6 35,4 τιμή p 0,0097 Συνολική επιβίωση β HR (95% CI) 0,88 (0,69; 1,13) p-τιμή (διερευνητική) 0,33

1000 mg / m2 από το στόμα δύο φορές την ημέρα για 14 ημέρες χορηγούμενο κάθε 3 εβδομάδες

β στρωματοποιημένη ανάλυση που περιλαμβάνει όλα τα γεγονότα εξέλιξης και θανάτου εξαιρουμένων εκείνων για τα οποία ξεκίνησε η θεραπεία χωρίς πρωτόκολλο (NPT) πριν από την τεκμηριωμένη εξέλιξη. Τα δεδομένα από αυτούς τους ασθενείς λογοκρίθηκαν στην τελευταία εκτίμηση του όγκου πριν από την έναρξη του NPT.

Μια "μη στρωματοποιημένη ανάλυση του PFS (με βάση τον ερευνητή) πραγματοποιήθηκε χωρίς να λογοκρίνονται ασθενείς για τους οποίους η θεραπεία χωρίς πρωτόκολλο (NPT) ξεκίνησε πριν από την εξέλιξη της νόσου. Τα αποτελέσματα αυτών των αναλύσεων ήταν πολύ παρόμοια με τα αποτελέσματα της πρωτογενούς ανάλυσης του PFS.

Μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα (NSCLC)

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Avastin ως συμπληρωματικής χημειοθεραπείας με βάση την πλατίνα στη θεραπεία πρώτης γραμμής ασθενών με μη πλακώδη μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC) διερευνήθηκε στις μελέτες E4599 και BO17704. Η μελέτη E4599 απέδειξε ένα συνολικό όφελος επιβίωσης με δόση bevacizumab 15 mg / kg μία φορά κάθε 3 εβδομάδες. Η μελέτη BO17704 έδειξε ότι και οι δύο δόσεις bevacizumab των 7,5 mg / kg και 15 mg / kg μία φορά κάθε 3 εβδομάδες αυξάνουν το ποσοστό επιβίωσης και απόκρισης χωρίς εξέλιξη.

Ε4599

Η μελέτη E4599 ήταν μια πολυκεντρική, ανοικτή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με ενεργό φάρμακο κλινική δοκιμή που αξιολόγησε το Avastin ως θεραπεία πρώτης γραμμής ασθενών με τοπικά προχωρημένο NSCLC (στάδιο IIIb με κακοήθη υπεζωκοτική συλλογή) μεταστατική ή επαναλαμβανόμενη με μη ιστολογία. Κυρίαρχο πλακώδες κύτταρο.

Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία με χημειοθεραπεία με βάση πλατίνα (πακλιταξέλη 200 mg / m2 και καρβοπλατίνη AUC = 6,0, αμφότερα με IV έγχυση (PC) την 1η ημέρα κάθε κύκλου από 3 εβδομάδες έως 6 κύκλους ή PC σε συνδυασμό με Avastin σε δόση 15 mg / kg IV έγχυσης την ημέρα έγχυσης 1 κάθε κύκλου 3 εβδομάδων. Με την ολοκλήρωση 6 κύκλων χημειοθεραπείας καρβοπλατίνης-πακλιταξέλης ή πρώιμης διακοπής της χημειοθεραπείας, οι ασθενείς στο σκέλος Avastin + καρβοπλατίνης-πακλιταξέλη συνέχισαν να λαμβάνουν Avastin ως μονοθεραπεία κάθε 3 εβδομάδες μέχρι την εξέλιξη της νόσου τυχαιοποιήθηκαν 878 ασθενείς στους δύο βραχίονες.

Κατά τη διάρκεια της μελέτης, από τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία μελέτης, το 32,2% (136/422) έλαβε 7-12 χορηγήσεις Avastin και το 21,1% (89/422) έλαβε 13 ή περισσότερες χορηγήσεις Avastin.

Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν η διάρκεια επιβίωσης. Τα αποτελέσματα παρουσιάζονται στον Πίνακα 12.

Πίνακας 12 Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας από τη μελέτη E4599

Arm 1 Carboplatin / paclitaxel Arm 2 Carboplatin / paclitaxel + Avastin 15 mg / kg κάθε 3 εβδομάδες Αριθμός ασθενών 444 434 Συνολική επιβίωση Μέσος όρος (μήνες) 10,3 12,3 Αναλογία κινδύνου 0,80 (p = 0,003) 95% CI (0,69, 0,93) Επιβίωση χωρίς εξέλιξη Μέσος όρος (μήνες) 4,8 6,4 Αναλογία κινδύνου 0,65 (σελ Συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης Ποσοστό (ποσοστό) 12,9 29,0 (σελ

Σε μια διερευνητική ανάλυση, το συνολικό όφελος επιβίωσης του Avastin ήταν λιγότερο σχετικό στην υποομάδα ασθενών που δεν είχαν ιστολογία αδενοκαρκινώματος.

BO17704

Η μελέτη BO17704 ήταν μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, μελέτη φάσης ΙΙΙ του Avastin, επιπλέον της σισπλατίνης και της γεμσιταβίνης έναντι του εικονικού φαρμάκου, της σισπλατίνης και της γεμσιταβίνης σε ασθενείς με τοπικά προχωρημένη μη πλακώδη NSCLC (στάδιο ΙΙΙ β με υπερασφαλιακή λεμφαδενική μετάσταση ή κακοήθη συλλογή υπεζωκότος ή περικαρδιακή), μεταστατική ή υποτροπιάζουσα, που δεν είχε λάβει προηγούμενη χημειοθεραπεία. ΜΕΓΑΛΟ"τελικό σημείο πρωταρχική ήταν η επιβίωση χωρίς εξέλιξη. μεταξύ των τελικό σημείο Οι δευτερογενείς μελέτες περιελάμβαναν συνολική διάρκεια επιβίωσης.

Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε χημειοθεραπεία με βάση πλατίνα, σισπλατίνη 80 mg / m2 ενδοφλέβια έγχυση την ημέρα 1 και γεμσιταβίνη 1250 mg / m2 ενδοφλέβια έγχυση τις ημέρες 1 και 8 κάθε κύκλου 3 εβδομάδων έως 6 κύκλους (CG) με εικονικό φάρμακο ή CG με Avastin σε δόση 7,5 ή 15 mg / kg με IV έγχυση την 1η ημέρα κάθε κύκλου 3 εβδομάδων. Στους βραχίονες Avastin, οι ασθενείς θα μπορούσαν να λαμβάνουν Avastin ως μονοθεραπεία κάθε 3 εβδομάδες μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή την αφόρητη τοξικότητα. Τα αποτελέσματα της μελέτης έδειξαν ότι το 94% (277/296) των επιλέξιμων ασθενών συνέχισαν να λαμβάνουν bevacizumab ως μονοθεραπεία κύκλου 7. Ένα υψηλό ποσοστό ασθενών (περίπου 62%) υποβλήθηκαν σε πολλές αντικαρκινικές θεραπείες, που δεν καθορίζονται από το πρωτόκολλο, οι οποίες μπορεί να είχαν αντίκτυπο στη συνολική ανάλυση επιβίωσης.

Τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας παρουσιάζονται στον Πίνακα 13.

Πίνακας 13 Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας από τη μελέτη BO17704

Σισπλατίνη / γεμσιταβίνη + εικονικό φάρμακο Σισπλατίνη / γεμσιταβίνη + Avastin 7,5 mg / kg κάθε 3 εβδομάδες Σισπλατίνη / γεμσιταβίνη + Avastin 15 mg / kg κάθε 3 εβδομάδες Αριθμός ασθενών 347 345 351 Επιβίωση χωρίς εξέλιξη 6,1 Μέσος όρος (μήνες) 6,7 (p = 0,0026) 6,5 (p = 0,0301) Αναλογία κινδύνου 0,75 [0,62; 0,91] 0,82 [0,68; 0,98] Συνολικά το καλύτερο ποσοστό απόκρισης α 20,1% 34,1% (σελ 30,4% (p = 0,0023)

ασθενείς με μετρήσιμη νόσο στην αρχή

Συνολική επιβίωση Μέσος όρος (μήνες) 13,1 13,6 (p = 0,4203) 13,4 (p = 0,7613) Αναλογία κινδύνου 0,93 [0,78; 1,11] 1,03 [0,86; 1,23]

Προχωρημένο και / ή μεταστατικό καρκίνωμα νεφρικών κυττάρων (mRCC)

Avastin σε συνδυασμό με ιντερφερόνη άλφα-2α για θεραπεία πρώτης γραμμής για προχωρημένο ή / και μεταστατικό καρκίνωμα νεφρικών κυττάρων (BO17705)

Αυτή ήταν μια διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης III για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας του Avastin σε συνδυασμό με ιντερφερόνη (IFN) alpha-2a έναντι ιντερφερόνης (IFN) alpha-2a μόνο στη θεραπεία πρώτης γραμμής. Οι 649 τυχαιοποιημένοι ασθενείς (641 που είχαν υποβληθεί σε θεραπεία) είχαν Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 70%, χωρίς μεταστάσεις στο ΚΝΣ και «επαρκή λειτουργία οργάνων». Οι ασθενείς νεφρεκτομήθηκαν για πρωτοπαθές νεφροκυτταρικό καρκίνωμα. Το Avastin χορηγήθηκε σε δόση 10 mg / kg κάθε 2 εβδομάδες μέχρι τη νόσο Η IFN alfa-2a χορηγήθηκε για έως και 52 εβδομάδες ή μέχρι την εξέλιξη της νόσου στη συνιστώμενη αρχική δόση των 9 MIU τρεις φορές την εβδομάδα, επιτρέποντας μείωση της δόσης έως και 3 MIU τρεις φορές την εβδομάδα σε 2 φάσεις. ανά χώρα και κριτήρια Motzer και όπλα θεραπείας ήταν καλά ισορροπημένα για προγνωστικούς παράγοντες ο.

