Ενεργά συστατικά: Εντεκαβίρη
Baraclude 0.5 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Τα ένθετα της συσκευασίας Baraclude διατίθενται για μεγέθη συσκευασίας:- Baraclude 0.5 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
- Baraclude 1 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
- Baraclude 0,05 mg / ml πόσιμο διάλυμα
Ενδείξεις Γιατί χρησιμοποιείται το Baraclude; Σε τι χρησιμεύει;
Τα δισκία Baraclude είναι ένα αντιικό φάρμακο που χρησιμοποιείται σε ενήλικες για τη θεραπεία της χρόνιας (μακροχρόνιας) λοίμωξης από τον ιό της ηπατίτιδας Β. Το Baraclude μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε άτομα των οποίων το ήπαρ έχει υποστεί βλάβη αλλά εξακολουθεί να λειτουργεί σωστά (αντισταθμισμένη ηπατική νόσο) και σε άτομα των οποίων το ήπαρ έχει υποστεί βλάβη και δεν λειτουργεί σωστά (αντισταθμισμένη ηπατική νόσος).
Τα δισκία Baraclude χρησιμοποιούνται επίσης για τη θεραπεία της χρόνιας (μακροχρόνιας) λοίμωξης από τον ιό της ηπατίτιδας Β σε παιδιά και εφήβους από 2 έως 18 ετών. Το Baraclude μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε παιδιά των οποίων το ήπαρ έχει υποστεί βλάβη αλλά εξακολουθούν να λειτουργούν σωστά (αντισταθμισμένη ηπατική νόσος).
Η μόλυνση με τον ιό της ηπατίτιδας Β μπορεί να προκαλέσει ηπατική βλάβη. Το Baraclude μειώνει την ποσότητα του ιού στο σώμα και βελτιώνει την κατάσταση του ήπατος.
Αντενδείξεις Όταν το Baraclude δεν πρέπει να χρησιμοποιείται
Μην πάρετε το Baraclude εάν είστε αλλεργικοί (υπερευαίσθητοι) στην εντεκαβίρη ή σε οποιοδήποτε άλλο συστατικό αυτού του φαρμάκου (αναφέρονται στην παράγραφο 6).
Προφυλάξεις κατά τη χρήση Τι πρέπει να γνωρίζετε προτού πάρετε το Baraclude
Μιλήστε με το γιατρό ή το φαρμακοποιό σας πριν πάρετε το Baraclude
- εάν είχατε νεφρικά προβλήματα, ενημερώστε το γιατρό σας. Αυτό είναι σημαντικό καθώς το Baraclude αποβάλλεται από το σώμα μέσω των νεφρών και μπορεί να χρειαστεί να προσαρμοστεί στη δοσολογία ή το πρόγραμμα.
- μην σταματήσετε να παίρνετε το Baraclude χωρίς τη συμβουλή του γιατρού σας καθώς η ηπατίτιδα μπορεί να επιδεινωθεί μετά τη διακοπή της θεραπείας. Εάν διακοπεί η θεραπεία με Baraclude, ο γιατρός σας θα συνεχίσει να σας παρακολουθεί και να κάνει εξετάσεις αίματος για αρκετούς μήνες.
- συζητήστε με το γιατρό σας εάν το συκώτι σας λειτουργεί σωστά και, αν όχι, ποιες είναι οι επιπτώσεις στη θεραπεία σας με το Baraclude.
- εάν έχετε μολυνθεί επίσης από τον ιό HIV (ιός ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας), ενημερώστε το γιατρό σας. Δεν πρέπει να παίρνετε το Baraclude για τη θεραπεία της λοίμωξης από ηπατίτιδα Β, εκτός εάν λαμβάνετε ήδη φάρμακα για τον ιό HIV, καθώς η αποτελεσματικότητα της μελλοντικής θεραπείας για τον ιό HIV μπορεί να μειωθεί. Ο Baraclude δεν θα ελέγξει για τη λοίμωξή του από τον ιό HIV.
- Η λήψη του Baraclude δεν θα σας εμποδίσει να μολύνετε άλλα άτομα με τον ιό της ηπατίτιδας Β (HBV) μέσω σεξουαλικής επαφής ή σωματικών υγρών (συμπεριλαμβανομένης της μόλυνσης με αίμα). Για το λόγο αυτό είναι σημαντικό να λάβετε προφυλάξεις για να αποτρέψετε άλλους να μολυνθούν από τον ιό. της ηπατίτιδας Β (HBV). Ένα εμβόλιο είναι διαθέσιμο για την προστασία όσων κινδυνεύουν να προσβληθούν από λοίμωξη από τον ιό της ηπατίτιδας Β (HBV).
- Το Baraclude ανήκει σε μια κατηγορία φαρμάκων που μπορούν να προκαλέσουν γαλακτική οξέωση (περίσσεια γαλακτικού οξέος στο αίμα) και διόγκωση του ήπατος. Συμπτώματα όπως ναυτία, έμετος και πόνος στο στομάχι μπορεί να υποδεικνύουν την ανάπτυξη γαλακτικής οξέωσης. Αυτή η σπάνια αλλά σοβαρή παρενέργεια υπήρξε περιστασιακά θανατηφόρα. Η γαλακτική οξέωση είναι πιο συχνή στις γυναίκες, ειδικά εάν είναι πολύ υπέρβαρα. Ο γιατρός σας θα σας ελέγχει τακτικά ενώ λαμβάνετε θεραπεία με Baraclude.
- εάν έχετε λάβει προηγουμένως θεραπεία για χρόνια ηπατίτιδα Β, ενημερώστε το γιατρό σας.
Παιδιά και έφηβοι
Το Baraclude δεν πρέπει να χορηγείται σε παιδιά ηλικίας κάτω των 2 ετών ή που ζυγίζουν λιγότερο από 10 κιλά.
Αλληλεπιδράσεις Ποια φάρμακα ή τρόφιμα μπορεί να αλλάξουν την επίδραση του Baraclude
Ενημερώστε τον γιατρό ή τον φαρμακοποιό σας εάν παίρνετε, έχετε πάρει πρόσφατα ή μπορεί να πάρετε άλλα φάρμακα.
Baraclude με φαγητό και ποτό
Στις περισσότερες περιπτώσεις, μπορείτε να πάρετε το Baraclude με ή χωρίς φαγητό. Ωστόσο, εάν έχετε λάβει προηγουμένως θεραπεία με φάρμακο που περιέχει τη δραστική ουσία λαμιβουδίνη, θα πρέπει να λάβετε υπόψη τα ακόλουθα. Εάν έχετε περάσει στη θεραπεία Baraclude επειδή η θεραπεία με λαμιβουδίνη δεν ήταν επιτυχής, θα πρέπει να πάρετε Baraclude μία φορά την ημέρα με άδειο στομάχι. Εάν η ηπατική σας νόσος είναι πολύ προχωρημένη, ο γιατρός σας θα σας συνταγογραφήσει να πάρετε το Baraclude με άδειο στομάχι. Ως άδειο στομάχι ορίζεται τουλάχιστον 2 ώρες μετά το γεύμα και τουλάχιστον 2 ώρες πριν από το επόμενο γεύμα.
Παιδιά και έφηβοι (ηλικίας 2 έως 18 ετών) μπορούν να πάρουν το Baraclude με ή χωρίς φαγητό.
Προειδοποιήσεις Είναι σημαντικό να γνωρίζετε ότι:
Εγκυμοσύνη, θηλασμός και γονιμότητα
Ενημερώστε το γιατρό σας εάν είστε έγκυος ή σχεδιάζετε να μείνετε έγκυος. Δεν έχει αποδειχθεί ότι η χρήση του Baraclude κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης είναι ασφαλής. Εκτός εάν αναφέρεται συγκεκριμένα από το γιατρό σας, το Baraclude δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Είναι σημαντικό οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία να χρησιμοποιούν μια αποτελεσματική μέθοδο ενώ λαμβάνουν θεραπεία με Baraclude. Αντισύλληψης για να αποφύγει την εγκυμοσύνη.
Δεν πρέπει να θηλάζετε ενώ βρίσκεστε σε θεραπεία με Baraclude. Ενημερώστε το γιατρό σας εάν θηλάζετε. Δεν είναι γνωστό εάν η εντεκαβίρη, η δραστική ουσία του Baraclude, απεκκρίνεται στο ανθρώπινο μητρικό γάλα.
Οδήγηση και χειρισμός μηχανών
Ζάλη, κόπωση και υπνηλία είναι συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που μπορεί να επηρεάσουν την ικανότητά σας να οδηγείτε και να χειρίζεστε μηχανές. Για οποιαδήποτε διευκρίνιση, συμβουλευτείτε το γιατρό σας.
Το Baraclude περιέχει λακτόζη
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λακτόζη. Εάν σας έχει πει ο γιατρός σας ότι έχετε «δυσανεξία σε ορισμένα σάκχαρα, επικοινωνήστε με το γιατρό σας πριν πάρετε αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.
Δόση, μέθοδος και χρόνος χορήγησης Πώς να χρησιμοποιήσετε το Baraclude: Δοσολογία
Δεν χρειάζεται όλοι οι ασθενείς να λαμβάνουν την ίδια δόση Baraclude.
Πάντοτε να παίρνετε αυτό το φάρμακο σύμφωνα με τις οδηγίες του γιατρού σας. Σε περίπτωση αμφιβολίας, συμβουλευτείτε το γιατρό ή το φαρμακοποιό σας.
Για ενήλικες, η συνιστώμενη δόση είναι 0,5 mg ή 1 mg άπαξ ημερησίως από το στόμα (από το στόμα).
Η δόση σας θα εξαρτηθεί από:
- εάν έχετε ήδη λάβει θεραπεία για λοίμωξη από τον ιό της ηπατίτιδας Β (HBV) και με ποιο φάρμακο έχετε λάβει θεραπεία.
- εάν έχετε νεφρικά προβλήματα. Ο γιατρός σας μπορεί να συνταγογραφήσει χαμηλότερη δόση ή να σας πει να το παίρνετε λιγότερο από μία φορά την ημέρα.
- την κατάσταση του ήπατος σας.
Για παιδιά και εφήβους (ηλικίας 2 έως 18 ετών), ο γιατρός του παιδιού σας θα αποφασίσει τη σωστή δόση με βάση το βάρος του παιδιού σας.
Το πόσιμο διάλυμα Baraclude συνιστάται για ασθενείς με βάρος 10 kg έως 32,5 kg.
Τα παιδιά που ζυγίζουν τουλάχιστον 32,6 κιλά μπορούν να πάρουν το πόσιμο διάλυμα ή δισκία 0,5 mg.
Κάθε δοσολογία θα χορηγείται μία φορά την ημέρα από το στόμα (από το στόμα).
Δεν υπάρχουν συστάσεις για το Baraclude σε παιδιά μικρότερα των 2 ετών ή που ζυγίζουν λιγότερο από 10 κιλά.
Ο γιατρός σας θα σας συμβουλέψει για τη σωστή δοσολογία. Για να είναι πλήρως αποτελεσματικό το φάρμακο και να μειωθεί η ανάπτυξη αντοχής στη θεραπεία, παίρνετε πάντα τη δόση που συνιστά ο γιατρός σας. Πάρτε το Baraclude για όσο διάστημα σας λέει ο γιατρός σας. Ο γιατρός σας θα σας πει εάν και πότε να σταματήσετε τη θεραπεία.
Ορισμένοι ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνουν το Baraclude με άδειο στομάχι (βλέπε Baraclude με φαγητό και ποτό στην παράγραφο 2). Εάν ο γιατρός σας έχει πει να πάρετε το Baraclude με άδειο στομάχι, αυτό σημαίνει τουλάχιστον 2 ώρες μετά το γεύμα και τουλάχιστον 2 ώρες πριν από το επόμενο γεύμα σας.
Εάν ξεχάσετε να πάρετε το Baraclude
Είναι σημαντικό να μην χάσετε καμία δόση. Εάν παραλείψετε μια δόση Baraclude, πάρτε το το συντομότερο δυνατό και, στη συνέχεια, πάρτε την επόμενη δόση την κατάλληλη στιγμή. Εάν πλησιάζει η ώρα για την επόμενη δόση σας, παραλείψτε τη χαμένη δόση. Περιμένετε και πάρτε την επόμενη δόση την καθορισμένη ώρα.
Μην πάρετε διπλή δόση για να αναπληρώσετε τη δόση που ξεχάσατε.
Μην σταματήσετε να παίρνετε το Baraclude χωρίς τη συμβουλή του γιατρού σας
Πολλοί άνθρωποι έχουν πολύ σοβαρά συμπτώματα ηπατίτιδας όταν σταματούν να παίρνουν το Baraclude. Ενημερώστε το γιατρό σας αμέσως εάν παρατηρήσετε οποιαδήποτε αλλαγή στα συμπτώματα μετά τη διακοπή της θεραπείας.
Εάν έχετε περαιτέρω απορίες σχετικά με τη χρήση αυτού του φαρμάκου, ρωτήστε το γιατρό ή το φαρμακοποιό σας.
Υπερδοσολογία Τι πρέπει να κάνετε εάν έχετε πάρει πάρα πολύ Baraclude
Εάν πάρετε μεγαλύτερη δόση Baraclude από την κανονική, επικοινωνήστε αμέσως με το γιατρό σας.
