Ενεργά συστατικά: σιταγλιπτίνη
Xelevia 50 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Τα ένθετα συσκευασίας Xelevia είναι διαθέσιμα για μεγέθη συσκευασίας:- Xelevia 25 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
- Xelevia 50 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
- Xelevia 100 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Γιατί χρησιμοποιείται το Xelevia; Σε τι χρησιμεύει;
Το Xelevia περιέχει τη δραστική ουσία σιταγλιπτίνη που ανήκει σε μια κατηγορία φαρμάκων που ονομάζονται αναστολείς διπεπτιδυλο πεπτιδάσης-4 (DPP-4) που μειώνουν τα επίπεδα σακχάρου στο αίμα σε ενήλικες ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2.
Αυτό το φάρμακο βοηθά στην αύξηση των επιπέδων ινσουλίνης που παράγεται μετά το γεύμα και μειώνει την ποσότητα ζάχαρης που παράγεται από το σώμα.
Ο γιατρός σας έχει συνταγογραφήσει αυτό το φάρμακο για να σας βοηθήσει να μειώσετε το επίπεδο σακχάρου στο αίμα σας, το οποίο είναι πολύ υψηλό λόγω διαβήτη τύπου 2. Αυτό το φάρμακο μπορεί να χρησιμοποιηθεί μόνο του ή μαζί με άλλα φάρμακα (ινσουλίνη, μετφορμίνη, σουλφονυλουρία ή γλιταζόνες) που μειώνουν το σάκχαρο στο αίμα , το οποίο μπορεί να παίρνετε ήδη για τη θεραπεία του διαβήτη σας μαζί με ένα πρόγραμμα διατροφής και άσκησης.
Τι είναι ο διαβήτης τύπου 2;
Ο διαβήτης τύπου 2 είναι μια ασθένεια κατά την οποία το σώμα δεν παράγει αρκετή ινσουλίνη και η ινσουλίνη που παράγεται από τον οργανισμό δεν λειτουργεί όσο θα έπρεπε. Το σώμα μπορεί επίσης να παράγει υπερβολική ζάχαρη. Όταν συμβεί αυτό, η ζάχαρη (γλυκόζη) συσσωρεύεται στο αίμα. Αυτό μπορεί να οδηγήσει σε σοβαρά ιατρικά προβλήματα όπως καρδιακές παθήσεις, νεφρικές παθήσεις, τύφλωση και ακρωτηριασμούς.
Αντενδείξεις Όταν το Xelevia δεν πρέπει να χρησιμοποιείται
Μην πάρετε το Xelevia
- εάν είστε αλλεργικοί στη σιταγλιπτίνη ή σε οποιοδήποτε άλλο συστατικό αυτού του φαρμάκου.
Προφυλάξεις κατά τη χρήση Τι πρέπει να γνωρίζετε πριν πάρετε το Xelevia
Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις φλεγμονής του παγκρέατος (παγκρεατίτιδα) σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Xelevia.
Ενημερώστε το γιατρό σας εάν έχετε ή είχατε:
- παγκρεατική νόσο (όπως παγκρεατίτιδα)
- πέτρες στη χολή, εθισμός στο αλκοόλ ή πολύ υψηλά επίπεδα τριγλυκεριδίων (μια μορφή λίπους) στο αίμα. Αυτές οι ιατρικές καταστάσεις μπορούν να αυξήσουν τον κίνδυνο ανάπτυξης παγκρεατίτιδας
- διαβήτη τύπου 1
- διαβητική κετοξέωση (επιπλοκή του διαβήτη με υψηλό σάκχαρο στο αίμα, γρήγορη απώλεια βάρους, ναυτία ή έμετο)
- τυχόν παλαιότερα ή παρόντα νεφρικά προβλήματα
- αλλεργική αντίδραση στο Xelevia.
Αυτό το φάρμακο είναι απίθανο να προκαλέσει χαμηλό σάκχαρο στο αίμα (υπογλυκαιμία) επειδή δεν λειτουργεί όταν το σάκχαρό σας είναι χαμηλό. Ωστόσο, όταν αυτό το φάρμακο λαμβάνεται με σουλφονυλουρία ή με ινσουλίνη, μπορεί να εμφανιστεί (υπογλυκαιμία). Ο γιατρός σας μπορεί να μειώσει τη δόση της σουλφονυλουρίας ή της ινσουλίνης.
Παιδιά και έφηβοι
Παιδιά και έφηβοι κάτω των 18 ετών δεν πρέπει να χρησιμοποιούν αυτό το φάρμακο. Δεν είναι γνωστό εάν η χρήση αυτού του φαρμάκου είναι ασφαλής και αποτελεσματική σε παιδιά και εφήβους κάτω των 18 ετών.
Αλληλεπιδράσεις Ποια φάρμακα ή τρόφιμα μπορεί να αλλάξουν την επίδραση του Xelevia
Ενημερώστε το γιατρό ή τον φαρμακοποιό σας εάν παίρνετε, έχετε πάρει πρόσφατα ή μπορεί να πάρετε άλλα φάρμακα.