Το τελικό σημείο πρωταρχικό της μελέτης ήταν η συνολική επιβίωση, με τελικό σημείο δευτερογενή συμπεριλαμβανομένης της επιβίωσης χωρίς εξέλιξη. Η προσθήκη Avastin στο IFN-alpha-2a αύξησε σημαντικά το PFS και το αντικειμενικό ποσοστό ανταπόκρισης. Αυτά τα αποτελέσματα επιβεβαιώθηκαν από ανεξάρτητη ακτινολογική ανασκόπηση. Ωστόσο, η αύξηση δύο μηνώντελικό σημείο η πρωτογενής συνολική επιβίωση δεν ήταν σημαντική (HR = 0,91). Ένα μεγάλο ποσοστό ασθενών (περίπου 63% IFN / εικονικό φάρμακο, 55% Avastin / IFN) έλαβαν μια σειρά απροσδιόριστων αντικαρκινικών θεραπειών, συμπεριλαμβανομένων αντινεοπλασματικών παραγόντων που μπορεί να έχουν επηρεάσει τη συνολική εκτίμηση επιβίωσης, μετά την έξοδο από τη μελέτη.

Τα αποτελέσματα της αποτελεσματικότητας φαίνονται στον Πίνακα 14.

Πίνακας 14 Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας από τη μελέτη BO17705

BO17705 Εικονικό φάρμακο + IFNa Bvb + IFNa Αριθμός ασθενών 322 327 Επιβίωση χωρίς εξέλιξη Μέσος όρος (μήνες) 5,4 10,2 Αναλογία κινδύνου 0,63 95% CI 0,52; 0,75 (τιμή του σελ Αντικειμενικό ποσοστό ανταπόκρισης (%) σε ασθενείς με μετρήσιμη νόσο n 289 306 Ποσοστό απόκρισης 12,8% 31,4% (τιμή του σελ μια ιντερφερόνη άλφα-2α 9 MIU 3 φορές την εβδομάδα bBevacizumab 10 mg / kg κάθε 2 εβδομάδες Συνολική επιβίωση Μέσος όρος (μήνες) 21,3 23,3 Αναλογία κινδύνου 0,91 95% CI 0,76, 1,10 (τιμή p 0,3360)

Μια "πολυμεταβλητή διερευνητική ανάλυση σύμφωνα με το μοντέλο παλινδρόμησης Cox χρησιμοποιώντας προκαθορισμένες παραμέτρους, έδειξε ότι οι ακόλουθοι προγνωστικοί παράγοντες που εκτιμήθηκαν στην αρχή συσχετίστηκαν στενά με την επιβίωση, ανεξάρτητα από τη θεραπεία: φύλο, αριθμός λευκών αιμοσφαιρίων και αιμοπετάλια, μείωση του σωματικού βάρους στο 6 μήνες πριν από την εγγραφή, αριθμός μεταστατικών θέσεων, άθροισμα σημαντικών διαμέτρων βλαβών στόχου, κριτήρια Motzer. Η προσαρμογή αυτών των παραγόντων οδήγησε σε κίνδυνο κινδύνου 0,78 (95% CI [0,63; 0,96], p = 0,0219), υποδεικνύοντας μείωση κατά 22% του κινδύνου θανάτου για ασθενείς στο σκέλος Avastin + IFN άλφα-2α σε σύγκριση με αυτούς στον βραχίονα IFN alpha-2a.

Ενενήντα επτά ασθενείς στο σκέλος IFN άλφα-2α και 131 ασθενείς στο σκέλος Avastin μείωσαν τη δόση του IFN άλφα 2α από 9 MIU σε 6 ή 3 MIU τρεις φορές την εβδομάδα, όπως ορίζεται στο πρωτόκολλο. Η μείωση της δόσης του IFN alpha-2a δεν φαίνεται να έχει επηρεάσει την αποτελεσματικότητα του συνδυασμού Avastin και IFN alpha-2a όσον αφορά το PFS, όπως αποδεικνύεται από μια ανάλυση υποομάδας. Οι 131 ασθενείς στο Avastin + IFN βραχίονα θεραπείας 2α που μείωσαν και διατήρησαν τη δόση του IFN άλφα-2α σε 6 ή 3 MIU κατά τη διάρκεια της μελέτης είχαν ποσοστό επιβίωσης χωρίς νόσο 6, 12 και 18 μηνών 73, 52 και 21%, αντίστοιχα, σε σύγκριση με 61, 43 και 17% στον παγκόσμιο πληθυσμό ασθενών που έλαβαν θεραπεία με Avastin και IFN alfa-2a.

AVF2938

Αυτή ήταν μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, κλινική δοκιμή φάσης II για τη μελέτη Avastin 10 mg / kg σε πρόγραμμα 2 εβδομάδων έναντι Avastin στην ίδια δόση σε συνδυασμό με erlotinib 150 mg ημερησίως, σε ασθενείς με καρκίνωμα νεφρικών κυττάρων. Το Σε αυτή τη μελέτη, τυχαιοποιήθηκαν συνολικά 104 ασθενείς, 53 με Avastin 10 mg / kg κάθε 2 εβδομάδες συν εικονικό φάρμακο και 51 με Avastin 10 mg / kg κάθε 2 εβδομάδες συν erlotinib 150 mg ημερησίως. Η "ανάλυση"τελικό σημείο ο πρωταρχικός δεν διέφερε μεταξύ του βραχίονα Avastin + και του βραχίονα Avastin + erlotinib (διάμεσος PFS 8,5 έναντι 9,9 μηνών). Επτά ασθενείς σε κάθε βραχίονα είχαν αντικειμενική ανταπόκριση. Η προσθήκη της erlotinib στο bevacizumab δεν οδήγησε σε βελτίωση του λειτουργικού συστήματος (HR 1.764; p = 0.1789), διάρκεια αντικειμενικής απόκρισης (6,7 έναντι 9,1 μηνών) ή χρόνο στην εξέλιξη των συμπτωμάτων (HR = 1.172; p = 0.5076).

AVF0890

Αυτή ήταν μια τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης ΙΙ για τη σύγκριση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας του bevacizumab έναντι του εικονικού φαρμάκου. Συνολικά 116 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν bevacizumab στα 3 mg / kg κάθε 2 εβδομάδες (n = 39), 10 mg / kg κάθε 2 εβδομάδες ( n = 37) ή εικονικό φάρμακο (n = 40) προσωρινός έδειξε ότι υπήρχε σημαντική παράταση του χρόνου μέχρι την εξέλιξη της νόσου στην ομάδα των 10 mg / kg σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου (λόγος κινδύνου 2,55, p

Επιθηλιακή ωοθήκη, σάλπιγγας και πρωτοπαθής περιτοναϊκός καρκίνος

Θεραπεία πρώτης γραμμής για τον καρκίνο των ωοθηκών

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Avastin στη θεραπεία πρώτης γραμμής ασθενών με επιθηλιακές ωοθήκες, σάλπιγγα ή πρωτοπαθή περιτοναϊκό καρκίνο αξιολογήθηκαν σε δύο κλινικές δοκιμές φάσης III (GOG-0218 και BO17707) που αξιολόγησαν τις επιδράσεις της "Προσθήκη Avastin σε αγωγή καρβοπλατίνης και πακλιταξέλης έναντι χημειοθεραπείας και μόνο.

GOG-0218

Η μελέτη GOG-0218 ήταν μια φάση III, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, μελέτη τριών βραχιόνων που αξιολόγησε την επίδραση της προσθήκης Avastin σε ένα εγκεκριμένο σχήμα χημειοθεραπείας (καρβοπλατίνη και πακλιταξέλη) σε ασθενείς με επιθηλιακό καρκίνο των ωοθηκών, σάλπιγγες καρκίνο σωλήνα ή προχωρημένο πρωτοπαθή περιτοναϊκό καρκίνο (FIGO στάδιο IIIB, IIIC και IV).

Ασθενείς που είχαν υποβληθεί προηγουμένως σε θεραπεία για καρκίνο των ωοθηκών με bevacizumab ή αντινεοπλασματική θεραπεία (π.χ. χημειοθεραπεία, θεραπεία με μονοκλωνικά αντισώματα, θεραπεία με αναστολέα κινάσης τυροσίνης ή ορμονική θεραπεία) ή ασθενείς που είχαν λάβει προηγουμένως ακτινοθεραπεία κοιλίας ή κοιλίας αποκλείστηκαν από τη μελέτη. Λεκάνη.

Συνολικά 1873 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν, σε ίσες αναλογίες, στους ακόλουθους τρεις βραχίονες:

• βραχίονας CPP: Πέντε κύκλοι εικονικού φαρμάκου (που ξεκίνησαν από τον κύκλο 2) σε συνδυασμό με καρβοπλατίνη (AUC 6) και πακλιταξέλη (175 mg / m2) για 6 κύκλους που ακολουθείται από χορήγηση εικονικού φαρμάκου μόνο για έως και 15 μήνες θεραπείας

• βραχίονας CPB15: Πέντε κύκλοι Avastin (15 mg / kg q3w που ξεκίνησαν από τον 2ο κύκλο) σε συνδυασμό με καρβοπλατίνη (AUC 6) και πακλιταξέλη (175 mg / m2) για 6 κύκλους που ακολουθείται από χορήγηση εικονικού φαρμάκου μόνο για έως και 15 μήνες της θεραπείας

• CPB15 + βραχίονας: Πέντε μαθήματα Avastin (15 mg / kg q3w ξεκίνησαν από τον 2ο κύκλο) σε συνδυασμό με καρβοπλατίνη (AUC 6) και πακλιταξέλη (175 mg / m2) για 6 κύκλους που ακολουθείται από συνεχή χορήγηση μονοθεραπείας Avastin (15 mg / kg q3w) έως και 15 μήνες θεραπείας.

