Κυτόχρωμα P450

Τώρα εξετάζουμε μια οικογένεια ενζύμων που αποτελούν μέρος των αντιδράσεων λειτουργικοποίησης (φάση Ι). Αυτή η οικογένεια ενζύμων είναι αυτή των μονοξυγενάσεων του κυτοχρώματος P450 (συντομογραφία CYP ή P450).Ένα κυτόχρωμα είναι μια «αιμοπρωτεΐνη, όπως η αιμοσφαιρίνη», επειδή περιέχει την ομάδα -EME. Η δουλειά του είναι να εισάγει οξυγόνο στο μόριο του φαρμάκου, καθιστώντας το πιο πολικό.

Γιατί αυτή η αιμοπρωτεΐνη ονομάζεται κυτόχρωμα P450; Αυτή η αιμοπρωτεΐνη, όταν συνδέεται με μονοξείδιο του άνθρακα (CO) και τοποθετείται σε φασματοφωτόμετρο, έχει κορυφή απορρόφησης 450 nm. Ως εκ τούτου, το όνομα P450 προέρχεται από την απορρόφηση που παρουσιάζει το κυτόχρωμα συνδεδεμένο με μονοξείδιο του άνθρακα.
Δεν υπάρχει μόνο ένα κυτόχρωμα P450, αλλά υπάρχουν και άλλα ισοένζυμα που ανήκουν σε αυτήν την υπερ -οικογένεια. Αυτά τα ισοένζυμα είναι τα CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4, 3A5, 4A11 και 7. Μεταξύ αυτών των ισοενζύμων, οι CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1 και 3A4 είναι οι ισομορφές που είναι πιο υπεύθυνες για ηπατικός μεταβολισμός φαρμάκων και ξενοβιοτικών. Χωρίς αυτά τα ένζυμα, το σώμα μας δεν είναι σε θέση να μεταβολίσει ούτε ενδογενείς ούτε εξωγενείς ουσίες. Αυτές οι μονοοξυγενάσες δεν λειτουργούν μόνες τους, αλλά χρειάζονται τη συμβολή του NADPH (παρέχει μειωτική ισχύ), χρειάζονται επίσης ένα άλλο ένζυμο που ονομάζεται NADPH-αναγωγάση και φυσικά χρειάζονται οξυγόνο.

Πώς λειτουργεί αυτός ο κύκλος;

Πρώτα απ 'όλα, είμαστε στη μεμβράνη του ενδοπλασματικού δικτύου επειδή βρισκόμαστε σε μικροσωμικό επίπεδο. Στη μεμβράνη c "είναι η παρουσία του κυτοχρώματος P450 και δίπλα σε αυτή την αιμοπρωτεΐνη c" είναι η παρουσία του ενζύμου NADPH-αναγωγάση. Η αναλογία είναι 1:10 μεταξύ κυτοχρώματος και NADPH-αναγωγάσης. Αυτά τα δύο ένζυμα χρησιμοποιούν μοριακό οξυγόνο για την εισαγωγή ενός οξυγόνο στο μόριο και ταυτόχρονα εξαλείφοντας ένα μόριο νερού.

Ας αναλύσουμε τον κύκλο βήμα προς βήμα.