Παρενέργειες Ποιες είναι οι παρενέργειες του Baraclude
Όπως όλα τα φάρμακα, έτσι και αυτό το φάρμακο μπορεί να προκαλέσει ανεπιθύμητες ενέργειες, αν και δεν παρουσιάζονται σε όλους τους ανθρώπους.
Ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Baraclude ανέφεραν τις ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες:
- συχνές (τουλάχιστον 1 στους 100 ασθενείς): πονοκέφαλος, αϋπνία (αδυναμία ύπνου), κόπωση (υπερβολική κούραση), ζάλη, υπνηλία (υπνηλία), έμετος, διάρροια, ναυτία, δυσπεψία (δυσπεψία) και υψηλά επίπεδα ηπατικών ενζύμων αίμα.
- όχι συχνές (τουλάχιστον 1 στους 1.000 ασθενείς): εξάνθημα (εξάνθημα), τριχόπτωση.
- σπάνια (τουλάχιστον 1 στους 10.000 ασθενείς): σοβαρή αλλεργική αντίδραση.
Εάν παρατηρήσετε κάποια ανεπιθύμητη ενέργεια, ενημερώστε το γιατρό ή το φαρμακοποιό σας. Αυτό περιλαμβάνει τυχόν ανεπιθύμητες ενέργειες που δεν αναφέρονται στο παρόν φύλλο οδηγιών.
Αναφορά παρενεργειών
Εάν παρατηρήσετε κάποια ανεπιθύμητη ενέργεια, ενημερώστε το γιατρό ή το φαρμακοποιό σας. Αυτό περιλαμβάνει τυχόν ανεπιθύμητες ενέργειες που δεν αναφέρονται στο παρόν φύλλο οδηγιών. Μπορείτε επίσης να αναφέρετε ανεπιθύμητες ενέργειες απευθείας μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που παρατίθεται στο Παράρτημα V. Αναφέροντας ανεπιθύμητες ενέργειες μπορείτε να βοηθήσετε στην παροχή περισσότερων πληροφοριών σχετικά με την ασφάλεια αυτού του φαρμάκου.
Λήξη και διατήρηση
Κρατήστε αυτό το φάρμακο μακριά από τα μάτια και την πρόσβαση των παιδιών.
Μη χρησιμοποιείτε αυτό το φάρμακο μετά την ημερομηνία λήξης που αναφέρεται στη φιάλη, στην κυψέλη ή στο κουτί μετά τη ΛΗΞΗ. Η ημερομηνία λήξης αναφέρεται στην τελευταία ημέρα του μήνα.
Συσκευασίες blister: Μην φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 30 ° C. Φυλάσσετε στο αρχικό κουτί.
Συσκευασίες μπουκαλιών: Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 25 ° C. Κρατήστε τη φιάλη ερμητικά κλειστή.
Μην πετάτε φάρμακα μέσω λυμάτων ή οικιακών απορριμμάτων. Ρωτήστε τον φαρμακοποιό σας πώς να πετάξετε φάρμακα που δεν χρησιμοποιείτε πια. Αυτό θα βοηθήσει στην προστασία του περιβάλλοντος.
Προθεσμία "> Άλλες πληροφορίες
Τι περιέχει το Baraclude
- Το δραστικό συστατικό είναι η εντεκαβίρη. Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 0,5 mg εντεκαβίρης.
- Τα άλλα έκδοχα είναι:
- Πυρήνας δισκίου: κροσποβιδόνη, μονοϋδρική λακτόζη, στεατικό μαγνήσιο, μικροκρυσταλλική κυτταρίνη και ποβιδόνη.
- Επίστρωση δισκίου: υπερμελλόζη, μακρογόλη 400, διοξείδιο του τιτανίου (Ε171) και πολυσορβικό 80 (Ε433).
Περιγραφή της εμφάνισης του Baraclude και περιεχόμενο της συσκευασίας
Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία (δισκία) είναι λευκά έως υπόλευκα και έχουν τριγωνικό σχήμα. Επισημαίνονται με "BMS" στη μία πλευρά και "1611" στην άλλη.
Τα Baraclude 0.5 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία διατίθενται σε κουτιά που περιέχουν 30 x 1 ή 90 x 1 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία (σε διάτρητες κυψέλες μοναδιαίας δόσης) και σε φιάλες που περιέχουν 30 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
Φύλλο οδηγιών χρήσης: AIFA (Ιταλικός Οργανισμός Φαρμάκων). Περιεχόμενο που δημοσιεύτηκε τον Ιανουάριο 2016. Οι πληροφορίες που υπάρχουν δεν μπορεί να είναι ενημερωμένες.
Για να έχετε πρόσβαση στην πιο ενημερωμένη έκδοση, είναι σκόπιμο να αποκτήσετε πρόσβαση στον ιστότοπο AIFA (Ιταλικός Οργανισμός Φαρμάκων). Αποποίηση ευθυνών και χρήσιμες πληροφορίες.
01.0 ΟΝΟΜΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟDΟΝΤΟΣ -
BARACLUDE Δισκία 0,5 MG με επίστρωση με φιλμ
02.0 ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ -
Κάθε δισκίο περιέχει 0,5 mg εντεκαβίρης (ως μονοϋδρική).
Έκδοχα με γνωστά αποτελέσματα: κάθε δισκίο περιέχει 120,5 mg λακτόζης
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, ανατρέξτε στην ενότητα 6.1.
03.0 ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ -
Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο (δισκίο).
Λευκό έως υπόλευκο τριγωνικό σχήμα δισκίο με την ένδειξη "BMS" στη μία πλευρά και "1611" στην άλλη.
04.0 ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ -
04.1 Θεραπευτικές ενδείξεις -
Το Baraclude ενδείκνυται για τη θεραπεία της χρόνιας λοίμωξης από τον ιό της ηπατίτιδας Β (HBV) (βλ. Παράγραφο 5.1) σε ενήλικες με:
§ αντισταθμισμένη ηπατική νόσος και στοιχεία ενεργού αντιγραφής του ιού, επίμονα αυξημένα επίπεδα αμινοτρανσφεράσης αλανίνης στον ορό (ALT) και ιστολογικές ενδείξεις ενεργής φλεγμονής και / ή ίνωσης.
§ μη αντιρροπούμενη ηπατική νόσο (βλ. Παράγραφο 4.4)
Και για την ηπατική νόσο που αντισταθμίζεται και αποζημιώνεται, αυτή η ένδειξη βασίζεται σε κλινικά δεδομένα σε ασθενείς που δεν είχαν υποβληθεί προηγουμένως σε θεραπεία με λοίμωξη από νουκλεοζίτη με HBeAg θετικό και HBeAg αρνητικό ιό ηπατίτιδας Β. Για ασθενείς με ανθεκτική στη λαμιβουδίνη ηπατίτιδα Β, βλέπε παραγράφους 4.2, 4.4 και 5.1.
Το Baraclude ενδείκνυται επίσης για τη θεραπεία της χρόνιας λοίμωξης από τον ιό της ηπατίτιδας Β (HBV) σε παιδιατρικούς ασθενείς που δεν είναι νουκλεοσιδικοί ηλικίας 2 έως 18 ετών με αντισταθμισμένη ηπατική νόσο που έχουν ενδείξεις ενεργού αντιγραφής του ιού και επίμονα αυξημένα επίπεδα αμινοτρανσφεράσης αλανίνης ορού (ALT) ή μέτρια έως σοβαρή ιστολογική ένδειξη ενεργού φλεγμονής και / ή ίνωσης. Όσον αφορά την απόφαση για την έναρξη θεραπείας σε παιδιατρικούς ασθενείς, βλ. παραγράφους 4.2, 4.4 και 5.1
04.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης -
Η θεραπεία πρέπει να ξεκινήσει από γιατρό έμπειρο στη θεραπεία της χρόνιας λοίμωξης από τον ιό της ηπατίτιδας Β.
Δοσολογία
Αντισταθμισμένη νόσος του ήπατος
Οι ασθενείς δεν έλαβαν ποτέ θεραπεία με νουκλεοζίτες: Η συνιστώμενη δόση για ενήλικες είναι 0,5 mg μία φορά την ημέρα, με ή χωρίς φαγητό.
Ασθενείς πυρίμαχος στη λαμιβουδίνη (δηλ. με στοιχεία ιαιμίας κατά τη διάρκεια της θεραπείας με λαμιβουδίνη ή με παρουσία μεταλλάξεων που προκαλούν αντίσταση στη λαμιβουδίνη [LVDr]) (βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.1): η συνιστώμενη δόση σε ενήλικες είναι 1 mg μία φορά την ημέρα για λήψη με άδειο στομάχι (περισσότερο από 2 ώρες πριν και περισσότερες από 2 ώρες μετά το γεύμα) (βλέπε παράγραφο 5.2). Παρουσία μεταλλάξεων LVDr, η συνδυασμένη χρήση εντεκαβίρης συν ένα δεύτερο αντιιικό παράγοντα (που δεν παρουσιάζει διασταυρούμενη αντοχή με λαμιβουδίνη ή εντεκαβίρη) θα πρέπει να προτιμάται από τη μονοθεραπεία με εντεκαβίρη (βλέπε παράγραφο 4.4).
Αντισταθμισμένη ηπατική νόσος
Η συνιστώμενη δόση για ενήλικες ασθενείς με αντισταθμισμένη ηπατική νόσο είναι 1 mg μία φορά ημερησίως με άδειο στομάχι (περισσότερο από 2 ώρες πριν και περισσότερο από 2 ώρες μετά το γεύμα) (βλέπε παράγραφο 5.2). Για ασθενείς με ανθεκτική στη λαμιβουδίνη ηπατίτιδα Β, βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.1
Διάρκεια θεραπείας
Η βέλτιστη διάρκεια της θεραπείας είναι άγνωστη. Η θεραπεία μπορεί να διακοπεί:
§ Σε θετικούς ενήλικες ασθενείς με HBeAg, η θεραπεία πρέπει να συνεχιστεί τουλάχιστον έως και 12 μήνες μετά την επίτευξη ορομετατροπής HBe (απώλεια HBeAg και αρνητικοποίηση του HBV DNA με εμφάνιση αντι HBe σε 2 διαδοχικές μετρήσεις ορού που επαναλαμβάνονται τουλάχιστον 3 - 6 μήνες αργότερα) ή μέχρι την ορομετατροπή HBs ή σε περίπτωση απώλειας αποτελεσματικότητας (βλ. παράγραφο 4.4.).
§ Σε αρνητικούς ενήλικες ασθενείς με HBeAg, η θεραπεία θα πρέπει να συνεχιστεί τουλάχιστον μέχρι την ορομετατροπή των HBs ή εάν υπάρχουν ενδείξεις απώλειας αποτελεσματικότητας. Σε παρατεταμένες θεραπείες για περισσότερο από 2 χρόνια, συνιστάται προσαρμογή για να επιβεβαιωθεί ότι η συνέχιση της επιλεγμένης θεραπείας παραμένει κατάλληλη για τον ασθενή.
Σε ασθενείς με αντιρροπούμενη ηπατική νόσο ή κίρρωση, δεν συνιστάται η διακοπή της θεραπείας.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η απόφαση για τη θεραπεία παιδιατρικών ασθενών θα πρέπει να βασίζεται στην προσεκτική εξέταση των ατομικών αναγκών του ασθενούς και στην παραπομπή στις τρέχουσες οδηγίες παιδιατρικής θεραπείας, συμπεριλαμβανομένης της αξίας των ιστολογικών πληροφοριών. Με τη συνέχιση της θεραπείας, τα οφέλη της μακροχρόνιας ιολογικής καταστολής θα πρέπει να σταθμίζονται έναντι του κινδύνου παρατεταμένης θεραπείας, συμπεριλαμβανομένης της εμφάνισης αντοχής των ιξών της ηπατίτιδας Β.
Τα επίπεδα αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης ορού (ALT) πρέπει να είναι συνεχώς αυξημένα, για τουλάχιστον 6 μήνες πριν από τη θεραπεία, σε παιδιατρικούς ασθενείς με αντισταθμισμένη ηπατική νόσο λόγω χρόνιας ηπατίτιδας Β με θετικό HBeAg και για τουλάχιστον 12 μήνες σε ασθενείς με λοίμωξη αρνητική από HBeAg. Παιδιατρικοί ασθενείς που ζυγίζουν τουλάχιστον 32,6 kg θα πρέπει να λαμβάνουν ημερήσια δόση ενός δισκίου πόσιμου διαλύματος 0,5 mg ή 10 ml (0,5 mg), με ή χωρίς τροφή. Που χρησιμοποιείται για ασθενείς με σωματικό βάρος μικρότερο από 32,6 kg.
Διάρκεια θεραπείας σε παιδιατρικούς ασθενείς
Η βέλτιστη διάρκεια της θεραπείας είναι άγνωστη. Σύμφωνα με τις τρέχουσες παιδιατρικές οδηγίες, η θεραπεία μπορεί να διακοπεί:
§ σε θετικούς παιδιατρικούς ασθενείς με HBeAg, η θεραπεία θα πρέπει να συνεχιστεί για τουλάχιστον 12 μήνες μετά την εξαφάνιση του HBV DNA και της ορομετατροπής HBeAg (απώλεια HBeAg και εμφάνιση αντι HBe σε 2 διαδοχικές μετρήσεις ορού που επαναλαμβάνονται τουλάχιστον 3 - 6 μήνες αργότερα) ή έως την ορομετατροπή HBs ή σε περίπτωση απώλειας αποτελεσματικότητας.Τα επίπεδα αμινοτρανσφεράσης ορού (ALT) και HBV DNA του ορού θα πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά μετά τη διακοπή της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4).