Οι περισσότεροι από τους ασθενείς που συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη ήταν λευκοί (87% στους τρεις βραχίονες). η διάμεση ηλικία ήταν 60 έτη στο σκέλος CPP και CPB15 και 59 έτη στον βραχίονα CPB15 + το 29% των ασθενών στο CPP και CPB15 και το 26% στο σκέλος CPB15 + ήταν μεγαλύτεροι των 65 ετών. Περίπου το 50% όλων των ασθενών είχαν GOG PS 0 στην αρχή, περίπου 43% GOG PS 1 και περίπου 7% GOG PS 2. Οι περισσότεροι ασθενείς είχαν διάγνωση EOC (82% σε CPP και CPB15, 85 % σε CPB15 +), ΔΕΗ (16% σε CPP, 15% σε CPB15, 13% σε CPB15 +) και FTC (1% σε CPP, 3% σε CPB15, 2% σε CPB15 +). Οι περισσότεροι ασθενείς είχαν αδενοκαρκίνωμα ορώδους τύπου (85% σε CPP και CPB15, 86% σε CPB15 +). Περίπου το 34% όλων των εγγεγραμμένων ασθενών ήταν στο στάδιο FIGO, το οποίο είχε υποβληθεί σε βέλτιστη εκτομή με υπολειπόμενη ασθένεια, το 40% στο στάδιο FIGO III με υποβέλτιστη ριζοσπαστικοποίηση και το 26% ήταν στο στάδιο IV του FIGO.

Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν το PFS που αξιολογήθηκε από τον ερευνητή, λαμβάνοντας υπόψη την εξέλιξη της νόσου με βάση την ακτινολογική απεικόνιση, τα επίπεδα CA 125 ή την επιδείνωση των συμπτωμάτων όπως ορίζεται στο πρωτόκολλο. Επιπλέον, πραγματοποιήθηκε μια προκαθορισμένη ανάλυση δεδομένων με λογοκρισία για γεγονότα εξέλιξης που καθορίζονται με βάση την CA 125 τιμές, καθώς και ανεξάρτητη εκτίμηση του PFS ως συνάρτηση μόνο των ακτινολογικών εκτιμήσεων.

Η μελέτη πέτυχε τον πρωταρχικό στόχο της βελτίωσης του PFS. Σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν μόνο χημειοθεραπεία (καρβοπλατίνη και πακλιταξέλη) στη θεραπεία πρώτης γραμμής, ασθενείς που έλαβαν bevacizumab σε δόση 15 mg / kg q3w σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία και που συνέχισαν να λάβει μονοθεραπεία με bevacizumab (CPB15 +), έδειξε κλινικά και στατιστικά σημαντική βελτίωση στο PFS.

Σε ασθενείς που έλαβαν bevacizumab μόνο σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία και οι οποίοι δεν συνέχισαν τη μονοθεραπεία με bevacizumab (CPB15), δεν παρατηρήθηκε κλινικά σημαντική βελτίωση του PFS.

Τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης συνοψίζονται στον Πίνακα 15.

Πίνακας 15 Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας από τη μελέτη GOG-0218

Επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) 1 CPP (n = 625) CPB15 (n = 625) CPB15 + (n = 623) Μέσο PFS (μήνες) 10,6 11,6 14,7 Αναλογία κινδύνου (95% CI) 2 0,89 0,70 p-τιμή 3, 4 0,0437 Στόχος αντικειμενικής απόκρισης 5 CPP (n = 396) CPB15 (n = 393) CPB15 + (n = 403) % των ασθενών με αντικειμενική ανταπόκριση 63,4 66,2 66,0 τιμή p 0,2341 0,2041 Συνολική επιβίωση (OS) 6 CPP (n = 625) CPB15 (n = 625) CPB15 + (n = 623) Μέσο λειτουργικό σύστημα (μήνες) 40,6 38,8 43,8 Αναλογία κινδύνου (95% CI) 2 1,07 0.88 τιμή p3 0,2197 0,0641

1 Ανάλυση PFS που αξιολογήθηκε από ερευνητή με βάση παραμέτρους GOG που καθορίστηκαν από το πρωτόκολλο (ασθενείς που δεν λογοκρίνονται ούτε για την καθορισμένη CA 125 πρόοδο ούτε για NPT πριν από την πρόοδο της νόσου) με αποκοπή δεδομένων από τις 25 Φεβρουαρίου 2010.

2 Σε σύγκριση με τον βραχίονα ελέγχου. στρωματοποιημένη αναλογία κινδύνου.

3 Δοκιμή μονής όψης καταγραφής, τιμή p

4 Αξία του σελ Όριο ίσο με 0,0116.

5 Ασθενείς με αξιολογήσιμη νόσο στην αρχή.

6 Η τελική συνολική ανάλυση επιβίωσης πραγματοποιήθηκε όταν το 46,9% των ασθενών είχε πεθάνει.

Πραγματοποιήθηκαν προκαθορισμένες αναλύσεις του PFS, όλες με ημερομηνία λήξης στις 29 Σεπτεμβρίου 2009. Τα αποτελέσματα αυτών των αναλύσεων έχουν ως εξής:

• Η ανάλυση PFS που αξιολογήθηκε από τον ερευνητή που καθορίζεται στο πρωτόκολλο (χωρίς λογοκρισία για την εξέλιξη που καθορίζεται από τον δείκτη όγκου CA 125 και τις τιμές NPT) έδειξε μια διαστρωματοποιημένη αναλογία κινδύνου 0,71 (95% CI: 0, 61-0,83 · δοκιμή κατατάξεως καταγραφής 1 όψης , p-τιμή

• Η πρωταρχική ανάλυση του PFS που αξιολογήθηκε από τους ερευνητές (λογοκρισία κατά δευτερόλεπτο της προόδου που ορίζεται από τις τιμές CA-125 και για το NPT) έδειξε ένα στρωματοποιημένο λόγο κινδύνου 0,62 (95% CI: 0,52- 0,75, ημερολόγιο 1 όψης τεστ βαθμολογίας, τιμή p

• Η ανάλυση PFS όπως καθορίστηκε από την ανεξάρτητη επιτροπή ανασκόπησης (λογοκρισία για NPT) έδειξε μια διαστρωματοποιημένη αναλογία κινδύνου 0,62 (95% CI: 0,50-0,77, δοκιμή κατατάξεως καταγραφής 1 όψης, τιμή p

Οι αναλύσεις PFS ανά υποομάδες που σχετίζονται με το στάδιο της νόσου και την πρωτογενή χειρουργική επέμβαση παρουσιάζονται στον Πίνακα 16. Αυτά τα αποτελέσματα επιβεβαιώνουν τη στιβαρότητα της ανάλυσης PFS όπως φαίνεται στον Πίνακα 15.

Πίνακας 16 - Αποτελέσματα του PFS1 ανά στάδιο νόσου και χειρουργικής επέμβασης που προέκυψαν από τη μελέτη GOG -0218

Τυχαιοποιημένοι ασθενείς σταδίου III με βέλτιστη εκτομή της νόσου2,3 CPP (n = 219) CPB15 (n = 204) CPB15 + (n = 216) Μέσο PFS (μήνες) 12,4 14,3 17,5 Αναλογία κινδύνου (95% CI) 4 0,81 0,66 Τυχαιοποιημένοι ασθενείς σταδίου ΙΙΙ με μη βέλτιστη εκτομή της νόσου 3 CPP (n = 253) CPB15 (n = 256) CPB15 + (n = 242) Μέσο PFS (μήνες) 10,1 10,9 13,9 Αναλογία κινδύνου (95% CI) 4 0,93 0,78 Τυχαιοποιημένοι ασθενείς με νόσο σταδίου IV CPP (n = 153) CPB15 (n = 165) CPB15 + (n = 165) Μέσο PFS (μήνες) 9,5 10,4 12,8 Αναλογία κινδύνου (95% CI) 4 0,90 0,64

1 Ανάλυση PFS που αξιολογήθηκε από ερευνητή με βάση παραμέτρους GOG που καθορίστηκαν από το πρωτόκολλο (ασθενείς που δεν λογοκρίνονται ούτε για την καθορισμένη CA 125 πρόοδο ούτε για NPT πριν από την πρόοδο της νόσου) με αποκοπή δεδομένων από τις 25 Φεβρουαρίου 2010.

2 Με ακαθάριστη υπολειμματική ασθένεια

3 3.7% όλων των τυχαιοποιημένων ασθενών ήταν σε νόσο σταδίου ΙΙΙΒ

4 Σχετικά με τον βραχίονα ελέγχου

BO17707 (ICON7)

Το BO17707 είναι μια φάση III, διπλής όψης, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη, ανοιχτής ετικέτας μελέτη που αποσκοπεί στην αξιολόγηση της επίδρασης της προσθήκης Avastin σε καρβοπλατίνη και πακλιταξέλη μετά από χειρουργική επέμβαση σε ασθενείς με επιθηλιακό καρκίνο των ωοθηκών. Καρκίνωμα σάλπιγγας ή πρωτοπαθές περιτοναϊκό καρκίνωμα στάδιο Ι ή IIA σύμφωνα με την ταξινόμηση FIGO (βαθμός 3 ή διαυγής ιστολογικός υπότυπος κυττάρων · n = 142), ή στάδιο IIB - IV σύμφωνα με την ταξινόμηση FIGO (όλοι οι βαθμοί και όλοι οι ιστολογικοί τύποι, n = 1386) (NCI -CTCAE v.3) Το

Ασθενείς που είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία με bevacizumab ή αντινεοπλασματική θεραπεία για καρκίνο των ωοθηκών (π.χ. χημειοθεραπεία, θεραπεία με μονοκλωνικά αντισώματα, θεραπεία με αναστολέα κινάσης τυροσίνης ή ορμονική θεραπεία) ή ασθενείς που είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία ακτινοθεραπείας αποκλείστηκαν από τη μελέτη. Κοιλιά ή λεκάνη.