Το αρχικό μόριο (RH) στο πρώτο βήμα συνδέεται με το Cyt P450 και σε συνθήκες αδράνειας εντός της ομάδας -EME ο σίδηρος είναι σε οξειδωμένη μορφή 3+. Το μόριο RH -CytP450 στο δεύτερο στάδιο αποκτά ένα ηλεκτρόνιο που τροφοδοτείται από επαφή με τη φλαβοπρωτεΐνη, η οποία περνά από τη μειωμένη μορφή στην οξειδωμένη μορφή, επειδή το NADPH χάνει ένα υδρογόνο και γίνεται NADP +. Σε αυτό το σημείο, ο σίδηρος μέσα στην ομάδα -EME δεν είναι πλέον στη μορφή 3+ αλλά βρίσκεται στη μορφή 2 + αφού το μόριο έχει αποκτήσει ένα ηλεκτρόνιο. Στο τρίτο βήμα γ "είναι" η αλληλεπίδραση με μοριακό οξυγόνο και με άλλο ηλεκτρόνιο, το οποίο τροφοδοτείται από άλλη "αναγωγάση". ένα εξαιρετικά ασταθές σύμπλεγμα θα σχηματιστεί με την παρουσία οξυγόνου μέσα στο μόριο του φαρμάκου. Σε αυτό το σημείο υπάρχει μια ασταθής χημική μορφή πλούσια σε ενέργεια που πρέπει να διασπαστεί για να περάσει σε ενεργειακά πιο σταθερές μορφές. Στο προτελευταίο πέρασμα το ασταθές μόριο Cyt Το P450 υποβαθμίζεται και προέρχεται από σίδηρο 3+, απελευθερώνεται ένα μόριο νερού. Τέλος, το αρχικό μας μόριο απελευθερώνεται με μια συνδεδεμένη ομάδα υδροξυλίου (RH-OH), επομένως πολύ πιο πολική, και από την άλλη Cyt P450 με σίδηρο 3+. Για να πραγματοποιηθεί η αντίδραση οξείδωσης σε αυτόν τον κύκλο πρέπει να υπάρξει ένα κλείσιμο συνεργασία μεταξύ κυτοχρώματος P450 και κυτοχρώματος NADPH-αναγωγάσης.

Αυτή η υπεροικογένεια κυτοχρωμάτων είναι μέρος μικροσωμικών ενζύμων, επομένως μπορεί να υποενεργοποιηθούν ή να υπερδραστηριοποιηθούν. Στην περίπτωση της υπερκινητικότητας, το συκώτι παίρνει βάρος, δεδομένης της μεγαλύτερης δραστηριότητας αυτών των ενζύμων, οδηγώντας επίσης σε πολλαπλασιασμό του ενδοπλασματικού δικτύου. Επιπλέον, κατά τη διάρκεια της ενζυματικής επαγωγής υπάρχει αύξηση της μεταγραφής και της μετάφρασης πρωτεϊνών. Στην περίπτωση καταστολής της ενζυματικής δραστηριότητας έχουμε μείωση της αποτελεσματικότητας του μεταβολισμού φαρμάκων, αντίστροφα συμβαίνει με την επαγωγή.

Η συγκέντρωση του κυτοχρώματος P450, η ποσότητα της αναγωγάσης και η συγγένεια του φαρμάκου για το Cyt P450 είναι χαρακτηριστικά που μπορούν να διαφοροποιήσουν το ρυθμό βιομετατροπής, επομένως μπορούν να προκαλέσουν ή να καταστέλλουν την ενζυματική δραστηριότητα με επακόλουθη επίδραση στο ρυθμό μεταβολισμού, τη διάρκεια και την αποτελεσματικότητα του φαρμάκου ..

Η ενζυματική καταστολή είναι λιγότερο συχνή, αν και ορισμένα φάρμακα μπορεί να αναστείλουν την ενζυματική δραστηριότητα του ηπατικού μικροσωμικού συστήματος. Η αναστολή του ενζύμου προκαλεί επιβράδυνση του μεταβολισμού, με επακόλουθη αύξηση των επιπέδων του μητρικού φαρμάκου στο πλάσμα και τελικά αύξηση της συχνότητας τοξικότητας. σημειώθηκε ότι η κατασταλτική δραστηριότητα είναι μια αντίστροφη διαδικασία της ενζυμικής επαγωγής και μπορεί να προκαλέσει ακόμη και τοξικές επιδράσεις (κυρίως ηπατοτοξικές επιδράσεις). Τα αποτελέσματα είναι τοξικά επειδή το φάρμακο δεν μεταβολίζεται και απομακρύνεται γρήγορα από τον οργανισμό, συνεπώς παραμένει σε κυκλοφορία για μεγάλο χρονικό διάστημα.