§ Σε αρνητικούς παιδιατρικούς ασθενείς με HBeAg, η θεραπεία θα πρέπει να συνεχιστεί τουλάχιστον μέχρι την ορομετατροπή του HBsAg ή εάν υπάρχουν ενδείξεις απώλειας αποτελεσματικότητας.
Η φαρμακοκινητική σε παιδιατρικούς ασθενείς με νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία δεν έχει μελετηθεί.
Ατομα της τρίτης ηλικίας: Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης με βάση την ηλικία. Η δόση πρέπει να προσαρμόζεται ανάλογα με τη νεφρική λειτουργία του ασθενούς (βλ. Συστάσεις δοσολογίας για νεφρική ανεπάρκεια και παράγραφο 5.2)
Φύλο και φυλή: Δεν απαιτούνται προσαρμογές φύλου ή φυλής.
Νεφρική ανεπάρκεια: Η κάθαρση της εντεκαβίρης μειώνεται με τη μείωση της κάθαρσης κρεατινίνης (βλ. Παράγραφο 5.2) Συνιστάται προσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς με αιμοκάθαρση κάθαρσης κρεατινίνης ή σε συνεχή περιπατητική περιτοναϊκή κάθαρση (CAPD). Όταν χρησιμοποιείτε πόσιμο διάλυμα Baraclude συνιστάται μείωση της ημερήσιας δόσης, όπως περιγράφεται στον πίνακα. Εναλλακτικά, εάν το πόσιμο διάλυμα δεν είναι διαθέσιμο, η δοσολογία μπορεί να ρυθμιστεί αυξάνοντας το διάστημα μεταξύ των δόσεων, που περιγράφεται επίσης στον πίνακα. Οι προτεινόμενες τροποποιήσεις της δόσης βασίζονται στην παρέκταση περιορισμένων δεδομένων και η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητά τους δεν έχουν αξιολογηθεί κλινικά. Επομένως, η ιολογική ανταπόκριση πρέπει να παρακολουθείται προσεκτικά.
* για δοσολογίες
** τις ημέρες αιμοκάθαρσης, χορηγήστε entecavir μετά από αιμοκάθαρση.
Ηπατική ανεπάρκεια: Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια.
Τρόπος χορήγησης
Το Baraclude πρέπει να λαμβάνεται από το στόμα.
04.3 Αντενδείξεις -
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
04.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και κατάλληλες προφυλάξεις κατά τη χρήση -
Νεφρική ανεπάρκεια: Συνιστάται προσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια (βλέπε παράγραφο 4.2). Οι προτεινόμενες τροποποιήσεις της δόσης βασίζονται στην παρέκταση περιορισμένων δεδομένων και η σχετική ασφάλεια και αποτελεσματικότητα δεν έχουν αξιολογηθεί κλινικά. Επομένως, η ιολογική ανταπόκριση πρέπει να παρακολουθείται προσεκτικά.
Εξάπλωση της ηπατίτιδαςΟι παροξύνσεις που χαρακτηρίζονται από παροδικές αυξήσεις της ALT στον ορό είναι σχετικά συχνές στη χρόνια ηπατίτιδα Β. Μετά την έναρξη της αντιιικής θεραπείας, η ALT του ορού μπορεί να αυξηθεί σε ορισμένους ασθενείς καθώς και μείωση των επιπέδων του HBV DNA (βλ. Παράγραφο 4.8). Μεταξύ των ασθενών που έλαβαν εντεκαβίρη, οι εξάρσεις κατά τη διάρκεια της θεραπείας είχαν διάμεση έναρξη 4 έως 5 εβδομάδες. Σε ασθενείς με αντισταθμισμένη ηπατική νόσο, αυτές οι αυξήσεις της ALT στον ορό γενικά δεν συνοδεύονται από αυξημένες συγκεντρώσεις χολερυθρίνης στον ορό ή ηπατική αντιστάθμιση. Ασθενείς με προχωρημένη ηπατική νόσο ή κίρρωση μπορεί να διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο ηπατικής αντιστάθμισης μετά από έξαρση της ηπατίτιδας και ως εκ τούτου θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά κατά τη διάρκεια της θεραπείας.
Οξεία έξαρση της ηπατίτιδας έχει επίσης αναφερθεί σε ασθενείς που διέκοψαν τη θεραπεία για ηπατίτιδα Β (βλ. Παράγραφο 4.2). Οι παροξύνσεις μετά τη θεραπεία συνήθως σχετίζονται με αυξημένο DNA HBV και οι περισσότερες από αυτές ωστόσο, παρατηρήθηκαν σοβαρές παροξύνσεις, συμπεριλαμβανομένων θανάτων Το
Μεταξύ των ασθενών που έλαβαν εντεκαβίρη που δεν έλαβαν ποτέ νουκλεοζίτες, οι παροξύνσεις μετά τη θεραπεία είχαν διάμεση έναρξη 23-24 εβδομάδων και οι περισσότερες συνέβησαν σε αρνητικούς ασθενείς με HBeAG (βλ. Παράγραφο 4.8). Η ηπατική λειτουργία πρέπει να παρακολουθείται σε επαναλαμβανόμενα διαστήματα με κλινικές και εργαστηριακές εξετάσεις τουλάχιστον κάθε 6 μήνες μετά τη διακοπή της θεραπείας με ηπατίτιδα Β. Εάν είναι απαραίτητο, η θεραπεία με ηπατίτιδα Β μπορεί να επαναληφθεί.
Ασθενείς με αντιρροπούμενη ηπατική νόσο: "Υψηλό ποσοστό σοβαρών ηπατικών ανεπιθύμητων ενεργειών (ανεξάρτητα από την αιτία) παρατηρήθηκε σε ασθενείς με αντισταθμισμένη ηπατική νόσο, ιδιαίτερα σε ασθενείς με κατηγορία C της νόσου Child-Turcotte-Pugh (CTP), σε σύγκριση με τα ποσοστά που βρέθηκαν σε ασθενείς με αντισταθμισμένη ηπατική λειτουργία Επιπλέον, οι ασθενείς με μη αντισταθμισμένη ηπατική νόσο μπορεί να έχουν υψηλότερο κίνδυνο γαλακτικής οξέωσης και συγκεκριμένων νεφρικών ανεπιθύμητων ενεργειών όπως το ηπατογενικό σύνδρομο. Επομένως, οι κλινικές και εργαστηριακές παράμετροι πρέπει να παρακολουθούνται στενά σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών. (Βλ. Επίσης παραγράφους 4.8 και 5.1) Το
Γαλακτική οξέωση και σοβαρή ηπατομεγαλία με στεάτωση: γαλακτική οξέωση (απουσία υποξαιμίας), μερικές φορές θανατηφόρα, που συνήθως σχετίζεται με σοβαρή ηπατομεγαλία και ηπατική στεάτωση, έχει αναφερθεί με τη χρήση νουκλεοσιδικών αναλόγων. Δεδομένου ότι η εντεκαβίρη είναι ανάλογο νουκλεοσιδίου, αυτός ο κίνδυνος δεν μπορεί να αποκλειστεί. θα πρέπει να διακόπτεται σε περίπτωση αυξημένων επιπέδων αμινοτρανσφεράσης, προοδευτικής ηπατομεγαλίας ή μεταβολικής / γαλακτικής οξέωσης άγνωστης αιτιολογίας. Καλοήθη πεπτικά συμπτώματα, όπως ναυτία, έμετος και κοιλιακό άλγος, μπορεί να υποδεικνύουν την ανάπτυξη γαλακτικής οξέωσης. Σοβαρές περιπτώσεις, μερικές φορές με θανατηφόρο έκβαση , έχουν συσχετιστεί με παγκρεατίτιδα, ηπατική ανεπάρκεια / λιπώδη νόσο του ήπατος, νεφρική ανεπάρκεια και αυξημένα επίπεδα γαλακτικού οξέος στον ορό. Πρέπει να δίνεται προσοχή κατά τη χορήγηση αναλόγων νουκλεοσιδίων σε ασθενείς (ιδιαίτερα παχύσαρκες γυναίκες) με ηπατομεγαλία, ηπατίτιδα ή άλλους γνωστούς παράγοντες κινδύνου για ηπατική νόσο Αυτοί οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται στενά μυαλό.
Για τη διαφοροποίηση των αυξήσεων στις αμινοτρανσφεράσες λόγω της ανταπόκρισης στη θεραπεία από εκείνες που πιθανόν σχετίζονται με γαλακτική οξέωση, οι γιατροί πρέπει να διασφαλίσουν ότι οι αλλαγές στην ALT σχετίζονται με αυξήσεις σε άλλους εργαστηριακούς δείκτες χρόνιας ηπατίτιδας Β.
Αντίσταση και ειδική προφύλαξη για τους ασθενείς πυρίμαχος στη λαμιβουδίνη: Μεταλλάξεις στην πολυμεράση HBV που αποκωδικοποιούν υποκαταστάσεις αντίστασης στη λαμιβουδίνη μπορεί να οδηγήσουν στην επακόλουθη εμφάνιση δευτερογενών υποκαταστάσεων, συμπεριλαμβανομένων εκείνων που σχετίζονται με την αντίσταση στην εντεκαβίρη (ETVr). Σε μικρό ποσοστό ασθενών που είναι ανθεκτικοί στη λαμιβουδίνη, μεταλλάξεις ETVr σε rtT184, rtS202 ή rtM & SUP2; 50, ήταν παρόντες στην αρχή. Ασθενείς με ανθεκτικό στη λαμιβουδίνη HBV διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο να αναπτύξουν επακόλουθη αντοχή στην εντεκαβίρη σε σύγκριση με τους ασθενείς που δεν είναι ανθεκτικοί στη λαμιβουδίνη. Η αθροιστική πιθανότητα εμφάνισης γονότυπων ανθεκτικών στην εντεκαβίρη μετά από 1, 2, 3, 4 και 5 έτη θεραπείας σε μελέτες ασθενών με ανθεκτικότητα στη λαμιβουδίνη ήταν 6%, 15%, 36%, 47%και 51%, αντίστοιχα. Η ιολογική ανταπόκριση πρέπει να παρακολουθείται συχνά στον πυρίμαχο πληθυσμό. ασθενείς με υποβέλτιστη ιολογική ανταπόκριση μετά από 24 σετ Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με εντεκαβίρη, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η προσαρμογή της θεραπείας (βλέπε παραγράφους 4.5 και 5.1). Κατά την έναρξη θεραπείας σε ασθενείς με τεκμηριωμένο ιστορικό ανθεκτικού στη λαμιβουδίνη HBV, η συνδυασμένη χρήση entecavir συν ενός δεύτερου αντιιικού παράγοντα (που δεν παρουσιάζει διασταυρούμενη αντοχή με lamivudine ή entecavir) θα πρέπει να προτιμάται έναντι της μονοθεραπείας με entecavir. Η HBV-lamivudine ανθεκτική είναι σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο μεταγενέστερης αντοχής στην εντεκαβίρη ανεξάρτητα από το βαθμό της ηπατικής νόσου. η ιολογική εξέλιξη μπορεί να σχετίζεται με σοβαρές κλινικές επιπλοκές της υποκείμενης ηπατικής νόσου σε ασθενείς με μη αντισταθμισμένη ηπατική νόσο. με μη αντισταθμισμένη ηπατική νόσο και ανθεκτικό στη λαμιβουδίνη HBV, Η συνδυασμένη χρήση εντεκαβίρης συν ένα δεύτερο αντιιικό παράγοντα (που δεν παρουσιάζει διασταυρούμενη αντοχή με λαμιβουδίνη ή εντεκαβίρη) θα πρέπει να προτιμάται από τη μονοθεραπεία με εντεκαβίρη.
Παιδιατρικός πληθυσμός: Χαμηλότερο ποσοστό ιολογικής απόκρισης (HBV DNA
Μεταμόσχευση ήπατος: Η νεφρική λειτουργία πρέπει να αξιολογείται προσεκτικά πριν και κατά τη διάρκεια της θεραπείας με εντεκαβίρη σε λήπτες μοσχεύματος ήπατος που λαμβάνουν κυκλοσπορίνη ή τακρόλιμους (βλ. Παράγραφο 5.2).
Συν-μόλυνση με ηπατίτιδα C ή D: Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με την αποτελεσματικότητα του entecavir σε ασθενείς που έχουν μολυνθεί από ιούς ηπατίτιδας C ή D.