Συνολικά 1528 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν, σε ίσες αναλογίες, στους ακόλουθους δύο βραχίονες:

• CP βραχίονας: Carboplatin (AUC 6) και paclitaxel (175 mg / m2) για 6 κύκλους διάρκειας 3 εβδομάδων

• CPB7.5 + βραχίονας: Καρβοπλατίνη (AUC 6) και πακλιταξέλη (175 mg / m2) για 6 κύκλους κάθε 3 εβδομάδες σε συνδυασμό με Avastin (7,5 mg / kg q3w) για έως και 12 μήνες (η χορήγηση Avastin ξεκινά από τον 2ο κύκλο χημειοθεραπείας εάν η θεραπεία ξεκίνησε εντός 4 εβδομάδων από τη χειρουργική επέμβαση ή από τον 1ο κύκλο εάν η θεραπεία ξεκίνησε πάνω από 4 εβδομάδες μετά τη χειρουργική επέμβαση).

Οι περισσότεροι από τους ασθενείς που συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη ήταν λευκοί Καυκάσιοι (96%), η διάμεση ηλικία ήταν 57 έτη και στα δύο σκέλη θεραπείας, το 25% των ασθενών ήταν 65 ετών και άνω και περίπου το 50% των ασθενών είχαν PS 1 στο Η κλίμακα ECOG και το 7%των ασθενών σε κάθε ομάδα θεραπείας είχαν ECOG PS 2. Οι περισσότεροι ασθενείς είχαν διάγνωση EOC (87,7%) ακολουθούμενη από ΔΕΗ (6,9%) και FTC (3,7%) ή "μικτή ιστολογία (1,7% ). Οι περισσότεροι ασθενείς ήταν στάδιο FIGO III (68% και στα δύο), ακολουθούμενο από στάδιο IV σύμφωνα με την ταξινόμηση FIGO (13% και 14%), στάδιο II σύμφωνα με την ταξινόμηση FIGO (10% και 11%) και στάδιο Ι σύμφωνα με η ταξινόμηση FIGO (9% και 7%). οι περισσότεροι ασθενείς σε κάθε σκέλος θεραπείας (74% και 71%) είχαν αρχική διάγνωση κακώς διαφοροποιημένου νεοπλάσματος (Βαθμός 3). Η συχνότητα υποτύπων ιστολόγων Τα συμπτώματα EOC ήταν παρόμοια σε όλους τους βραχίονες θεραπείας. Το 69% των ασθενών σε κάθε σκέλος είχε αδενοκαρκίνωμα ορώδους τύπου.

ΜΕΓΑΛΟ"τελικό σημείο το κύριο ήταν το PFS, το οποίο αξιολογήθηκε από τον ερευνητή χρησιμοποιώντας το RECIST.

Η μελέτη πέτυχε τον πρωταρχικό της στόχο όσον αφορά τη βελτίωση του PFS. Σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν μόνο χημειοθεραπεία πρώτης γραμμής (καρβοπλατίνη και πακλιταξέλη), ασθενείς που έλαβαν bevacizumab σε δόση 7,5 mg / kg q3w σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία και συνέχισαν να λαμβάνουν bevacizumab για έως και 18 κύκλους παρουσίασαν στατιστικά σημαντική βελτίωση στο PFS.

Τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης συνοψίζονται στον Πίνακα 17.

Πίνακας 17 Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας από τη μελέτη BO17707 (ICON7)

Επιβίωση χωρίς εξέλιξη CP (n = 764) CPB7.5 + (n = 764) Μέσο PFS (μήνες) 2 16,9 19,3 Αναλογία κινδύνου [95% CI] 2 0,86 [0,75; 0,98] (τιμή p = 0,0185) Στόχος αντικειμενικής απόκρισης 1 CP (n = 277) CPB7.5 + (n = 272) Ποσοστό απόκρισης 54,9% 64,7% (τιμή p = 0,0188) Συνολική επιβίωση 3 CP (n = 764) CPB7.5 + (n = 764) Μέσος όρος (μήνες) 58,0 57,4 Αναλογία κινδύνου [95% CI] 0,99 [0,85; 1,15] (τιμή p = 0,8910)

1 Σε ασθενείς με μετρήσιμη νόσο στην αρχή.

2 Ανάλυση PFS με αξιολόγηση ερευνητή με αποκοπή δεδομένων έως τις 30 Νοεμβρίου 2010.

3 Η τελική ανάλυση της συνολικής επιβίωσης πραγματοποιήθηκε με την αποκοπή δεδομένων στις 31 Μαρτίου 2013, όταν το 46,7% των ασθενών είχε πεθάνει.

Η ανάλυση PFS που αξιολογήθηκε από τον κύριο ερευνητή με αποκοπή δεδομένων που χρονολογείται από τις 28 Φεβρουαρίου 2010 έδειξε μια μη στρωματοποιημένη αναλογία κινδύνου 0,79 (95% CI: 0,68-0,91, δοκιμή καταγραφής σε 2 όψεις, τιμή p 0,0010) ένα μέσο PFS 16,0 μήνες στο σκέλος CP και 18,3 μήνες στο CPB7,5 + σκέλος.

Η ανάλυση PFS ανά υποομάδες που σχετίζονται με το στάδιο της νόσου και την πρωτογενή χειρουργική επέμβαση παρουσιάζεται στον πίνακα 18. Αυτά τα αποτελέσματα επιβεβαιώνουν τη στιβαρότητα της ανάλυσης PFS όπως αναφέρεται στον πίνακα 17.

Πίνακας 18 - Αποτελέσματα PFS1 κατά στάδιο νόσου και χειρουργική επέμβαση από τη μελέτη BO17707 (ICON7)

Τυχαιοποιημένοι ασθενείς σταδίου III με βέλτιστη εκτομή της νόσου2,3 CP (n = 368) CPB7.5 + (n = 383) Μέσο PFS (μήνες) 17,7 19,3 Αναλογία κινδύνου (95% CI) 4 0,89 Τυχαιοποιημένοι ασθενείς σταδίου ΙΙΙ με μη βέλτιστη εκτομή της νόσου 3 CP (n = 154) CPB7.5 + (n = 140) Μέσο PFS (μήνες) 10,1 16,9 Αναλογία κινδύνου (95% CI) 4 0,67 Τυχαιοποιημένοι ασθενείς με νόσο σταδίου IV CP (n = 97) CPB7.5 + (n = 104) Μέσο PFS (μήνες) 10,1 13,5 Αναλογία κινδύνου (95% CI) 4 0,74

1 Ανάλυση PFS που αξιολογήθηκε από ερευνητές με αποκοπή δεδομένων έως τις 30 Νοεμβρίου 2010.

2 Με ή χωρίς ακαθάριστη υπολειμματική ασθένεια

3 Το 5,8% όλων των ασθενών ήταν νόσος του σταδίου ΙΙΙΒ

4 Σχετικά με τον βραχίονα ελέγχου

Επαναλαμβανόμενος καρκίνος των ωοθηκών

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Avastin στη θεραπεία υποτροπιάζοντος επιθηλιακού καρκίνου των ωοθηκών, καρκίνου των σαλπίγγων ή πρωτοπαθούς περιτοναϊκού καρκίνου μελετήθηκε σε δύο μελέτες φάσης III (AVF4095g και MO22224) με διαφορετικά σχήματα χημειοθεραπείας και πληθυσμούς ασθενών.

• Η μελέτη AVF4095g αξιολόγησε την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του bevacizumab σε συνδυασμό με καρβοπλατίνη και γεμσιταβίνη σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα ευαισθησία στην πλατίνα επιθηλιακή ωοθήκη, σάλπιγγα ή πρωτοπαθή περιτοναϊκό καρκίνο.

• Η μελέτη MO22224 αξιολόγησε την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του bevacizumab σε συνδυασμό με πακλιταξέλη, τοποτεκάνη ή πεγκυλιωμένη λιποσωμική δοξορουβικίνη σε ασθενείς με υποτροπιάζον επιθηλιακό ωοθηκικό, σάλπιγγα ή ανθεκτικό στην πλατίνα πρωτοπαθή περιτοναϊκό καρκίνο.

AVF4095g

Η τυχαιοποιημένη φάση ΙΙΙ, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη (AVF4095g) αξιολόγησε την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα του Avastin στη θεραπεία ασθενών με υποτροπή της ευαίσθητης στην πλατίνα νόσου του επιθηλιακού καρκίνου των ωοθηκών, του καρκίνου των σαλπίγγων ή του καρκίνου. Περιτοναϊκή νόσος, που δεν είχαν λάβει προηγούμενη χημειοθεραπεία για υποτροπή ή προηγούμενη θεραπεία με μπεβασιζουμάμπη. Η μελέτη συνέκρινε την επίδραση της προσθήκης Avastin σε καρβοπλατίνη και χημειοθεραπεία γεμσιταβίνης, ακολουθούμενη από συνεχιζόμενη χρήση του Avastin μόνο μέχρι την εξέλιξη της νόσου, σε σύγκριση με τη χημειοθεραπεία μόνο με καρβοπλατίνη και γεμσιταβίνη.

Στη μελέτη συμπεριλήφθηκαν μόνο ασθενείς με καρκίνο των ωοθηκών, πρωτογενή περιτοναϊκό καρκίνο ή ιστολογικά τεκμηριωμένο καρκίνο σάλπιγγας που υποτροπίασαν τουλάχιστον 6 μήνες μετά την ολοκλήρωση της χημειοθεραπείας με βάση την πλατίνα και οι οποίοι δεν είχαν λάβει υποτροπιάζουσα χημειοθεραπεία ούτε προηγούμενη θεραπεία. αναστολείς ή άλλοι παράγοντες στόχευσης υποδοχέων VEGF.