Συν-μολυσμένοι ασθενείς με ιό ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας (HIV) / HBV που δεν λαμβάνουν ταυτόχρονη αντιρετροϊκή θεραπεία: η εντεκαβίρη δεν έχει αξιολογηθεί σε ασθενείς που έχουν μολυνθεί από τον ιό HIV / HBV και δεν λαμβάνουν ταυτόχρονη αποτελεσματική θεραπεία για τον ιό HIV. Η αντίσταση στον ιό HIV έχει παρατηρηθεί όταν το entecavir χρησιμοποιήθηκε για τη θεραπεία της χρόνιας λοίμωξης από ηπατίτιδα Β. σε ασθενείς με λοίμωξη από HIV που δεν λάμβαναν ιδιαίτερα δραστική αντιρετροϊκή θεραπεία ( HAART) (βλ. Παράγραφο 5.1). Επομένως, η θεραπεία με εντεκαβίρη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται για ασθενείς με συν-λοίμωξη από HIV / HBV που δεν λαμβάνουν θεραπεία με HAART. Το Entecavir δεν έχει μελετηθεί για τη θεραπεία της λοίμωξης από τον ιό HIV και δεν συνιστάται για αυτήν τη χρήση.
Συν-μολυσμένοι ασθενείς με HIV / HBV που λαμβάνουν ταυτόχρονη αντιρετροϊκή θεραπεία: η εντεκαβίρη μελετήθηκε σε 68 ενήλικες συν-μολυσμένους με HIV / HBV που έλαβαν HAART που περιείχε λαμιβουδίνη (βλ. παράγραφο 5.1). Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για την αποτελεσματικότητα της εντεκαβίρης σε ασθενείς με λοίμωξη από HIV HBeAg αρνητικούς. Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα για συν-μολυσμένους ασθενείς με χαμηλό αριθμό κυττάρων CD4 (κύτταρα / mm³).
Γενικός: Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται ότι η θεραπεία με εντεκαβίρη δεν έχει αποδειχθεί ότι μειώνει τον κίνδυνο μετάδοσης του HBV και ως εκ τούτου θα πρέπει να συνεχιστούν οι κατάλληλες προφυλάξεις.
Λακτόζη: Κάθε ημερήσια δόση 0,5 mg αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος περιέχει 120,5 mg λακτόζη.
Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ανεπάρκεια λακτάσης Lapp ή δυσαπορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φάρμακο. Το πόσιμο διάλυμα Baraclude που δεν περιέχει λακτόζη είναι διαθέσιμο για αυτά τα άτομα.
04.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης -
Δεδομένου ότι η εντεκαβίρη αποβάλλεται κυρίως μέσω των νεφρών (βλ. Παράγραφο 5.2), η συγχορήγηση με φαρμακευτικά προϊόντα που μειώνουν τη νεφρική λειτουργία ή ανταγωνίζονται την ενεργή σωληνοειδή έκκριση μπορεί να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις στον ορό και των δύο φαρμακευτικών προϊόντων. Εκτός από τη λαμιβουδίνη, το adefovir dipivoxil και το tenofovir disoproxil fumarate, οι επιδράσεις της συγχορήγησης της entecavir με φαρμακευτικά προϊόντα που αποβάλλονται μέσω των νεφρών ή επηρεάζουν τη νεφρική λειτουργία δεν έχουν αξιολογηθεί. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για ανεπιθύμητες ενέργειες που μπορεί να προκύψουν κατά τη συγχορήγηση της εντεκαβίρης με τέτοια φαρμακευτικά προϊόντα.
Δεν παρατηρήθηκαν φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ εντεκαβίρης και λαμιβουδίνης, αδεφοβίρης ή τενοφοβίρης.
Η εντεκαβίρη δεν είναι υπόστρωμα, επαγωγέας ή αναστολέας των ενζύμων του κυτοχρώματος P450 (CYP450) (βλέπε παράγραφο 5.2). Συνεπώς, οι αλληλεπιδράσεις φαρμάκων που μεταφέρονται από το CYP450 είναι απίθανο να συμβούν με την εντεκαβίρη.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Μελέτες αλληλεπίδρασης έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.
04.6 Κύηση και θηλασμός -
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία: Καθώς οι πιθανοί κίνδυνοι για την ανάπτυξη του εμβρύου είναι άγνωστοι, οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη.
Εγκυμοσύνη: Δεν υπάρχουν επαρκείς μελέτες σχετικά με τη χρήση του entecavir σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα σε υψηλές δόσεις (βλ. Παράγραφο 5.3).
Ο πιθανός κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος. Το Baraclude δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, εκτός εάν είναι σαφώς απαραίτητο. Δεν υπάρχουν δεδομένα για τις επιδράσεις της εντεκαβίρης στη μετάδοση του HBV από τη μητέρα στο νεογνό. Επομένως, θα πρέπει να ληφθούν τα κατάλληλα μέτρα για την πρόληψη της νεογνικής απόκτησης του HBV.
Ωρα ταίσματος: δεν είναι γνωστό εάν η εντεκαβίρη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Τα διαθέσιμα τοξικολογικά δεδομένα σε ζώα έδειξαν απέκκριση της εντεκαβίρης στο μητρικό γάλα (για λεπτομέρειες βλέπε παράγραφο 5.3). Δεν μπορεί να αποκλειστεί ο κίνδυνος για τα παιδιά. Ο θηλασμός πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Baraclude.
Γονιμότητα: Μελέτες τοξικολογίας σε ζώα στα οποία χορηγήθηκε εντεκαβίρη δεν έδειξαν στοιχεία απώλειας γονιμότητας (βλ. Παράγραφο 5.3).
04.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών -
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες σχετικά με την ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών. Ζάλη, κόπωση και υπνηλία είναι συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που μπορεί να επηρεάσουν την ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών.
04.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες -
προς το. Περίληψη του προφίλ ασφαλείας
Σε κλινικές μελέτες ασθενών με αντισταθμισμένη ηπατική νόσο, οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες οποιασδήποτε σοβαρότητας, με τουλάχιστον μία πιθανή σχέση με την εντεκαβίρη, ήταν: πονοκέφαλος (9%), κόπωση (6%), ζάλη (4%) και ναυτία ( 3%). Έχουν αναφερθεί επιδείνωση της ηπατίτιδας κατά τη διάρκεια και μετά τη διακοπή της θεραπείας με εντεκαβίρη (βλ. Παράγραφο 4.4 ντο. Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών).
σι. Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αξιολόγηση των ανεπιθύμητων ενεργειών βασίζεται στην εμπειρία παρακολούθησης μετά την κυκλοφορία και σε τέσσερις κλινικές μελέτες στις οποίες 1.720 ασθενείς με χρόνια λοίμωξη από ιό ηπατίτιδας Β και αντισταθμισμένη ηπατική νόσο αντιμετωπίστηκαν με διπλό-τυφλό τρόπο με εντεκαβίρη (n = 862) ή λαμιβουδίνη. (N = 858) έως 107 εβδομάδες (βλ. Παράγραφο 5.1). Σε αυτές τις μελέτες, τα προφίλ ασφάλειας, συμπεριλαμβανομένων των αλλαγών στις εργαστηριακές παραμέτρους, ήταν παρόμοια για την εντεκαβίρη 0,5 mg άπαξ ημερησίως (679 θετικοί ή αρνητικοί ασθενείς με νουκλεοσιδικό HBeAg για διάμεσο 53 εβδομάδων), εντεκαβίρη 1 mg μία φορά ημερησίως (183 ανθεκτικά στη λαμιβουδίνη) ασθενείς που έλαβαν θεραπεία για μέσο όρο 69 εβδομάδων) και λαμιβουδίνη.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που θεωρούνται τουλάχιστον πιθανώς σχετιζόμενες με τη θεραπεία με εντεκαβίρη παρατίθενται κατά κατηγορία οργάνου συστήματος. Η συχνότητα ορίζεται ως πολύ συχνή (≥ 1/10). συνηθισμένο (≥ 1/100 έως
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος: σπάνια: αναφυλακτοειδής αντίδραση
Ψυχιατρικές διαταραχές: κοινά: αϋπνία
Διαταραχές του νευρικού συστήματος: συχνές: πονοκέφαλος, ζάλη, υπνηλία
Γαστρεντερικές διαταραχές: συχνές: έμετος, διάρροια, ναυτία, δυσπεψία
Ηπατοχολικές διαταραχές συχνές: αύξηση των τρανσαμινασών
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού: όχι συχνές: εξάνθημα, αλωπεκία
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στο σημείο χορήγησης: κοινά: κόπωση
Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις γαλακτικής οξέωσης, που συχνά σχετίζονται με ηπατική αντιστάθμιση, άλλες σοβαρές ιατρικές καταστάσεις ή έκθεση σε φάρμακα (βλ. Παράγραφο 4.4).
Θεραπεία πέραν των 48 εβδομάδων: Η συνεχιζόμενη θεραπεία με εντεκαβίρη για μέση διάρκεια 96 εβδομάδων δεν έδειξε νέα σήματα ασφαλείας.
ντο. Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Ανωμαλίες εργαστηριακών δοκιμών: Σε κλινικές δοκιμές σε ασθενείς που δεν ήταν νουκλεοσιδικοί, το 5% είχε αυξήσεις ALT> 3 φορές την αρχική και 2 φορές ασθενείς από την αρχική γραμμή μαζί με ολική χολερυθρίνη> 2 φορές υψηλότερα από το κανονικό (Upper Limit of Normal, ULN ) και> 2 φορές τις βασικές τιμές. Επίπεδα λευκωματίνης αμυλάσης> 3 φορές την αρχική τιμή σε 2%, επίπεδα λιπάσης> 3 φορές την αρχική τιμή στο 11% και αιμοπετάλια
Σε κλινικές δοκιμές σε ασθενείς με ανθεκτικότητα στη λαμιβουδίνη, το 4% είχε αυξήσεις ALT> 3 φορές την αρχική και 2 φορές ποσοστό της αρχικής γραμμής μαζί με ολική χολερυθρίνη> 2 φορές ULN και> 2 φορές σε σύγκριση με τις τιμές της αρχικής τιμής. Επίπεδα αμυλάσης> 3 φορές την αρχική τιμή εμφανίστηκαν στο 2% των ασθενών, επίπεδα λιπάσης> 3 φορές την αρχική τιμή στο 18% και αιμοπετάλια
Εξάρσεις κατά τη θεραπεία: Σε μελέτες ασθενών που δεν ήταν νουκλεοσιδικοί, αυξήσεις ALT> 10 φορές ULN και> 2 φορές την αρχική τιμή εμφανίστηκαν κατά τη διάρκεια της θεραπείας στο 2 % των ασθενών που έλαβαν εντεκαβίρη έναντι 4. % των ασθενών που έλαβαν λαμιβουδίνη. Σε μελέτες ασθενών με ανθεκτικότητα στη λαμιβουδίνη, αυξήσεις ALT> 10 φορές ULN και> 2 φορές την αρχική τιμή εμφανίστηκαν κατά τη διάρκεια της θεραπείας στο 2% των ασθενών που έλαβαν entecavir έναντι 11% των ασθενών που έλαβαν λαμιβουδίνη. Μεταξύ των ασθενών που έλαβαν entecavir, οι αυξήσεις της ALT κατά τη διάρκεια της θεραπείας είχαν ένας μέσος χρόνος έως την ανύψωση 4 έως 5 εβδομάδων, που γενικά επιλύθηκε με τη συνέχιση της θεραπείας και, στην πλειονότητα των περιπτώσεων, συσχετίστηκε με μειωμένο ιικό φορτίο ≥ 2 log10 / ml που προηγήθηκε ή συνέπεσε με την αύξηση της ALT. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας, συνιστάται περιοδική παρακολούθηση της ηπατικής λειτουργίας.
Επιδείνωση μετά τη διακοπή της θεραπείας: Έχουν αναφερθεί οξείες παροξύνσεις ηπατίτιδας σε ασθενείς που διέκοψαν τη θεραπεία για τον ιό της ηπατίτιδας Β, συμπεριλαμβανομένης της θεραπείας με εντεκαβίρη (βλ. Παράγραφο 4.4). Αυξήσεις του ALT (> 10 φορές το ULN και> 2 φορές τις τιμές αναφοράς [τιμές κατ 'αρχήν κατά την έναρξη ή μετρήσεις στην «τελευταία χορήγηση δόσης]) κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης μετά τη θεραπεία. Μεταξύ των νουκλεοσιδικών ασθενών που έλαβαν εντεκαβίρη, οι αυξήσεις της ALT είχαν μέσο χρόνο αύξησης 23-24 εβδομάδες και το 86% (24/28) των αυξήσεων της ALT σημειώθηκε σε αρνητικούς ασθενείς με HBeAg. Μελέτες σε ασθενείς με ανθεκτικότητα στη λαμιβουδίνη περιορισμένος αριθμός ασθενών έκαναν παρακολούθηση, το 11% των ασθενών που έλαβαν εντεκαβίρη και κανένας από τους ασθενείς που έλαβαν λαμιβουδίνη δεν παρουσίασαν αυξήσεις της ALT κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης μετά τη θεραπεία.
Σε κλινικές δοκιμές, η θεραπεία με εντεκαβίρη διακόπηκε εάν οι ασθενείς πέτυχαν συγκεκριμένη ανταπόκριση. Εάν η θεραπεία διακοπεί ανεξάρτητα από την ανταπόκριση στη θεραπεία, το ποσοστό των αυξήσεων της ALT μετά τη θεραπεία μπορεί να είναι υψηλότερο.