Συνολικά 484 ασθενείς με μετρήσιμη νόσο τυχαιοποιήθηκαν 1: 1 σε:

• καρβοπλατίνη (AUC4, ημέρα 1) και γεμσιταβίνη (1000 mg / m2 τις ημέρες 1 και 8) και ταυτόχρονο εικονικό φάρμακο κάθε 3 εβδομάδες για 6 κύκλους και έως 10 κύκλους ακολουθούμενο από εικονικό φάρμακο μόνο (κάθε 3 εβδομάδες) έως την εξέλιξη της νόσου ή την απαράδεκτη τοξικότητα Το

• καρβοπλατίνη (AUC4, ημέρα 1) και γεμσιταβίνη (1000 mg / m2 τις ημέρες 1 και 8) και ταυτόχρονο Avastin (15 mg / kg την ημέρα 1) κάθε 3 εβδομάδες για 6 κύκλους και έως 10 κύκλους και στη συνέχεια Avastin (15 mg / kg κάθε 3 εβδομάδες) μόνο μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή την απαράδεκτη τοξικότητα.

ΜΕΓΑΛΟ"τελικό σημείο πρωταρχική ήταν η επιβίωση χωρίς εξέλιξη με βάση την αξιολόγηση του ερευνητή με τροποποιημένο RECIST 1.0. Περισσότεροτελικό σημείο περιλάμβαναν αντικειμενική απόκριση, διάρκεια απόκρισης, συνολική επιβίωση και ασφάλεια. Μια ανεξάρτητη ανασκόπηση του " τελικό σημείο πρωταρχικός.

Τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης συνοψίζονται στον Πίνακα 19.

Πίνακας 19 Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας από τη μελέτη AVF4095

Επιβίωση χωρίς εξέλιξη Αξιολόγηση ερευνητή Αξιολόγηση IRC Εικονικό φάρμακο + C / G (n = 242) Avastin + C / G (n = 242) Εικονικό φάρμακο + C / G (n = 242) Avastin + C / G (n = 242) Χωρίς λογοκρισία για NPT Μέσο PFS (μήνες) 8.4 12.4 8,6 12,3 Αναλογία κινδύνου (95% CI) 0,524 [0,425; 0.645] 0,480 [0,377; 0,613] τιμή p Χωρίς λογοκρισία για NPT Μέσο PFS (μήνες) 8.4 12.4 8.6 12.3 Αναλογία κινδύνου (95% CI) 0,484 [0,388; 0.605] 0,451 [0,351; 0,580] Τιμή Ρ Ποσοστό αντικειμενικής απόκρισης Αξιολόγηση ερευνητή Αξιολόγηση IRC Εικονικό φάρμακο + C / G (n = 242) Avastin + C / G (n = 242) Εικονικό φάρμακο + C / G (n = 242) Avastin + C / G (n = 242) % των ασθενών με αντικειμενική ανταπόκριση 57,4% 78,5% 53,7% 74,8% Τιμή Ρ Συνολική επιβίωση Εικονικό φάρμακο + C / G (n = 242) Avastin + C / G (n = 242) Μέσο λειτουργικό σύστημα (μήνες) 32,9 33,6 Αναλογία κινδύνου (95% CI) 0,952 [0,771; 1,176] Τιμή Ρ 0,6479

Οι αναλύσεις PFS για υποομάδες που ορίζονται από το χρόνο για να υποτροπιάσουν από την τελευταία θεραπεία πλατίνας συνοψίζονται στον Πίνακα 20.

Πίνακας 20 Επιβίωση χωρίς εξέλιξη από την τελευταία θεραπεία πλατίνας στην υποτροπή

Αξιολόγηση ερευνητή Μεσοδιάστημα μεταξύ της τελευταίας θεραπείας πλατίνας και της υποτροπής Εικονικό φάρμακο + C / G (n = 242) Avastin + C / G (n = 242) 6-12 μηνών (n = 202) Διάμεσος 8,0 11,9 Αναλογία κινδύνου (95% CI) 0,41 (0,29 -0,58) > 12 μήνες (n = 282) Διάμεσος 9,7 12,4 Αναλογία κινδύνου (95% CI) 0,55 (0,41 '.' 0,73)

MO22224

Η μελέτη MO22224 αξιολόγησε την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του bevacizumab σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία στη θεραπεία υποτροπιάζοντος επιθηλιακού καρκίνου των ωοθηκών, καρκίνου των σαλπίγγων ή πρωτοπαθούς περιτοναϊκού καρκίνου ανθεκτικού στην πλατίνα. Ο σχεδιασμός της δοκιμής περιελάμβανε μελέτη φάσης ΙΙΙ. Τυχαιοποιημένη, ανοιχτή ετικέτα για την αξιολόγηση της θεραπείας με bevacizumab σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία (CT + BV) έναντι χημειοθεραπείας μόνο (CT).

Στη μελέτη συμμετείχαν συνολικά 361 ασθενείς που έλαβαν μόνο χημειοθεραπεία [πακλιταξέλη, τοποτεκάνη ή πεγκυλιωμένη λιποσωμική δοξορουβικίνη (PLD)] ή χημειοθεραπεία σε συνδυασμό με μπεβασιζουμάμπη:

• CT βραχίονα (μόνο χημειοθεραπεία):

• πακλιταξέλη 80 mg / m2 ως ενδοφλέβια έγχυση 1 ώρα τις Ημέρες 1, 8, 15 και 22 κάθε 4 εβδομάδες.

• τοποτεκάνη 4 mg / m2 ως ενδοφλεβίως. 30 λεπτά τις ημέρες 1, 8 και 15 κάθε 4 εβδομάδες. Εναλλακτικά, μια δόση 1,25 mg / m2 μπορεί να χορηγηθεί για 30 λεπτά την Ημέρα 1-5 κάθε 3 εβδομάδες.

• PLD 40 mg / m2 ως ενδοφλέβια έγχυση 1 mg / λεπτό την 1η ημέρα μόνο κάθε 4 εβδομάδες. Μετά τον Κύκλο 1, το φάρμακο μπορεί να χορηγηθεί ως έγχυση 1 ώρας.

• CT + BV σκέλος (χημειοθεραπεία + bevacizumab):

• Η χημειοθεραπεία εκλογής δόθηκε σε συνδυασμό με bevacizumab 10 mg / kg i.v. κάθε 2 εβδομάδες (ή bevacizumab 15 mg / kg κάθε 3 εβδομάδες όταν σε συνδυασμό με τοποτεκάνη 1,25 mg / m2 τις ημέρες 1 "." 5 κάθε 3 εβδομάδες).

Οι επιλέξιμοι ασθενείς είχαν επιθηλιακό καρκίνο των ωοθηκών, καρκίνο των σαλπίγγων ή προοδευτικό πρωτοπαθή περιτοναϊκό καρκίνο λιγότερο από 6 μήνες μετά από προηγούμενη θεραπεία με βάση την πλατίνα που περιλάμβανε τουλάχιστον 4 μαθήματα θεραπείας.

Οι ασθενείς πρέπει να είχαν προσδόκιμο ζωής ≥ 12 εβδομάδες και να μην είχαν προηγούμενη ακτινοθεραπεία στη λεκάνη ή στην κοιλιά. Οι περισσότεροι ασθενείς είχαν νόσο FIGO σταδίου IIIC ή IV. Η πλειοψηφία των ασθενών και στους δύο βραχίονες είχε ECOG Performance Status (PS) 0 (CT: 56,4% έναντι CT + BV: 61,2%). Το ποσοστό των ασθενών με ECOG PS 1 ή ≥ 2 ήταν 38,7% και 5,0% στον βραχίονα CT και 29,8% και 9,0% στον βραχίονα CT + BV. Οι πληροφορίες για τη φυλή είναι διαθέσιμες για το 29,3% των ασθενών και σχεδόν όλοι οι ασθενείς ήταν Καυκάσιοι. Η μέση ηλικία των ασθενών ήταν 61,0 (εύρος: 25-84) έτη. Συνολικά 16 ασθενείς (4,4%) ήταν ηλικίας> 75 ετών. Τα συνολικά ποσοστά διακοπής λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν 8,8% στον βραχίονα CT και 43,6% στο σκέλος CT + BV (κυρίως λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών βαθμού 2-3) και ο διάμεσος χρόνος για διακοπή στο σκέλος CT + BV ήταν 5,2 μήνες έναντι 2,4 μηνών στον βραχίονα CT. Ποσοστά διακοπής λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών στο υποομάδα ασθενών> 65 ετών ήταν 8,8% στον βραχίονα CT και 50,0% στον βραχίονα CT + BV..Το HR για PFS ήταν 0,47 (95% CI: 0,35, 0,62) και 0,45 (95% CI: 0,31, 0,67) για ηλικιακές υποομάδες, αντίστοιχα.

Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν η επιβίωση χωρίς εξέλιξη, ενώ τα δευτερεύοντα τελικά σημεία περιελάμβαναν το αντικειμενικό ποσοστό απόκρισης και τη συνολική επιβίωση. Τα αποτελέσματα παρουσιάζονται στον Πίνακα 21.

Πίνακας 21 Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας από τη μελέτη MO22224

Πρωτεύον καταληκτικό σημείο Επιβίωση χωρίς πρόοδο * CT (n = 182) CT + BV (n = 179) Μέσος όρος (μήνες) 3,4 6,7 Αναλογία κινδύνου (95% CI) 0,379 [0,296; 0,485] Τιμή Ρ Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία Στόχος αντικειμενικής απόκρισης ** CT (n = 144) CT + BV (n = 142) % των ασθενών με αντικειμενική ανταπόκριση 18 (12,5%) 40 (28,2%) Τιμή Ρ 0,0007 Συνολική επιβίωση (τελική ανάλυση) *** CT (n = 182) CT + BV (n = 179) Μέσο λειτουργικό σύστημα (μήνες) 13,3 16,6 Αναλογία κινδύνου (95% CI) 0,870 [0,678; 1,1116] Τιμή Ρ 0,2711

Όλες οι αναλύσεις που παρουσιάζονται σε αυτόν τον πίνακα είναι στρωματοποιημένες αναλύσεις.

* Η ημερομηνία αποκοπής δεδομένων με την οποία πραγματοποιήθηκε η κύρια ανάλυση είναι η 14 Νοεμβρίου 2011.