ρε. Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια της εντεκαβίρης σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 2 έως 8 ετών βασίζεται σε δύο τρέχουσες κλινικές δοκιμές σε άτομα με χρόνια μόλυνση με HBV. φαρμακοκινητική μελέτη φάσης 2 (μελέτη 028) και μελέτη φάσης 3 (μελέτη 189). Αυτές οι μελέτες αφορούσαν 173 θετικά άτομα με HBeAg που δεν είχαν λάβει ποτέ θεραπεία με νουκλεοζίτες και είχαν λάβει θεραπεία με εντεκαβίρη για μέση διάρκεια 60 εβδομάδων. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν σε παιδιατρικά άτομα που έλαβαν εντεκαβίρη ήταν συνεπείς με εκείνες που παρατηρήθηκαν σε κλινικές δοκιμές εντεκαβίρης σε ενήλικες (βλ. Περίληψη του προφίλ ασφάλειας και παράγραφο 5.1).
Και. Άλλοι ειδικοί πληθυσμοί
Εμπειρία σε ασθενείς με μη αντιρροπούμενη ηπατική νόσο: Το προφίλ ασφάλειας της εντεκαβίρης σε ασθενείς με μη αντισταθμισμένη ηπατική νόσο αξιολογήθηκε σε μια τυχαιοποιημένη, ανοιχτή συγκριτική μελέτη στην οποία οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία με εντεκαβίρη 1 mg / ημέρα (n = 102) ή adefovir dipivoxil 10 mg / ημέρα (n = 89) (μελέτη 048). Σε σύγκριση με τις ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρονται στην ενότητα σι. Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών, "επιπρόσθετη ανεπιθύμητη αντίδραση [μείωση του όξινου ανθρακικού αίματος (2%)] παρατηρήθηκε σε ασθενείς που έλαβαν εντεκαβίρη έως την 48η εβδομάδα. Το αθροιστικό ποσοστό θνησιμότητας κατά τη διάρκεια της μελέτης ήταν 23% (23/102) και αιτίες Ο θάνατος σχετίζεται γενικά με το ήπαρ, όπως αναμενόταν σε αυτόν τον πληθυσμό. Το αθροιστικό ποσοστό ηπατοκυτταρικού καρκινώματος (HCC) κατά τη διάρκεια της μελέτης ήταν 12% (12/102). Τα σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα γενικά σχετίζονται με το ήπαρ, με αθροιστική συχνότητα 69% κατά τη διάρκεια της μελέτης Οι ασθενείς με υψηλή βαθμολογία CTP στην αρχή είχαν αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών (βλ. παράγραφο 4.4).
Αλλαγές εργαστηριακών δοκιμών: Μεταξύ των ασθενών με αντισταθμισμένη ηπατική νόσο που έλαβαν εντεκαβίρη έως την 48η εβδομάδα, κανένας δεν είχε αυξήσεις ALT> 10 φορές το ανώτερο φυσιολογικό όριο (ULN) και> 2 φορές την αρχική τιμή, el "1% των ασθενών είχε αυξήσεις ALT> 2 φορές βασική τιμή μαζί με τη συνολική χολερυθρίνη> 2 φορές ανώτερο φυσιολογικό όριο (ULN) και> 2 φορές την αρχική τιμή. Επίπεδα λευκωματίνης 3 φορές την αρχική. βασικές τιμές σε 10% και αιμοπετάλια
Εμπειρία σε συν-μολυσμένους ασθενείς με HIV: Το προφίλ ασφάλειας της εντεκαβίρης σε περιορισμένο αριθμό συν-μολυσμένων ασθενών με HIV / HBV που υποβάλλονται σε θεραπεία HAART (υψηλής δραστικότητας αντιρετροϊκή θεραπεία) ήταν παρόμοιο με το προφίλ ασφάλειας των μονο-μολυσμένων ασθενών. Με HBV (βλ. Παράγραφο 4.4 ).
Φύλο / ηλικία: Δεν υπήρχε εμφανής διαφορά στο προφίλ ασφάλειας του entecavir ως προς το φύλο (≈ 25% γυναίκες σε κλινικές δοκιμές) ή την ηλικία (≈ 5% των ασθενών> 65 ετών).
Αναφορά υποψίας ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά ύποπτων ανεπιθύμητων ενεργειών που εμφανίζονται μετά την έγκριση του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική καθώς επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της ισορροπίας οφέλους / κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Οι επαγγελματίες υγείας καλούνται να αναφέρουν τυχόν υποψίες ανεπιθύμητων ενεργειών μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς.
04.9 Υπερδοσολογία -
Υπάρχουν περιορισμένες αναφορές υπερδοσολογίας εντεκαβίρης σε ασθενείς. Υγιή άτομα που έλαβαν έως 20 mg / ημέρα για 14 ημέρες και εφάπαξ δόσεις έως 40 mg δεν είχαν απροσδόκητες ανεπιθύμητες ενέργειες. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται για σημεία τοξικότητας και να του χορηγείται η κατάλληλη τυπική υποστηρικτική θεραπεία.
05.0 ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ -
05.1 "Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες -
Φαρμακοθεραπευτική ομάδα: αντιιικά για συστηματική χρήση, νουκλεοζίτες και νουκλεοτίδια αναστολείς αντίστροφης μεταγραφάσης
Κωδικός ATC: J05AF10
Μηχανισμός δράσης: η εντεκαβίρη, ένα νουκλεοσιδικό ανάλογο της γουανοσίνης που δρα κατά της πολυμεράσης HBV, φωσφορυλιώνεται αποτελεσματικά στη δραστική τριφωσφορική μορφή (ΤΡ), η οποία έχει ενδοκυτταρικό χρόνο ημίσειας ζωής 15 ωρών. λειτουργικά αναστέλλει τις 3 δραστηριότητες της ιικής πολυμεράσης: προετοιμασία της πολυμεράσης HBV, αντίστροφη μεταγραφή του αρνητικού κλώνου του DNA ξεκινώντας από το προγεμονικό αγγελιοφόρο RNA και σύνθεση του θετικού κλώνου του HBV DNA. Το Ki του entecavir-TP για HBV DNA polymerase είναι 0,0012 mcM. Το Entecavir-TP είναι ένας ασθενής αναστολέας της πολυμεράσης κυτταρικού DNA α, β και δ με τιμές Ki 18 έως 40 mcM. Επιπλέον, οι υψηλές εκθέσεις εντεκαβίρης δεν έχουν σημαντική δυσμενείς επιδράσεις στις γ πολυμεράσες ή σύνθεση μιτοχονδριακού DNA σε κύτταρα HepG2 (Ki> 160 mcM).
Αντιϊική δραστηριότητα: η εντεκαβίρη ανέστειλε τη σύνθεση του HBV DNA (μείωση 50%, EC50) σε συγκέντρωση 0,004 μM σε ανθρώπινα κύτταρα HepG2 που επιμολύνθηκαν με HBV άγριου τύπου. Η μέση τιμή EC50 για την εντεκαβίρη έναντι του LVDr HBV (rtL 180M και rtM204V) ήταν 0,026 μM (εύρος 0,010 - 0,059 μΜ) Ανασυνδυασμένοι ιοί με ανθεκτικές στο adefovir υποκαταστάσεις rtN236T ή rtA181V παρέμειναν πλήρως ευαίσθητοι στην εντεκαβίρη.
Μια ανάλυση της ανασταλτικής δραστηριότητας εντεκαβίρης ενάντια σε ένα εργαστηριακό πάνελ και κλινικά απομονωμένα στελέχη του HIV-1 που πραγματοποιήθηκαν χρησιμοποιώντας διαφορετικά κύτταρα και μεθόδους παρήγαγε τιμές EC50 που κυμαίνονται από 0,026 έως> 10 μΜ. Οι χαμηλότερες τιμές EC50 παρατηρήθηκαν όταν στη δοκιμή Χαμηλά επίπεδα Στην κυτταρική καλλιέργεια, το entecavir επέλεξε μια υποκατάσταση M184I σε μικρομοριακές συγκεντρώσεις που επιβεβαίωσε την ανασταλτική πίεση του entecavir σε υψηλές συγκεντρώσεις. Οι παραλλαγές του HIV που περιείχαν την υποκατάσταση M184V έδειξαν απώλεια ευαισθησίας στην entecavir (βλ. παράγραφο 4.4).
Στη δοκιμασία συνδυασμού HBV στην κυτταρική καλλιέργεια, αβακαβίρη, διδανοσίνη, λαμιβουδίνη, σταβουδίνη, τενοφοβίρη ή ζιδοβουδίνη δεν ήταν ανταγωνιστές της αντι-HBV δράσης της εντεκαβίρης σε μεγάλο ποσοστό συγκεντρώσεων. Στην ανίχνευση του ιού HIV, η εντεκαβίρη σε μικρομοριακές συγκεντρώσεις δεν ήταν ανταγωνιστική της δράσης κατά του HIV στην κυτταρική καλλιέργεια αυτών των έξι NRTIs ή emtricitabine.
Αντοχή στην κυτταρική καλλιέργεια: σε σχέση με τον άγριου τύπου HBV, οι ιοί LVDr που περιέχουν τις υποκαταστάσεις rtM204V και rtL180M εντός της αντίστροφης μεταγραφάσης δείχνουν 8 φορές μείωση της ευαισθησίας στην εντεκαβίρη. Η ενσωμάτωση περαιτέρω υποκαταστάσεων αμινοξέων rtT184, rtS202 και / ή rtM250 προκαλεί μειωμένη ευαισθησία στην εντεκαβίρη σε κυτταρική καλλιέργεια. Οι υποκαταστάσεις που παρατηρήθηκαν σε κλινικά προϊόντα απομόνωσης (rtT184A, C, F, G, I, L, M ή S; rtS202 C, G ή I · και / ή rtM250I, L ή V) είχαν ως αποτέλεσμα μια επιπλέον μείωση από 16 έως 741 φορές στην ευαισθησία στην εντεκαβίρη σε σύγκριση με τον ιό άγριου τύπου. Οι μεμονωμένες υποκαταστάσεις ETVr (αντίσταση εντεκαβίρης) rtT184, rtS202 και rtM250 έχουν μόνο μέτρια επίδραση στην ευαισθησία στην εντεκαβίρη και δεν παρατηρήθηκαν απουσία LVDr υποκαταστάσεων (αντίσταση στη λαμιβουδίνη) σε περισσότερα από 1000 δείγματα ασθενών. Η αντίσταση διαμεσολαβείται από μειωμένη ανασταλτική δέσμευση σε εξασθενημένους ersa του HBV και ανθεκτικός HBV παρουσιάζουν μειωμένη ικανότητα αντιγραφής στην κυτταρική καλλιέργεια.
Κλινική εμπειρία: Η απόδειξη του οφέλους βασίζεται σε ιστολογικές, ιολογικές, βιοχημικές και ορολογικές αποκρίσεις μετά από 48 εβδομάδες θεραπείας σε ενεργές ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές σε 1.633 ενήλικες με χρόνια λοίμωξη από ηπατίτιδα Β, στοιχεία αντιγραφής του ιού και αντισταθμισμένη ηπατική νόσο. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του entecavir αξιολογήθηκαν επίσης σε ελεγχόμενη κλινική μελέτη σε 191 μολυσμένους από HBV ασθενείς με μη αντισταθμισμένη ηπατική νόσο και σε κλινική μελέτη σε 68 ασθενείς με συν-μολυσμένο από HBV και HIV.
Σε μελέτες σε ασθενείς με αντισταθμισμένη ηπατική νόσο, η ιστολογική βελτίωση ορίστηκε ως μείωση ne 2 σημείων στον νεκροφλεγμονώδη δείκτη Knodell από την αρχική γραμμή χωρίς επιδείνωση της βαθμολογίας ίνωσης Knodell. Οι απαντήσεις για ασθενείς με αρχική βαθμολογία ίνωσης Knodell 4 (κίρρωση) ήταν συγκρίσιμες με όλες οι απαντήσεις σε όλα τα μέτρα αποτελεσματικότητας (όλοι οι ασθενείς είχαν αντισταθμιστεί ηπατική νόσο). Οι υψηλοί δείκτες ιστολογικής δραστηριότητας Knodell (HAI) (> 10) συσχετίστηκαν με μεγαλύτερη ιστολογική βελτίωση σε ασθενείς που δεν ήταν νουκλεοσιδικοί. Τα βασικά επίπεδα ALT ≥ 2 φορές την αρχική τιμή σε θετικούς ασθενείς με HBeAg που δεν ήταν νουκλεοσιδικοί ανώτερο όριο φυσιολογικού και βασικού HBV DNA 9,0 log 10 αντίγραφα / mL συσχετίστηκαν και τα δύο με υψηλά ποσοστά ιολογικής απόκρισης (εβδομάδα 48 HBV DNA
Εμπειρία σε ασθενείς που δεν ήταν νουκλεοσιδικοί με αντισταθμισμένη ηπατική νόσο: Τα αποτελέσματα τυχαιοποιημένων, διπλών τυφλών δοκιμών 48 εβδομάδων που συγκρίνουν entecavir (ETV) και lamivudine (LVD) σε θετικούς HBeAg και HBeAg αρνητικούς ασθενείς φαίνονται στον παρακάτω πίνακα:
* p-value έναντι λαμιβουδίνης
ασθενείς με αξιολογήσιμη ιστολογία στην αρχή (βασική γραμμή Knodell Necroinflammatory Score ≥ 2)
β πρωταρχικός στόχος
cRoche Cobas Amplicor PCR Assay (LLOQ = 300 αντίγραφα / mL)
Εμπειρία σε ασθενείς πυρίμαχος στη λαμιβουδίνη με αντισταθμισμένη ηπατική νόσο: Σε μια διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη μελέτη θετικών ασθενών με HBeAg ανθεκτικούς στη λαμιβουδίνη, με 85% των ασθενών με μεταλλάξεις LVDr στην αρχή, οι ασθενείς που έλαβαν λαμιβουδίνη κατά την είσοδο στη μελέτη μεταπήδησαν σε εντεκαβίρη 1 mg μία φορά ημερησίως, χωρίς περίοδο πλύσης ή επικάλυψης ( n = 141), ή συνεχίστηκε με λαμιβουδίνη 100 mg μία φορά ημερησίως (n = 145). Τα αποτελέσματα στις 48 εβδομάδες φαίνονται στον παρακάτω πίνακα.