** Τυχαιοποιημένοι ασθενείς με μετρήσιμη νόσο στην αρχή.

*** Η τελική ανάλυση της συνολικής επιβίωσης πραγματοποιήθηκε μόλις παρατηρήθηκαν 266 θάνατοι, ίσο με το 73,7% των εγγεγραμμένων ασθενών.

Η μελέτη πέτυχε τον πρωταρχικό της στόχο τη βελτίωση του PFS. Σε σύγκριση με ασθενείς που έλαβαν θεραπεία μόνο με χημειοθεραπεία (πακλιταξέλη, τοποτεκάνη ή PLD) σε περίπτωση υποτροπής ανθεκτικής στην πλατίνα, ασθενείς που έλαβαν βεβασιζουμάμπη σε δόση 10 mg / kg κάθε 2 εβδομάδες (ή 15 mg / kg κάθε 3 εβδομάδες όταν χρησιμοποιούνταν σε συνδυασμός με τοποτεκάνη 1,25 mg / m2 τις ημέρες 1 "." 5 κάθε 3 εβδομάδες) σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία και οι οποίοι συνέχισαν να λαμβάνουν βεβασιζουμάμπη έως ότου η εξέλιξη της νόσου ή η ανάπτυξη μη αποδεκτής τοξικότητας έδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση του PFS. Οι διερευνητικές αναλύσεις του PFS και του OS στην ομάδα χημειοθεραπείας (paclitaxel, topotecan και PLD) συνοψίζονται στον Πίνακα 22.

Πίνακας 22: Διερευνητική ανάλυση PFS και OS από ομάδες χημειοθεραπείας.

CT CT + BV Πακλιταξέλη η = 115 Μέσο PFS (μήνες) 3,9 9,2 Αναλογία κινδύνου (95% CI) 0,47 [0,31; 0,72] Μέσο λειτουργικό σύστημα (μήνες) 13,2 22,4 Αναλογία κινδύνου (95% CI) 0,64[0,41; 0,99] Τοποτεκάν η = 120 Μέσο PFS (μήνες) 2,1 6,2 Αναλογία κινδύνου (95% CI) 0,28 [0,18; 0,44] Μέσο λειτουργικό σύστημα (μήνες) 13,3 13,8 Αναλογία κινδύνου (95% CI) 1,07 [0,70; 1,63] PLD η = 126 Μέσο PFS (μήνες) 3,5 5,1 Αναλογία κινδύνου (95% CI) 0,53 [0,36; 0,77] Μέσο λειτουργικό σύστημα (μήνες) 14.1 13,7 Αναλογία κινδύνου (95% CI) 0,91 [0.61; 1,35]

Καρκίνωμα του τραχήλου της μήτρας

GOG-0240

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του Avastin σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία (πακλιταξέλη και σισπλατίνη ή πακλιταξέλη και τοποτεκάνη) στη θεραπεία ασθενών με επίμονο, υποτροπιάζον ή μεταστατικό καρκίνο του τραχήλου της μήτρας διερευνήθηκαν στη δοκιμή GOG-0240, μελέτη φάσης ΙΙΙ. Τυχαιοποιημένη, τέσσερις βραχίονα, ανοιχτής ετικέτας και πολυκεντρικό.

Συνολικά 452 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για θεραπεία με:

• Πακλιταξέλη 135 mg / m2 i.v. πάνω από 24 ώρες την ημέρα 1 και σισπλατίνη 50 mg / m2 ενδοφλεβίως την ημέρα 2, κάθε 3 εβδομάδες (q3w), ή

Πακλιταξέλη 175 mg / m2 i.v. πάνω από 3 ώρες την ημέρα 1 και σισπλατίνη 50 mg / m2 ενδοφλεβίως την ημέρα 2 (q3w), ή

Πακλιταξέλη 175 mg / m2 i.v. πάνω από 3 ώρες την ημέρα 1 και σισπλατίνη 50 mg / m2 ενδοφλεβίως την ημέρα 1 (q3w)

• Πακλιταξέλη 135 mg / m2 i.v. πάνω από 24 ώρες την ημέρα 1 και σισπλατίνη 50 mg / m2 ενδοφλεβίως την ημέρα 2 + bevacizumab 15 mg / kg ενδοφλεβίως την ημέρα 2 (q3w), ή

Πακλιταξέλη 175 mg / m2 i.v. πάνω από 3 ώρες την ημέρα 1 και σισπλατίνη 50 mg / m2 ενδοφλεβίως την ημέρα 2 + bevacizumab 15 mg / kg ενδοφλεβίως την ημέρα 2 (q3w), ή

Πακλιταξέλη 175 mg / m2 i.v. πάνω από 3 ώρες την ημέρα 1 και σισπλατίνη 50 mg / m2 ενδοφλεβίως την ημέρα 1 + bevacizumab 15 mg / kg ενδοφλεβίως την ημέρα 1 (q3w)

• Πακλιταξέλη 175 mg / m2 i.v. πάνω από 3 ώρες την ημέρα 1 και τοποτεκάνη 0,75 mg / m2 ενδοφλεβίως, πάνω από 30 λεπτά τις ημέρες 1-3 (q3w)

• Πακλιταξέλη 175 mg / m2 i.v. πάνω από 3 ώρες την ημέρα 1 και τοποτεκάνη 0,75 mg / m2 ενδοφλεβίως, πάνω από 30 λεπτά τις ημέρες 1-3 + bevacizumab 15 mg / kg i.v. την 1η ημέρα (q3w).

Οι επιλέξιμοι ασθενείς είχαν επίμονο, υποτροπιάζον ή μεταστατικό πλακώδες καρκίνωμα, αδενοσκληρίδιο καρκίνωμα ή αδενοκαρκίνωμα του τραχήλου της μήτρας που δεν επιδέχονταν θεραπευτική πρόθεση με χειρουργική επέμβαση ή / και ακτινοθεραπεία και δεν είχαν υποβληθεί σε προθεραπεία με bevacizumab ή άλλους αναστολείς VEGF ή παράγοντες στόχευσης υποδοχέων VEGF Το

Η διάμεση ηλικία ήταν 46,0 έτη (εύρος: 20-83) στην ομάδα μόνο για χημειοθεραπεία και 48,0 έτη (εύρος: 22-85) στην ομάδα χημειοθεραπείας + Avastin, με ηλικία άνω των 65 ετών αντίστοιχα κατά 9,3% στην ομάδα που έλαβε θεραπεία μόνο με χημειοθεραπεία και 7,5% στην ομάδα που έλαβε χημειοθεραπεία + Avastin.

Οι περισσότεροι από τους 452 τυχαιοποιημένους ασθενείς στην αρχή ήταν Καυκάσιοι (80,0% στην ομάδα μόνο για χημειοθεραπεία και 75,3% στην ομάδα χημειοθεραπείας + Avastin), είχαν καρκίνωμα πλακωδών κυττάρων (67,1% στην ομάδα μόνο για χημειοθεραπεία) και 69,6% στην χημειοθεραπεία + ομάδα Avastin), επιμονή / υποτροπή της νόσου (83,6% στην ομάδα μόνο για χημειοθεραπεία και 82,8% στην ομάδα χημειοθεραπείας + Avastin), 1-2 μεταστατικές θέσεις (72,0% στην ομάδα μόνο για χημειοθεραπεία και 76,2% στην χημειοθεραπεία + ομάδα Avastin), προσβολή λεμφαδένων (50,2% στην ομάδα μόνο για χημειοθεραπεία και 56,4% στην ομάδα χημειοθεραπείας + Avastin) και διάστημα χωρίς πλατίνα ≥ 6 μήνες (72,5% στην ομάδα μόνο για χημειοθεραπεία και 64,4% στην χημειοθεραπεία + ομάδα Avastin).

Το πρωταρχικό τελικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η συνολική επιβίωση. Τα δευτερεύοντα τελικά σημεία αποτελεσματικότητας περιλάμβαναν επιβίωση χωρίς εξέλιξη και ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης. Τα αποτελέσματα από την πρωτογενή ανάλυση και την ανάλυση παρακολούθησης παρουσιάζονται ως συνάρτηση της θεραπείας με Avastin. Και της πειραματικής θεραπείας στον Πίνακα 23 και 24, αντίστοιχα.

Πίνακας 23 Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας από τη μελέτη GOG-0240 με θεραπεία με βάση το Avastin

Χημειοθεραπεία (n = 225) Χημειοθεραπεία + Avastin (n = 227) Πρωτεύον καταληκτικό σημείο Συνολική επιβίωση - Πρωτογενής ανάλυση 6 Μέσος όρος (μήνες) 1 12,9 16,8 Αναλογία κινδύνου [95% CI] 0,74 [0,58; 0,94] (τιμή p = 0,0132) Συνολική επιβίωση - ανάλυση παρακολούθησης 7 Μέσος όρος (μήνες) 1 13,3 16,8 Αναλογία κινδύνου [95% CI] 0,76 [0,62; 0,94] (τιμή p 5,8 = 0,0126) Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία Επιβίωση χωρίς πρόοδο - Πρωτογενής ανάλυση 6 Μέσο PFS (μήνες) 1 6,0 8,3 Αναλογία κινδύνου [95% CI] 0,66 [0,54; 0,81] (τιμή p5 Καλύτερη συνολική απάντηση - Πρωτογενής ανάλυση 6 Αποκριτικό (ποσοστό ανταπόκρισης2) 76 (33,8%) 103 (45,4%) 95% CI για ποσοστά ανταπόκρισης 3 [27,6%; 40,4% [38,8%; 52,1%] Διαφορά στα ποσοστά ανταπόκρισης 11,60% 95% CI για τη διαφορά στα ποσοστά απόκρισης 4 [2,4%; 20,8%] P-value (Chi-square test) 0,0117

1 Εκτιμήσεις σύμφωνα με τον Kaplan-Meier

2 Ασθενείς και ποσοστό ασθενών με μερική απόκριση (PR) ή πλήρη ανταπόκριση (CR) επιβεβαιώθηκε ως η καλύτερη συνολική ανταπόκριση. ποσοστό που υπολογίζεται σε ασθενείς με μετρήσιμη νόσο στην αρχή.