* τιμή p έναντι λαμιβουδίνης
ασθενείς με αξιολογήσιμη ιστολογία στην αρχή (βασική γραμμή Knodell Necroinflammatory Score ≥ 2)
β πρωταρχικός στόχος
cRoche Cobas Amplicor PCR Assay (LLOQ = 300 αντίγραφα / mL)
Αποτελέσματα πέραν των 48 εβδομάδων θεραπείας:
Η θεραπεία διακόπηκε όταν πληρούνταν συγκεκριμένα κριτήρια ανταπόκρισης στις 48 εβδομάδες ή κατά τη διάρκεια του δεύτερου έτους θεραπείας. Τα κριτήρια απόκρισης ήταν η ιολογική καταστολή του HBV (HBV DNA
Οι ασθενείς δεν έλαβαν ποτέ θεραπεία με νουκλεοζίτες:
HBeAg θετικό (μελέτη 022): θεραπεία με εντεκαβίρη έως και 96 εβδομάδες (n = 354) είχε ως αποτέλεσμα αθροιστικό ποσοστό ανταπόκρισης 80% για το HBV DNA
Στο τέλος της δοσολογίας, μεταξύ των ασθενών που συνέχισαν τη θεραπεία μετά από 52 εβδομάδες (διάμεσος των 96 εβδομάδων), το 81% των 243 ασθενών που έλαβαν εντεκαβίρη και το 39% των 164 ασθενών που έλαβαν λαμιβουδίνη είχαν HBV DNA.
HBeAg αρνητικό (μελέτη 027): Η θεραπεία με εντεκαβίρη έως 96 εβδομάδες (n = 325) είχε ως αποτέλεσμα αθροιστικό ποσοστό ανταπόκρισης 94% για το HBV DNA
Για τους 26 ασθενείς που έλαβαν εντεκαβίρη και τους 28 που έλαβαν λαμιβουδίνη που συνέχισαν τη θεραπεία μετά από 52 εβδομάδες (διάμεσος των 96 εβδομάδων), το 96% των ασθενών που έλαβαν εντεκαβίρη και το 64% των ασθενών που έλαβαν λαμιβουδίνη στο τέλος της δοσολογίας είχαν HBV DNA
Για τους ασθενείς που ανταποκρίθηκαν στο πρωτόκολλο, το κριτήριο ανταπόκρισης διατηρήθηκε για έως και 24 εβδομάδες παρακολούθησης μετά τη θεραπεία στο 75 % (83/111) εκείνων που ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία με εντεκαβίρη στο 73. % (68/93) αυτών που ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία με λαμιβουδίνη στη μελέτη 022 και 46% (131/286) εκείνων που απάντησαν στην εντεκαβίρη έναντι 31% (79/253) εκείνων που απάντησαν στη θεραπεία με λαμιβουδίνη στη μελέτη 027. Εντός 48 εβδομάδων παρακολούθησης μετά την στο τέλος της θεραπείας, ένας σημαντικός αριθμός αρνητικών HBeAg ασθενών έχασε την ανταπόκριση.
Αποτελέσματα βιοψίας ήπατος: 57 ασθενείς από βασικές μελέτες που διεξήχθησαν σε ασθενείς που δεν ήταν νουκλεοσιδικοί 022 (HBeAg θετικός) και 027 (HBeAg αρνητικός), που συμμετείχαν σε μελέτη ανατροπή μακροπρόθεσμα, αξιολογήθηκαν με μακροπρόθεσμα ηπατικά ιστολογικά αποτελέσματα. Στις βασικές μελέτες, η δοσολογία εντεκαβίρης ήταν 0,5 mg την ημέρα (μέση έκθεση 85 εβδομάδες) και στη βασική μελέτη ανατροπή 1 mg την ημέρα (μέση έκθεση 177 εβδομάδες) και αρχικά 51 ασθενείς στο ανατροπή έλαβαν επίσης λαμιβουδίνη (μέση διάρκεια 29 εβδομάδων). Από αυτούς τους ασθενείς, 55/57 (96%) είχαν ιστολογική βελτίωση όπως ορίστηκε παραπάνω (βλέπε παραπάνω) και 50/57 (88%) είχαν μειωμένη βαθμολογία ίνωσης Ishak ≥ 1 μονάδα. Μεταξύ των ασθενών με ίνωση Ishak βαθμολογία ≥ 2 στην αρχή, τα 25/43 (58%) παρουσίασαν μείωση ≥ 2 μονάδων. Όλοι οι ασθενείς (10/10) με ίνωση έναρξης ή προχωρημένη κίρρωση (βαθμολογία ίνωσης Ishak 4, 5 ή 6) είχαν μείωση ≥ 1 μονάδα (η μέση μείωση από την αρχική τιμή ήταν 1, 5 μονάδες). Κατά τη μακροχρόνια βιοψία, όλοι οι ασθενείς είχαν HBV DNA
Πυρίμαχα στη λαμιβουδίνη:
HBeAg θετικό (μελέτη 026): Η θεραπεία με entecavir για έως και 96 εβδομάδες (n = 141) οδήγησε σε αθροιστικό ποσοστό ανταπόκρισης 30% για μετατροπή HBeAg στον ορό HBV DNA.
Για τους 77 ασθενείς που συνέχισαν τη θεραπεία με εντεκαβίρη πέραν των 52 εβδομάδων (διάμεσος των 96 εβδομάδων), το 40% των ασθενών παρουσίασαν DNA HBV
Ηλικία / φύλο:
Δεν υπήρχε εμφανής διαφορά στην αποτελεσματικότητα για την εντεκαβίρη όσον αφορά τις διαφορές στο φύλο (≈ 25% γυναίκες σε κλινικές δοκιμές) ή την ηλικία (≈ 5% των ασθενών> 65 ετών).
Ειδικοί πληθυσμοί
Ασθενείς με αντιρροπούμενη ηπατική νόσο: Στη μελέτη 048, 191 ασθενείς με HBeAg θετική ή αρνητική χρόνια λοίμωξη από HBV και στοιχεία ηπατικής αντιστάθμισης, που ορίζεται ως βαθμολογία CTP 7 ή μεγαλύτερη, έλαβαν entecavir 1 mg μία φορά ημερησίως ή adefovir dipivoxil 10 mg μία φορά την ημέρα. Οι ασθενείς δεν είχαν λάβει ποτέ θεραπεία HBV ή είχαν ήδη υποβληθεί σε προθεραπεία (εξαιρουμένης της προθεραπείας με entecavir, adefovir dipivoxil ή tenofovir disoproxil fumarate). Στην αρχή, οι ασθενείς είχαν μέση βαθμολογία CTP 8,59 και το 26% των ασθενών ήταν CTP κατηγορίας C. Το μέσο μοντέλο για τελική φάση ηπατικής νόσου (MELD) στην αρχή ήταν 16,23. Η μέση συγκέντρωση του HBV DNA στον ορό με PCR ήταν 7,83 log10 αντίγραφα / mL και η μέση συγκέντρωση ALT στον ορό ήταν 100 U / L · το 54% των ασθενών ήταν θετικό στο HBeAg και το 35% των ασθενών είχαν υποκαταστάσεις LVDr στο Entecavir ήταν ανώτερες από το adefovir dipivoxil σε το πρωταρχικό τελικό σημείο αποτελεσματικότητας που αξιολογεί τις μέσες αλλαγές από την αρχική συγκέντρωση του HBV DNA στον ορό με PCR την εβδομάδα 24. Τα αποτελέσματα από επιλεγμένα τελικά σημεία της εβδομάδας 24 και 48 παρουσιάζονται στον πίνακα.
a Roche COBAS Amplicor PCR Assay (LLOQ = 300 αντίγραφα / mL).
bNC = F (ασθενής που δεν ολοκλήρωσε = αποτυχία), σημαίνει ότι η θεραπεία διακόπηκε πριν από την εβδομάδα ανάλυσης, συμπεριλαμβανομένων λόγων όπως ο θάνατος, η έλλειψη αποτελεσματικότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες, η έλλειψη συμμόρφωσης / απώλειας παρακολούθησης, που θεωρούνται αποτυχίες (π.χ. HBV DNA ≥ 300 αντίγραφα / mL)
cNC = M (οι ασθενείς δεν έχουν ολοκληρωθεί = λείπουν)
δ Ορίζεται ως μείωση ή μη μεταβολή από τη βασική βαθμολογία της βαθμολογίας CTP
Η βαθμολογία eMean MELD στην αρχή ήταν 17,1 για ETV και 15,3 για adefovir dipivoxil.
f Ο παρονομαστής είναι ο αριθμός των ασθενών με μη φυσιολογικές τιμές στην αρχή.
* Π
ULN = ανώτατο όριο του κανόνα, LLN = κάτω όριο του κανόνα.
Ο χρόνος έναρξης του HCC ή του θανάτου (όποιο συνέβη πρώτο) ήταν συγκρίσιμος στις δύο ομάδες θεραπείας. αθροιστικά ποσοστά θνησιμότητας κατά τη διάρκεια της μελέτης ήταν 23% (23/102) και 33% (29/89) για ασθενείς που έλαβαν εντεκαβίρη και αδεφεβίρη με ντιπιβοξίλη, αντίστοιχα, και τα αθροιστικά ποσοστά HCC κατά τη διάρκεια της μελέτης ήταν 12% ( 12/102) και 20% (18/89) για entecavir και adefovir dipivoxil, αντίστοιχα.
Για ασθενείς με αρχικές αντικαταστάσεις LVDr, το ποσοστό των ασθενών με HBV DNA
Συν-μολυσμένοι ασθενείς με HIV / HBV που έλαβαν ταυτόχρονη θεραπεία με HAART: Η μελέτη 038 περιελάμβανε 67 θετικούς HBeAg και 1 αρνητικούς HBeAg ασθενείς συν-μολυσμένους με HIV. Οι ασθενείς εμφάνισαν σταθερό, ελεγχόμενο HIV (εικονικό φάρμακο RNA HIV (n = 17) για 24 εβδομάδες ακολουθούμενο από επιπλέον 24 εβδομάδες όπου δόθηκε εντεκαβίρη σε όλους τους ασθενείς. Στις 24 εβδομάδες, η μείωση του ιικού φορτίου του HBV ήταν σημαντικά μεγαλύτερη με entecavir (-3,65 έναντι αύξησης 0,11 log10 αντίγραφα / ml). Για τους ασθενείς που είχαν αρχικά χορηγηθεί θεραπεία με entecavir, η μείωση του HBV DNA στις 48 εβδομάδες ήταν -4,20 log10 αντίγραφα / ml, η ομαλοποίηση της ALT εμφανίστηκε στο 37% των ασθενών με βασικές ανωμαλίες ALT και καμία επιτεύχθηκε ορομετατροπή HBeAg.
Συν-μολυσμένοι ασθενείς με HIV / HBV που δεν συγχορηγούνται με θεραπεία HAART: η εντεκαβίρη δεν έχει αξιολογηθεί σε ασθενείς που έχουν μολυνθεί από τον ιό HIV / HBV και δεν λαμβάνουν ταυτόχρονη αποτελεσματική θεραπεία για τον HIV. Έχουν αναφερθεί μειώσεις του RNA του HIV σε ασθενείς που έχουν μολυνθεί από τον ιό HIV / HBV και λαμβάνουν μονοθεραπεία με εντεκαβίρη χωρίς HAART. Σε ορισμένες περιπτώσεις, έχει παρατηρηθεί επιλογή της παραλλαγής του HIV M184V, η οποία μπορεί να έχει επιπτώσεις στην επιλογή των θεραπευτικών αγωγών HAART που μπορεί να πάρει ο ασθενής στο μέλλον. Επομένως, το entecavir δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε αυτόν τον τύπο πληθυσμού λόγω της πιθανής ανάπτυξης αντοχή στον HIV (βλ. παράγραφο 4.4).