3 95% CI για ένα διωνυμικό δείγμα σύμφωνα με τη μέθοδο Pearson-Clopper

4IC στο 95% κατά προσέγγιση για τη διαφορά μεταξύ των δύο ποσοστών σύμφωνα με τη μέθοδο Hauck-Anderson

5 Δοκιμή βαθμολογίας καταγραφής (στρωματοποιημένη)

Η αρχική ανάλυση 6L "πραγματοποιήθηκε με ημερομηνία λήξης στις 12 Δεκεμβρίου 2012 και θεωρείται ως τελική ανάλυση.

7 Η ανάλυση παρακολούθησης πραγματοποιήθηκε με ημερομηνία αποκοπής στις 7 Μαρτίου 2014.

Η τιμή 8Ρ εμφανίζεται μόνο για περιγραφικούς σκοπούς

Πίνακας 24 Συνολικά αποτελέσματα επιβίωσης από τη μελέτη GOG-0240 με ερευνητική θεραπεία

Σύγκριση θεραπειών Ένας άλλος παράγοντας Συνολική επιβίωση - πρωτογενής ανάλυση 1 Αναλογία κινδύνου (95% CI) Συνολική επιβίωση - ανάλυση παρακολούθησης 2 Αναλογία κινδύνου (95% CI) Avastin έναντι θεραπείας χωρίς Avastin Σισπλατίνη + πακλιταξέλη 0,72 (0,51, 1,02) (17,5 έναντι 14,3 μηνών · p = 0,0609) 0,75 (0,55, 1,01) (17,5 έναντι 15,0 μηνών: p = 0,0584) Τοποτεκάν + πακλιταξέλη 0,76 (0,55, 1,06) (14,9 έναντι 11,9 μηνών · p = 0,1061) 0,79 (0,59, 1,07) (16,2 έναντι 12,0 μηνών: p = 0,1342) Τοποτεκάν + πακλιταξέλη έναντι σισπλατίνης + πακλιταξέλη Avastin 1,15 (0,82, 1,61) (14,9 έναντι 17,5 μηνών · p = 0,4146) 1,15 (0,85, 1,56) (16,2 έναντι 17,5 μηνών · p = 0,3769) Θεραπεία χωρίς Avastin 1,13 (0,81, 1,57) (11,9 έναντι 14,3 μηνών · p = 0,4825) 1.08 (0.80, 1.45) (12.0 έναντι 15.0 μηνών; p = 0.6267)

1 Η κύρια ανάλυση πραγματοποιήθηκε με ημερομηνία λήξης στις 12 Δεκεμβρίου 2012 και θεωρείται ως η τελική ανάλυση.

2 Η ανάλυση παρακολούθησης πραγματοποιήθηκε με ημερομηνία λήξης την 7η Μαρτίου 2014 Όλες οι τιμές p εμφανίζονται μόνο για περιγραφικούς σκοπούς

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων παραιτήθηκε από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με bevacizumab σε όλα τα υποσύνολα του παιδιατρικού πληθυσμού, στον καρκίνο του μαστού, στο αδενοκαρκίνωμα του παχέος εντέρου και του ορθού, στον καρκίνο του πνεύμονα (μικροκύτωμα και μη μικροκύτταρα), στα νεφρά και τη νεφρική λεκάνη καρκίνωμα (εξαιρουμένου νεφροβλάστωματος, νεφροβλαστώματος, διαυγούς κυτταρικού σαρκώματος, μεροβλαστικού νεφρώματος, νεφρικού μυελού καρκινώματος και ραβδοειδούς όγκου του νεφρού), καρκίνου των ωοθηκών (εξαιρουμένου του ραβδομυοσαρκώματος και των όγκων των γεννητικών κυττάρων), καρκινώματος σάλπιγγας (εξαιρουμένου ραβδομυοσάρκωμα, καρκινώματος καρκίνου και καρκινώματος (εξαιρούνται τα βλαστόματα και τα σαρκώματα) και το καρκίνωμα του τραχήλου και του σώματος της μήτρας.

Δεν παρατηρήθηκε αντικαρκινική δραστηριότητα σε δύο μελέτες στις οποίες συμμετείχαν συνολικά 30 παιδιά ηλικίας> 3 ετών με υποτροπιάζον ή προοδευτικό γλοίωμα υψηλού βαθμού όταν έλαβαν θεραπεία με μπεβασιζουμάμπη και ιρινοτεκάνη. Δεν υπάρχουν επαρκείς πληροφορίες για τον προσδιορισμό της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας του bevacizumab σε νεοδιαγνωσμένα παιδιά με γλοίωμα υψηλού βαθμού.

Σε μια μελέτη με μόνο βραχίονα (PBTC-022), 18 παιδιά με υποτροπιάζον ή προοδευτικό μη ποντιακό γλοίωμα υψηλού βαθμού (συμπεριλαμβανομένων 8 με γλοιοβλάστωμα [WHO Βαθμός IV], 9 με αναπλαστικό [Βαθμός ΙΙΙ] αστροκύτωμα και 1 με αναπλαστικό ολιγοδενδρογλίωμα [ Βαθμός ΙΙΙ]) υποβλήθηκαν σε θεραπεία με μπεβασιζουμάμπη (10 mg / kg) δύο εβδομάδες μεταξύ τους και στη συνέχεια με μπεβασιζουμάμπη σε συνδυασμό με CPT-11 (125-350 mg / m2) μία φορά κάθε δύο εβδομάδες μέχρι την πρόοδο. Δεν υπήρχαν αντικειμενικές (μερικές ή πλήρεις) ακτινολογικές αποκρίσεις (κριτήρια MacDonald). Η τοξικότητα και οι ανεπιθύμητες ενέργειες περιελάμβαναν αρτηριακή υπέρταση και κόπωση καθώς και ισχαιμία του ΚΝΣ με οξύ νευρολογικό έλλειμμα.

Σε μια αναδρομική σειρά που πραγματοποιήθηκε σε ένα μόνο ίδρυμα, 12 παιδιά με υποτροπιάζον ή προοδευτικό γλοίωμα υψηλού βαθμού (3 με WHO Grade IV, 9 με Grade III) αντιμετωπίστηκαν διαδοχικά (2005 έως 2008) με bevacizumab (10 mg / kg) και ιρινοτεκάνη (125 mg / m2) κάθε 2 εβδομάδες. Υπήρχαν 2 μερικές απαντήσεις και καμία πλήρης απάντηση (κριτήρια MacDonald).

05.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Διατίθενται φαρμακοκινητικά δεδομένα για το bevacizumab που συλλέχθηκαν σε δέκα κλινικές μελέτες που πραγματοποιήθηκαν σε ασθενείς με στερεές κακοήθειες. Σε όλες τις κλινικές μελέτες, το bevacizumab χορηγήθηκε ως ενδοφλέβια έγχυση. Ο ρυθμός έγχυσης εξαρτάται από την ανεκτικότητα, με αρχική διάρκεια έγχυσης 90 λεπτά. Το φαρμακοκινητικό προφίλ του bevacizumab ήταν γραμμικό σε δόσεις που κυμαίνονταν από 1 έως 10 mg / kg.

Κατανομή

Η τυπική τιμή όγκου του κεντρικού διαμερίσματος (Vc) ήταν 2,73 l και 3,28 l για γυναίκες και άνδρες ασθενείς αντίστοιχα, τιμές στην περιοχή που έχει περιγραφεί για IgG και άλλα μονοκλωνικά αντισώματα.Η τυπική τιμή του όγκου του περιφερειακού διαμερίσματος (Vp) ήταν 1,69 L και 2,35 L για γυναίκες και άνδρες ασθενείς, αντίστοιχα, όταν το bevacizumab χορηγείται με αντινεοπλασματικούς παράγοντες. Μετά τη διόρθωση του σωματικού βάρους, οι άνδρες ασθενείς είχαν μεγαλύτερο Vc (+ 20%) από τις γυναίκες ασθενείς.

Βιομετασχηματισμός

Η ανάλυση του μεταβολισμού του bevacizumab σε κουνέλια που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με εφάπαξ iv δόση 125I-bevacizumab αποκάλυψε ένα μεταβολικό προφίλ παρόμοιο με αυτό που αναμενόταν για ένα φυσικό μόριο IgG, το οποίο δεν συνδέεται με τον VEGF. Ο μεταβολισμός και η αποβολή του bevacizumab είναι παρόμοιος με αυτόν της ενδογενούς IgG, επομένως πρωτίστως μέσω πρωτεολυτικού καταβολισμού σε κάθε μέρος του σώματος, συμπεριλαμβανομένων των ενδοθηλιακών κυττάρων και δεν βασίζεται κυρίως στην αποβολή μέσω των νεφρών και του ήπατος. Η σύνδεση της IgG με τον υποδοχέα FcRn καθορίζει την προστασία από τον κυτταρικό μεταβολισμό και το μακρύ τελικό μισό -ΖΩΗ.

Εξάλειψη

Η τιμή κάθαρσης ήταν κατά μέσο όρο 0,188 και 0,220 λίτρα / ημέρα για γυναίκες και άνδρες ασθενείς αντίστοιχα. Μετά τη διόρθωση του σωματικού βάρους, οι άνδρες ασθενείς είχαν υψηλότερη κάθαρση bevacizumab (+ 17%) από τις γυναίκες ασθενείς. Σε σχέση με το μοντέλο δύο διαμερισμάτων, ο χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής είναι 18 ημέρες για έναν τυπικό θηλυκό ασθενή και 20 ημέρες για έναν τυπικό άνδρα ασθενή.