Μεταμόσχευση ήπατος: Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του entecavir 1 mg άπαξ ημερησίως αξιολογήθηκαν σε μελέτη με ένα χέρι σε 65 ασθενείς που έλαβαν μεταμόσχευση ήπατος για επιπλοκές χρόνιας λοίμωξης από HBV και έδειξαν καυκάσιο και 37% ασιατικό DNA HBV, με μέση ηλικία 49 ετών: 89% των 61 ασθενών ήταν HBeAg αρνητικοί κατά τη μεταμόσχευση. Από τους 61 ασθενείς που αξιολογήθηκαν ως προς την αποτελεσματικότητά τους (έλαβαν εντεκαβίρη για τουλάχιστον 1 μήνα), 60 έλαβαν επίσης ανοσοσφαιρίνη ηπατίτιδας Β (HBIg) ως μέρος του σχήματος προφύλαξης μετά τη μεταμόσχευση. αυτοί οι 60 ασθενείς, 49 έλαβαν θεραπεία HBIg για περισσότερο από 6 μήνες. Την εβδομάδα 72 μετά τη μεταμόσχευση, κανένα από τα 55 περιστατικά που παρατηρήθηκαν δεν έδειξε επανενεργοποίηση της αντιγραφής του ιού [ορίζεται ως HBV DNA ≥ 50 IU / ml (περίπου 300 αντίγραφα / ml)] , και δεν αναφέρθηκε ιολογική επανενεργοποίηση του HBV στους υπόλοιπους 6 αποκλεισμένους ασθενείς. Και οι 61 ασθενείς εμφάνισαν απώλεια HBsAg μετά τη μεταμόσχευση και 2 από αυτούς έγιναν θετικοί σε HBsAg διατηρώντας παράλληλα μη ανιχνεύσιμα επίπεδα HBV DNA (
Παιδιατρικός πληθυσμός: Η μελέτη 189 είναι μια συνεχής μελέτη που βασίζεται στην αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του entecavir, στην οποία συμμετείχαν 180 παιδιά και έφηβοι, ηλικίας 2 έως 18 ετών, που προηγουμένως δεν είχαν υποβληθεί σε θεραπεία με νουκλεοζίτες και έπασχαν από χρόνια ηπατίτιδα Β με θετικό HBeAg, αντισταθμισμένη ηπατική νόσο και αυξημένη ALT Τα άτομα τυχαιοποιήθηκαν (2: 1) για να λάβουν τυφλή θεραπεία εντεκαβίρης από 0,015 mg / kg έως 0,5 mg / ημέρα (N = 120) ή εικονικό φάρμακο. (N = 60). Η τυχαιοποίηση ταξινομήθηκε ανά ηλικιακή ομάδα (2 έως 6 ετών > 6 έως 12 ετών και> 12 έως
Το 24% (20/82) των ατόμων στην ομάδα entecavir και το 2% (1/41) των ατόμων στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου πληρούσαν το κύριο τελικό σημείο. Στις 48 εβδομάδες, το 46% (38/82) των ατόμων που έλαβαν entecavir και 2% (1/41) των ατόμων που έλαβαν εικονικό φάρμακο πέτυχαν τιμές HBV DNA
Στις 2 παιδιατρικές μελέτες (μελέτη 028 και 189), 110 ασθενείς που είχαν λάβει εντεκαβίρη για έως και 48 εβδομάδες παρακολουθήθηκαν για αντοχή. Γονότυπες αξιολογήσεις πραγματοποιήθηκαν σε όλους τους ασθενείς που είχαν ιολογική εξέλιξη, ή HBV DNA ≥ 50 IU / mL στις 48 εβδομάδες ή που είχαν διακόψει τη θεραπεία νωρίς. Δεν εντοπίστηκε καμία υποκατάσταση αμινοξέων που σχετίζεται με την αντίσταση στην εντεκαβίρη.
Κλινική Αντοχή: Ασθενείς που αρχικά έλαβαν θεραπεία σε κλινικές δοκιμές με εντεκαβίρη 0,5 mg (νουκλεοσιδικό) και 1,0 mg (ανθεκτική στη λαμιβουδίνη) και με μέτρηση HBV DNA 24 εβδομάδων με PCR κατά τη διάρκεια της θεραπείας ή στη συνέχεια, παρακολουθήθηκαν για αντοχή. μελέτες έως 240 εβδομάδες, σε πρώτους ασθενείς με νουκλεοζίτη, εντοπίστηκαν γονότυπες ενδείξεις υποκαταστάσεων ETVr σε rtT184, rtS202 ή rtM250 σε 3 από τους ασθενείς που έλαβαν εντεκαβίρη. Αυτές οι υποκαταστάσεις παρατηρήθηκαν μόνο παρουσία υποκαταστάσεων LVDr (rtM204V και rtL180M).
α Τα αποτελέσματα αντικατοπτρίζουν τη χρήση δόσης 1 mg εντεκαβίρης για 147 από 149 ασθενείς το έτος 3, για όλους τους ασθενείς το έτος 4 και 5, και συνδυασμένη θεραπεία εντεκαβίρης-λαμιβουδίνης (ακολουθούμενη από μακροχρόνια θεραπεία με εντεκαβίρη) για έναν μέσο όρο 20 εβδομάδες για 130 από 149 ασθενείς το έτος 3 και για 1 εβδομάδα για 1 από τους 121 ασθενείς το έτος 4 στη μελέτη ανατροπής.
β Περιλαμβάνει ασθενείς με τουλάχιστον μία μέτρηση HBV DNA κατά τη θεραπεία με PCR σε 24 εβδομάδες ή έως 58 εβδομάδες (Έτος 1), μετά από 58 εβδομάδες έως 102 εβδομάδες (Έτος 2), μετά από 102 εβδομάδες έως 156 εβδομάδες (Έτος 3 ), μετά από 156 εβδομάδες έως 204 εβδομάδες (Έτος 4) ή μετά από 204 εβδομάδες έως 252 εβδομάδες (Έτος 5).
c Ασθενείς που είχαν επίσης αντικαταστάσεις LVDr.
αύξηση ≥ 1 log10 πάνω από το nadir σε HBV DNA με PCR, επιβεβαιωμένη με μεταγενέστερες μετρήσεις ή στο τέλος του χρονικού σημείου.
Υποκαταστάσεις ETVr (εκτός από υποκαταστάσεις LVDr rtM204V / I rt rtL180M) παρατηρήθηκαν κατά την έναρξη σε απομονωμένα στελέχη από 10/187 (5%) ανθεκτικά στη λαμιβουδίνη ασθενείς που έλαβαν εντεκαβίρη και παρακολουθήθηκαν για αντοχή, υποδεικνύοντας ότι η προηγούμενη θεραπεία με λαμιβουδίνη μπορεί να επιλέξει αυτές τις υποκαταστάσεις αντοχής και ότι μπορεί να υπάρχουν σε χαμηλή συχνότητα πριν από τη θεραπεία με εντεκαβίρη. Κατά τη διάρκεια 240 εβδομάδων, 3 από τους 10 ασθενείς παρουσίασαν ιολογική ανάκαμψη (increase 1 log10 αύξηση πάνω από το ναδίρ). Η έναρξη της αντίστασης στην εντεκαβίρη σε μελέτες ασθενών με ανθεκτικότητα στη λαμιβουδίνη κατά τη διάρκεια 240 εβδομάδων συνοψίζεται στον παρακάτω πίνακα.
Τα αποτελέσματα αντικατοπτρίζουν τη χρήση συνδυαστικής θεραπείας εντεκαβίρης-λαμιβουδίνης (ακολουθούμενη από μακροχρόνια θεραπεία εντεκαβίρης) για διάμεσο διάστημα 13 εβδομάδων για 48 από 80 ασθενείς στην τριετή μελέτη, διάμεσο 38 εβδομάδων για 10 από 52 ασθενείς στους 4 έτος και μελέτη 16 εβδομάδων για 1 από τους 33 ασθενείς στη 5ετή μελέτη ανατροπής.
β Περιλαμβάνει ασθενείς με τουλάχιστον μία μέτρηση HBV DNA κατά τη θεραπεία με PCR κατά ή μετά από 24 εβδομάδες έως 58 εβδομάδες (Έτος 1), μετά από 58 εβδομάδες έως 102 εβδομάδες (Έτος 2), μετά από 102 εβδομάδες έως 156 εβδομάδες (Έτος 3), μετά από 156 εβδομάδες έως 204 εβδομάδες (έτος 4) ή μετά από 204 εβδομάδες έως 256 εβδομάδες (έτος 5).
c Ασθενείς που είχαν επίσης αντικαταστάσεις LVDr.
αύξηση ≥ 1 log10 πάνω από το nadir σε HBV DNA με PCR, επιβεβαιωμένη με μεταγενέστερες μετρήσεις ή στο τέλος του χρονικού σημείου.
Ηλεκτρονική εμφάνιση αντίστασης στο ETV κάθε χρόνο. ιολογική ανάκαμψη / έτος.
Μεταξύ των ανθεκτικών στη λαμιβουδίνη ασθενών με HBV DNA
05.2 "Φαρμακοκινητικές ιδιότητες -
Απορρόφηση: η εντεκαβίρη απορροφάται ταχέως με μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα μεταξύ 0,5 και 1,5 ωρών. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα δεν έχει προσδιοριστεί. Με βάση την απέκκριση του φαρμάκου από τα ούρα, η βιοδιαθεσιμότητα εκτιμάται ότι είναι τουλάχιστον 70%. Μετά από πολλαπλές δόσεις 0,1 έως 1 mg, υπάρχει αναλογική αύξηση των τιμών Cmax και AUC. Η σταθερή κατάσταση επιτυγχάνεται μεταξύ 6 και 10 ημερών μετά από μία φορά ημερησίως, με times 2 φορές το χρόνο συσσώρευσης. Η σταθερή κατάσταση Cmax και Cmin είναι 4,2 και 0,3 ng / mL για τη δόση 0,5 mg και 8,2 και 0,5 ng / mL για τη δόση 1 mg, αντίστοιχα. Το δισκίο και το πόσιμο διάλυμα ήταν ισοδύναμα σε υγιή άτομα. Επομένως, και οι δύο φαρμακευτικές μορφές μπορούν να εναλλάσσονται.
Η χορήγηση 0,5 mg εντεκαβίρης με ένα τυπικό γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά (945 kcal, 54,6 g λίπος) ή ένα ελαφρύ γεύμα (379 kcal, 8,2 g λίπος) είχε ως αποτέλεσμα ελάχιστη καθυστέρηση στην απορρόφηση (1 - 1,5 ώρες σε πλήρες στομάχι έναντι 0,75 ωρών με άδειο στομάχι), μείωση της Cmax κατά 44 - 46% και μείωση της AUC κατά 18 - 20%. Η μείωση της Cmax και της AUC με τα τρόφιμα δεν θεωρείται ότι έχει κλινική σημασία σε ασθενείς που δεν είναι νουκλεοσιδικοί αλλά μπορεί να επηρεάσει την αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με ανθεκτικότητα στη λαμιβουδίνη (βλ. Παράγραφο 4.2).
Κατανομή: Ο εκτιμώμενος όγκος κατανομής για την εντεκαβίρη υπερβαίνει το συνολικό νερό του σώματος. Σύνδεση πλάσματος με ανθρώπινες πρωτεΐνες ορού in vitro è ≈ 13%.
Βιομετασχηματισμός: η εντεκαβίρη δεν είναι υπόστρωμα, αναστολέας ή επαγωγέας του ενζυμικού συστήματος CPYP450. Μετά τη χορήγηση του 14C-εντεκαβίρη, δεν παρατηρήθηκαν οξειδωτικοί ή ακετυλιωμένοι μεταβολίτες και μικρές ποσότητες μεταβολιτών φάσης ΙΙ, γλυκουρονίδη και τα θειικά συζυγή του.
Εξάλειψη: η εντεκαβίρη αποβάλλεται κυρίως από τα νεφρά με ανάκτηση του αμετάβλητου φαρμάκου στα ούρα σε σταθερή κατάσταση περίπου 75% της δόσης. Η νεφρική κάθαρση είναι ανεξάρτητη από τη δόση και κυμαίνεται από 360 έως 471 mL / min υποδηλώνοντας ότι η εντεκαβίρη υποβάλλεται τόσο σε σπειραματική διήθηση όσο και σε διακριτή σωληνοειδή έκκριση. Μετά την επίτευξη των ανώτατων επιπέδων, η συγκέντρωση εντεκαβίρης στο πλάσμα μειώθηκε δι-εκθετικά με τελικό χρόνο ημίσειας ζωής αποβολής ≥ 128-149 ώρες. Ο παρατηρούμενος δείκτης συσσώρευσης του φαρμάκου είναι ≈ 2 φορές με εφάπαξ ημερήσια δοσολογία, υποδηλώνοντας έναν αποτελεσματικό χρόνο ημίσειας ζωής συσσώρευσης περίπου 24 ωρών.
ΗΠΑΤΙΚΕΣ ΑΣΘΕΝΕΙΕΣ: Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ηπατική νόσο είναι παρόμοιες με εκείνες σε ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία.