Οι χαμηλές τιμές λευκωματίνης και ένα μεγάλο φορτίο όγκου είναι γενικά δείκτες σοβαρότητας της νόσου. Η κάθαρση της μπεβασιζουμάμπης ήταν περίπου 30% ταχύτερη σε ασθενείς με χαμηλή λευκωματίνη στον ορό και 7% ταχύτερη σε άτομα με μεγάλο φορτίο όγκου σε σύγκριση με έναν τυπικό ασθενή με τιμές λευκωματίνης και μέσο φορτίο όγκου.

Φαρμακοκινητική σε συγκεκριμένους πληθυσμούς ασθενών

Η φαρμακοκινητική του πληθυσμού αναλύθηκε για την αξιολόγηση των επιδράσεων των δημογραφικών χαρακτηριστικών. Τα αποτελέσματα αυτής της ανάλυσης δεν αποκάλυψαν σημαντική διαφορά στη φαρμακοκινητική του bevacizumab με βάση την ηλικία.

Νεφρική ανεπάρκεια

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες για τη διερεύνηση της φαρμακοκινητικής του bevacizumab σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια καθώς τα νεφρά δεν αποτελούν κρίσιμο όργανο για το μεταβολισμό ή την απέκκριση του bevacizumab.

Ηπατική ανεπάρκεια

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες για τη διερεύνηση της φαρμακοκινητικής του bevacizumab σε ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια καθώς το ήπαρ δεν αποτελεί κρίσιμο όργανο για το μεταβολισμό ή την απέκκριση του bevacizumab.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η φαρμακοκινητική του bevacizumab έχει μελετηθεί σε περιορισμένο αριθμό παιδιατρικών ασθενών. Τα ληφθέντα φαρμακοκινητικά δεδομένα υποδηλώνουν ότι ο όγκος κατανομής και κάθαρσης του bevacizumab είναι συγκρίσιμοι με εκείνους σε ενήλικες με συμπαγείς όγκους.

05.3 Προκλινικά δεδομένα ασφάλειας

Σε μελέτες διάρκειας έως και 26 εβδομάδων σε πιθήκους cynomolgus, παρατηρήθηκε επιφυσιακή δυσπλασία σε νεαρά ζώα με ανοικτές πλάκες ανάπτυξης σε μέσες συγκεντρώσεις ορού bevacizumab κάτω από τις μέσες θεραπευτικές συγκεντρώσεις στον ορό που αναμένονται στους ανθρώπους. Σε κουνέλια, η bevacizumab έχει αναστείλει τη διαδικασία επούλωσης πληγών σε δόσεις κάτω από την προτεινόμενη κλινική δόση, αλλά οι επιδράσεις στη διαδικασία επούλωσης του τραύματος ήταν πλήρως αναστρέψιμες.

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες για την αξιολόγηση του μεταλλαξιογόνου και καρκινογόνου δυναμικού του bevacizumab.

Δεν έχουν διεξαχθεί συγκεκριμένες μελέτες σε ζώα για την αξιολόγηση της επίδρασης στη γονιμότητα. Ωστόσο, είναι λογικό να αναμένεται αρνητική επίδραση στη γονιμότητα της γυναίκας, καθώς οι μελέτες που διεξήχθησαν σε ζώα σχετικά με την τοξικότητα που συνδέεται με τη χορήγηση πολλαπλών δόσεων έχουν δείξει «αναστολή της ωρίμανσης των ωοθηκών των ωοθηκών και μείωση / απουσία των ωχρών σωμάτων, με την επακόλουθη μείωση του βάρους των ωοθηκών και της μήτρας, καθώς και τον αριθμό των εμμηνορροϊκών κύκλων.

Το Bevacizumab ήταν εμβρυοτοξικό και τερατογόνο στο κουνέλι. Οι επιδράσεις που παρατηρήθηκαν περιλάμβαναν μειωμένο βάρος μητέρας και εμβρύου, αυξημένο αριθμό εμβρυϊκών απορροφήσεων και αυξημένη συχνότητα ειδικών σοβαρών δυσπλασιών και σκελετικών δυσπλασιών του εμβρύου. Θανατηφόρα αποτελέσματα που επηρεάζουν το έμβρυο παρατηρήθηκαν σε όλες τις δοσολογίες που ελέγχθηκαν. η χαμηλότερη χορηγούμενη δόση οδήγησε σε μέσες συγκεντρώσεις στον ορό περίπου 3 φορές υψηλότερες από αυτές που βρέθηκαν σε ανθρώπους μετά από χορήγηση 5 mg / kg κάθε 2 εβδομάδες. Πληροφορίες για εμβρυϊκές δυσπλασίες που παρατηρήθηκαν μετά την κυκλοφορία παρέχονται στην παράγραφο 4.6 Γονιμότητα, εγκυμοσύνη και γαλουχία και 4.8 ανεπιθύμητες υπάρχοντα.

06.0 ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

06.1 Έκδοχα

Διένυδρη τρεαλόζη

Φωσφορικό νάτριο

Πολυσορβικό 20

Νερό για ενέσεις

06.2 Ασυμβατότητα

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα εκτός από αυτά που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6.

Όταν η μπεβασιζουμάμπη αραιώνεται με διαλύματα γλυκόζης (5%), παρατηρείται προφίλ αποδόμησης που εξαρτάται από τη συγκέντρωση.

06.3 Περίοδος ισχύος

Φιαλίδιο (κλειστό)

2 χρόνια.

Αραιωμένο φάρμακο

Η χημική και φυσική σταθερότητα κατά τη χρήση έχει αποδειχθεί για 48 ώρες στους 2 ° C έως 30 ° C σε ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg / ml (0,9%). Μικροβιολογικό, το προϊόν πρέπει να χρησιμοποιηθεί αμέσως. Εάν η χρήση δεν είναι άμεσα, ο χρήστης θα θεωρηθεί υπεύθυνος για τους χρόνους και τις συνθήκες αποθήκευσης, οι οποίες κανονικά δεν πρέπει να υπερβαίνουν τις 24 ώρες σε θερμοκρασία μεταξύ 2 ° C και 8 ° C, εκτός εάν η αραίωση έχει πραγματοποιηθεί υπό ελεγχόμενες και επικυρωμένες άσηπτες συνθήκες.

06.4 Ειδικές προφυλάξεις κατά την αποθήκευση

Φυλάσσετε σε ψυγείο (2 ° C-8 ° C).

Μην παγώνετε.

Φυλάξτε το φιαλίδιο στο εξωτερικό κουτί για να το προστατέψετε από το φως.

Για τις συνθήκες αποθήκευσης μετά την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλέπε παράγραφο 6.3.

06.5 Φύση της άμεσης συσκευασίας και περιεχόμενο της συσκευασίας

4 ml διαλύματος σε φιαλίδιο (γυαλί τύπου Ι) με πώμα (καουτσούκ βουτυλίου) που περιέχει 100 mg bevacizumab.

16 ml διαλύματος σε φιαλίδιο (γυαλί τύπου Ι), με πώμα (καουτσούκ βουτυλίου) που περιέχει 400 mg bevacizumab.

Συσκευασία 1 φιαλιδίου.

06.6 Οδηγίες χρήσης και χειρισμού

Το Avastin πρέπει να παρασκευάζεται από επαγγελματία υγείας χρησιμοποιώντας ασηπτική τεχνική για να διασφαλιστεί η στειρότητα του τελικού διαλύματος που παρασκευάζεται.

Η απαιτούμενη ποσότητα bevacizumab πρέπει να αφαιρεθεί και να αραιωθεί στον κατάλληλο όγκο χορήγησης με ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg / ml (0,9%). Η συγκέντρωση του τελικού διαλύματος bevacizumab θα πρέπει να διατηρείται εντός της περιοχής από 1,4 mg / mL έως 16,5 mg / mL. Στις περισσότερες περιπτώσεις η απαιτούμενη ποσότητα Avastin μπορεί να αραιωθεί με 0,9% ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου σε συνολικό όγκο 100 mL.

Τα φαρμακευτικά προϊόντα που προορίζονται για παρεντερική χορήγηση θα πρέπει να υποβάλλονται σε οπτική εξέταση πριν από τη χορήγηση για να αποκλειστεί η παρουσία σωματιδίων και σημάτων αλλαγής χρώματος.

Δεν έχουν παρατηρηθεί ασυμβίβαστα μεταξύ σάκων ή σετ έγχυσης Avastin και πολυβινυλοχλωριδίου ή πολυολεφίνης.

Το Avastin προορίζεται για μία μόνο χρήση, καθώς το προϊόν δεν περιέχει συντηρητικά. Τα αχρησιμοποίητα φάρμακα και τα απόβλητα που προέρχονται από αυτό το φάρμακο πρέπει να απορρίπτονται σύμφωνα με τους τοπικούς κανονισμούς.

07.0 ΚΑΤΟΧΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΜΑΡΚΕΤΙΝΓΚ

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Ηνωμένο Βασίλειο

08.0 ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΜΑΡΚΕΤΙΝΓΚ

EU/1/04/300/001 - φιαλίδιο 100 mg/4 ml

036680015

EU/1/04/300/002 - φιαλίδιο 400 mg/16 ml

036680027

09.0 ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ OR ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 12 Ιανουαρίου 2005

Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 14 Ιανουαρίου 2015

10.0 ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Μάρτιος 2015

11.0 ΓΙΑ ΡΑΔΙΟΦΑΡΜΑΚΑ, ΟΛΟΚΛΗΡΩΜΕΝΑ ΔΕΔΟΜΕΝΑ ΣΤΗΝ ΕΣΩΤΕΡΙΚΗ ΔΟΣΟΜΕΤΡΙΑ ΑΚΤΙΝΟΒΟΛΙΑΣ

12.0 ΓΙΑ ΡΑΔΙΟΦΑΡΜΑΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ, ΠΡΟΣΘΕΤΕΣ ΛΕΠΤΟΜΕΡΕΙΕΣ ΟΔΗΓΙΕΣ ΣΧΕΤΙΚΑ ΜΕ ΕΛΕΓΧΟ ΠΡΟΕΤΟΙΜΑΣΙΑΣ ΚΑΙ ΠΟΙΟΤΗΤΑΣ