Νεφρική ανεπάρκεια: Η κάθαρση της εντεκαβίρης μειώνεται με τη μείωση της κάθαρσης της κρεατινίνης. Σε 4ωρη συνεδρία αιμοκάθαρσης αφαιρέθηκε ≈ 13% της δόσης και 0,3% αφαιρέθηκε με CAPD. Τα φαρμακοκινητικά δεδομένα της εντεκαβίρης μετά από εφάπαξ δόση 1 mg (σε ασθενείς χωρίς χρόνια ηπατίτιδα Β μόλυνση) φαίνονται στον παρακάτω πίνακα:
Μεταμόσχευση ήπατος: Η έκθεση σε εντεκαβίρη σε μολυσμένους με HBV ασθενείς που υποβλήθηκαν σε μεταμόσχευση ήπατος που έλαβαν σταθερή δόση κυκλοσπορίνης Α ή τακρόλιμους (n = 9) ήταν ≥ 2 φορές η έκθεση σε υγιή άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Η μειωμένη νεφρική λειτουργία συνέβαλε στην αύξηση της έκθεσης σε εντεκαβίρη σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.4).
Φύλο: Η AUC ήταν 14% υψηλότερη στις γυναίκες από ό, τι στους άνδρες, λόγω διαφορών στη νεφρική λειτουργία και βάρος. Μετά από προσαρμογές στις διαφορές στην κάθαρση κρεατινίνης και το σωματικό βάρος, δεν υπήρξαν διαφορές στην έκθεση μεταξύ ανδρών και γυναικών.
Ατομα της τρίτης ηλικίας: Η επίδραση στην ηλικία στη φαρμακοκινητική του entecavir αξιολογήθηκε συγκρίνοντας ηλικιωμένα άτομα ηλικίας μεταξύ 65 και 83 ετών (μέση ηλικία στις γυναίκες 69 ετών, στους άνδρες 74) με νεαρά άτομα ηλικίας 20 και 40 ετών (μέση ηλικία στις γυναίκες 29 ετών, στους άνδρες 25). Η AUC ήταν 29% υψηλότερη σε ηλικιωμένους από ό, τι σε νεαρά άτομα, κυρίως λόγω διαφορών στη νεφρική λειτουργία και βάρος. Μετά από προσαρμογές για διαφορές στην κάθαρση κρεατινίνης και το σωματικό βάρος, τα ηλικιωμένα άτομα έδειξαν υψηλότερη AUC. Υψηλή κατά 12,5% των νέων ατόμων Το Η φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού, συμπεριλαμβανομένων ασθενών ηλικίας 16 έως 75 ετών, δεν κατέδειξε ότι η ηλικία επηρεάζει σημαντικά τη φαρμακοκινητική της εντεκαβίρης.
Αγώνας: Η φαρμακοκινητική ανάλυση του πληθυσμού δεν κατέδειξε ότι η φυλή επηρεάζει σημαντικά τη φαρμακοκινητική του entecavir. Ωστόσο, συμπεράσματα μπορούν να εξαχθούν μόνο για τις ομάδες του Καυκάσου και της Ασίας, καθώς υπήρχαν πολύ λίγα άτομα από άλλες κατηγορίες.
Παιδιατρικός πληθυσμός: Οι φαρμακοκινητικές φάσεις σταθερής κατάστασης της εντεκαβίρης αξιολογήθηκαν (μελέτη 028) σε θετικά παιδιά με HBeAg, ηλικίας 2 έως 18 ετών, με αντισταθμισμένη ηπατική νόσο, εκ των οποίων 24 δεν υποβλήθηκαν ποτέ σε θεραπεία με νουκλεοζίτες και 19 σε προηγούμενη θεραπεία με λαμιβουδίνη. Η έκθεση σε εντεκαβίρη μεταξύ ατόμων που δεν ήταν νουκλεοσιδικοί και έλαβαν ημερήσια δόση εντεκαβίρης 0,015 mg / kg έως μέγιστο 0,5 mg ήταν παρόμοια με την έκθεση που επιτεύχθηκε σε ενήλικες που έλαβαν ημερήσια δόση 0,5 mg. Η Cmax, η AUC (0-24) και η Cmin σε αυτά τα άτομα ήταν 6,31 ng / mL, 18,33 ng h / mL και 0,28 ng / mL, αντίστοιχα.
Η έκθεση σε εντεκαβίρη σε άτομα που είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία με λαμιβουδίνη και έλαβαν ημερήσια δόση εντεκαβίρης 0,030 mg / kg έως μέγιστη δόση 1,0 mg ήταν παρόμοια με την έκθεση που επιτεύχθηκε σε ενήλικες που έλαβαν ημερήσια δόση 1,0 mg. Η Cmax, η AUC (0-24) και η Cmin σε αυτά τα άτομα ήταν 14,48 ng / mL, 38,58 ng h / mL και 0,47 ng / mL, αντίστοιχα.
05.3 Προκλινικά δεδομένα ασφάλειας -
Σε μελέτες τοξικολογίας επαναλαμβανόμενων δόσεων σε σκύλους, "παρατηρήθηκε αναστρέψιμη περιαγγειακή φλεγμονή του κεντρικού νευρικού συστήματος. Ωστόσο, αυτή η φλεγμονή δεν ανιχνεύθηκε σε δόσεις 9 και 10 φορές υψηλότερες από αυτές σε ανθρώπους (όταν χορηγούνται δόσεις 0,5 και 1 mg) δεν εμφανίστηκε σε μελέτες επαναλαμβανόμενης δόσης σε άλλα είδη, συμπεριλαμβανομένων πιθήκων που έλαβαν εντεκαβίρη καθημερινά για 1 έτος σε δόσεις ≥ 100 φορές τις δόσεις που χορηγήθηκαν σε ανθρώπους.
Σε μελέτες τοξικολογικής αναπαραγωγής στις οποίες δόθηκε εντεκαβίρη σε ζώα για 4 εβδομάδες, δεν παρατηρήθηκε απώλεια γονιμότητας σε αρσενικούς ή θηλυκούς αρουραίους σε υψηλές δόσεις. Έχουν παρατηρηθεί αλλαγές στους όρχεις (εκφυλισμός των σπερματικών σωληνώσεων) σε μελέτες τοξικολογίας επαναλαμβανόμενων δόσεων σε τρωκτικά και σκύλους σε δόσεις ≥ 26 φορές τις δόσεις που χορηγήθηκαν σε ανθρώπους. Αλλαγές στους όρχεις δεν παρατηρήθηκαν σε 1 χρόνο μελέτη σε πιθήκους. Σε έγκυους αρουραίους και κουνέλια που έλαβαν εντεκαβίρη, κανένα πραγματικό επίπεδο εμβρυοτοξικότητας ή μητρικής τοξικότητας δεν αντιστοιχούσε σε δόσεις ≥ 21 φορές τις δόσεις που χορηγήθηκαν σε ανθρώπους. Σε υψηλές δόσεις, παρατηρήθηκαν τα ακόλουθα αποτελέσματα σε αρουραίους: μητρική τοξικότητα, τοξικότητα εμβρυϊκού εμβρύου (απορρόφηση), μείωση του σωματικού βάρους του εμβρύου,
ουρά και σπόνδυλοι, μειωμένη οστεοποίηση (των σπονδύλων, στερνών και φαλάγγων) και επιπλέον οσφυϊκοί σπόνδυλοι. Σε υψηλές δόσεις, παρατηρήθηκαν τα ακόλουθα αποτελέσματα σε κουνέλια: εμβρυϊκή τοξικότητα (απορρόφηση), μειωμένη οστεοποίηση (του υοειδούς οστού), αύξηση των περιπτώσεων της 13ης πλευράς. Σε μια μετα-μεταγεννητική μελέτη σε αρουραίους αυτό δεν ήταν Δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες σε απογόνους. Σε ξεχωριστή μελέτη στην οποία χορηγήθηκε εντεκαβίρη σε δόση 10 mg / kg σε έγκυες και θηλάζουσες αρουραίους, παρατηρήθηκε τόσο η έκθεση του εμβρύου στην εντεκαβίρη όσο και η έκκριση εντεκαβίρης στο γάλα. Σε νεαρούς αρουραίους που έλαβαν εντεκαβίρη από την τέταρτη έως την όγδοη ημέρα μετά τον τοκετό, παρατηρήθηκε μέτρια μειωμένη ανταπόκριση σε ακουστικά ερεθίσματα κατά την περίοδο αποκατάστασης (110-114 μεταγεννητικές ημέρες) αλλά όχι κατά τη διάρκεια της περιόδου χορήγησης σε τιμές AUC times 92 φορές υψηλότερες από αυτούς σε ανθρώπους σε δόση 0,5 mg ή ισοδύναμη παιδιατρική δόση. Δεδομένου του περιθωρίου έκθεσης, το εύρημα αυτό θεωρείται απίθανο κλινικό ενδιαφέρον.
Η γονιδιοτοξικότητα δεν παρατηρήθηκε ούτε με τη δοκιμή μικροβιακής μεταλλαξιογένεσης Ames, ούτε με τη δοκιμή μετάλλαξης κυττάρων θηλαστικών, ούτε με τη δοκιμή μετασχηματισμού εμβρυϊκών κυττάρων συριακού χάμστερ. Τόσο η μελέτη μικροπυρήνων όσο και η μελέτη επιδιόρθωσης DNA σε αρουραίους ήταν αρνητικά. Η εντεκαβίρη ήταν κλαστογόνο σε καλλιέργειες ανθρώπινων λεμφοκυττάρων σε συγκεντρώσεις σημαντικά υψηλότερες από αυτές που επιτεύχθηκαν στο κλινικό περιβάλλον.
Στις διετείς μελέτες καρκινογένεσης: σε αρσενικά ποντίκια, αύξηση των περιπτώσεων καρκίνου του πνεύμονα σε δόσεις ≥ 4 και times 2 φορές τις δόσεις σε ανθρώπους σε δόσεις 0,5 mg και 1 mg, αντίστοιχα. Η ανάπτυξη του όγκου είχε προηγηθεί από πολλαπλασιασμό πνευμοκυττάρων στον πνεύμονα, ο οποίος ωστόσο δεν παρατηρήθηκε σε αρουραίους, σκύλους ή πιθήκους, γεγονός που υποδηλώνει ότι το βασικό γεγονός στην ανάπτυξη καρκίνου του πνεύμονα σε ποντίκια είναι πιθανότατα συγκεκριμένο για τα είδη. παρατηρήθηκε με χορήγηση για μεγάλα χρονικά διαστήματα: αύξηση των περιπτώσεων άλλων τύπων όγκων συμπεριλαμβανομένου του γλοιώματος του εγκεφάλου σε αρσενικούς και θηλυκούς αρουραίους, καρκίνο του ήπατος σε αρσενικά ποντίκια, καλοήθεις αγγειακούς όγκους σε θηλυκά ποντίκια και αδενώματα και καρκινώματα του ήπατος σε θηλυκούς αρουραίους. Ωστόσο, δεν μπορεί να τεκμηριωθεί ακριβής επίδραση στα επίπεδα. Η προβλεψιμότητα τέτοιων παρατηρήσεων στους ανθρώπους είναι άγνωστη.
06.0 ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ -
06.1 Έκδοχα -
Πυρήνας tablet:
κροσποβιδόνη
μονοϋδρική λακτόζη
στεατικό μαγνήσιο
μικροκρυσταλλική κυτταρίνη
ποβιδόνη
Επίστρωση δισκίου:
διοξείδιο τιτανίου
υπερμελλόζη
μακρογόλη 400
Polysorbate 80 (E433)
06.2 ασυμβατότητα "-
Ασχετο.
06.3 Περίοδος ισχύος "-
2 χρόνια
06.4 Ειδικές προφυλάξεις κατά την αποθήκευση -
Φουσκάλα:
Μην φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 30 ° C. Φυλάσσετε στο αρχικό κουτί.
Μπουκάλια:
Μην φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 25 ° C. Κρατήστε τη φιάλη ερμητικά κλειστή.
06.5 Φύση της άμεσης συσκευασίας και περιεχόμενο της συσκευασίας -
Κάθε κουτί περιέχει:
§ 30 x 1 επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο. 3 κυψέλες των 10 x 1 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων, κάθε διάτρητη φουσκάλα δόσης Alu / Alu, ή:
§ 90 x 1 επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο. 9 κυψέλες των 10 x 1 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίου, κάθε διάτρητη κυψέλη μοναδιαίας δόσης Alu / Alu
Μπουκάλι πολυαιθυλενίου υψηλής πυκνότητας (HDPE) με κλείσιμο από πολυπροπυλένιο για παιδιά, που περιέχει 30 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία. Κάθε κουτί περιέχει ένα μπουκάλι.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες και οι τύποι δοχείων.
06.6 Οδηγίες χρήσης και χειρισμού -
Τα αχρησιμοποίητα φάρμακα και τα απόβλητα που προέρχονται από αυτό το φάρμακο πρέπει να απορρίπτονται σύμφωνα με τους τοπικούς κανονισμούς.
07.0 ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ "ΑΔΕΙΑΣ ΜΑΡΚΕΤΙΝΣΗΣ" -
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
Επιχειρηματικό Πάρκο Uxbridge
Sanderson Road
Uxbridge UB8 1DH
Ηνωμένο Βασίλειο
08.0 ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΜΑΡΚΕΤΙΝΓΚ -
Φουσκάλα: ΕΕ/1/06/343/003
037221076
ΕΕ/1/06/343/006
Μπουκάλι: ΕΕ/1/06/343/001
037221052
09.0 ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ OR ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ -
Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 26 Ιουνίου 2006
Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 26 Ιουνίου 2011
10.0 ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ -
D.CCE Αύγουστος 2014