Ειδικότερα, ενημερώστε το γιατρό σας εάν παίρνετε διγοξίνη (φάρμακο που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία των ακανόνιστων καρδιακών παλμών και άλλων καρδιακών προβλημάτων). Το επίπεδο διγοξίνης στο αίμα σας μπορεί να χρειαστεί να ελεγχθεί εάν λαμβάνεται με το Xelevia.
Προειδοποιήσεις Είναι σημαντικό να γνωρίζετε ότι:
Εγκυμοσύνη και θηλασμός
Εάν είστε έγκυος ή θηλάζετε, νομίζετε ότι μπορεί να είστε έγκυος ή σχεδιάζετε να αποκτήσετε παιδί, ζητήστε τη συμβουλή του γιατρού ή του φαρμακοποιού σας πριν πάρετε αυτό το φάρμακο. Δεν πρέπει να χρησιμοποιείτε αυτό το φάρμακο κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.
Δεν είναι γνωστό εάν αυτό το φάρμακο περνά στο μητρικό γάλα. Δεν πρέπει να παίρνετε αυτό το φάρμακο εάν θηλάζετε ή πιστεύετε ότι θα χρειαστεί να θηλάσετε.
Οδήγηση και χειρισμός μηχανών
Αυτό το φάρμακο δεν έχει καμία ή αμελητέα επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών. Ωστόσο, έχουν αναφερθεί ζάλη και υπνηλία, τα οποία μπορεί να επηρεάσουν την ικανότητά σας να οδηγείτε και να χειρίζεστε μηχανές.
Η λήψη αυτού του φαρμάκου με άλλα φάρμακα που ονομάζονται σουλφονυλουρίες ή με ινσουλίνη μπορεί να προκαλέσει υπογλυκαιμία, η οποία μπορεί να επηρεάσει την ικανότητά σας να οδηγείτε, να χειρίζεστε μηχανές ή να εργάζεστε χωρίς προστατευτικούς φραγμούς.
Δόση, μέθοδος και χρόνος χορήγησης Πώς να χρησιμοποιήσετε το Xelevia: Δοσολογία
Πάντοτε να παίρνετε αυτό το φάρμακο ακριβώς όπως σας έχει πει ο γιατρός σας. Σε περίπτωση αμφιβολίας, συμβουλευτείτε το γιατρό ή το φαρμακοποιό σας.
Η συνήθης συνιστώμενη δόση είναι:
- ένα επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο 100 mg
- μια φορά την ημέρα
- διά στόματος
Εάν έχετε νεφρικά προβλήματα, ο γιατρός σας μπορεί να συνταγογραφήσει χαμηλότερες δόσεις (όπως 25 mg ή 50 mg).
Μπορείτε να πάρετε αυτό το φάρμακο με ή χωρίς τροφή και ποτό.
Ο γιατρός σας μπορεί να συνταγογραφήσει αυτό το φάρμακο μόνο του ή μαζί με άλλα φάρμακα που μειώνουν το επίπεδο σακχάρου στο αίμα σας.
Η διατροφή και η άσκηση μπορούν να βοηθήσουν το σώμα σας να χρησιμοποιήσει καλύτερα το σάκχαρο στο αίμα. Είναι σημαντικό να συνεχίσετε το πρόγραμμα διατροφής και άσκησης που συνιστά ο γιατρός σας ενώ παίρνετε το Xelevia.
Εάν ξεχάσετε να πάρετε το Xelevia
Εάν ξεχάσετε μια δόση, πάρτε τη μόλις το θυμηθείτε. Εάν δεν θυμάστε μέχρι να λήξει η επόμενη δόση σας, παραλείψτε τη χαμένη δόση και συνεχίστε με την κανονική σας δόση.
Μην πάρετε διπλή δόση αυτού του φαρμάκου.
Εάν σταματήσετε να παίρνετε το Xelevia
Συνεχίστε να παίρνετε αυτό το φάρμακο για όσο σας το συνταγογραφήσει ο γιατρός σας, ώστε να συνεχίσετε να παρακολουθείτε το επίπεδο σακχάρου στο αίμα σας. Δεν πρέπει να σταματήσετε να παίρνετε αυτό το φάρμακο χωρίς να μιλήσετε πρώτα με το γιατρό σας.
Εάν έχετε περαιτέρω απορίες σχετικά με τη χρήση αυτού του φαρμάκου, ρωτήστε το γιατρό ή το φαρμακοποιό σας.
Υπερδοσολογία Τι πρέπει να κάνετε εάν έχετε πάρει πάρα πολύ Xelevia
Εάν πάρετε μεγαλύτερη από τη συνταγογραφούμενη δοσολογία αυτού του φαρμάκου, επικοινωνήστε αμέσως με το γιατρό σας.
Παρενέργειες Ποιες είναι οι παρενέργειες του Xelevia
Όπως όλα τα φάρμακα, αυτό το φάρμακο μπορεί να προκαλέσει παρενέργειες, αν και δεν παρουσιάζονται σε όλους τους ανθρώπους.
Σταματήστε να παίρνετε το Xelevia και επικοινωνήστε αμέσως με γιατρό εάν παρατηρήσετε κάποια από τις ακόλουθες σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες:
- Έντονος και επίμονος πόνος στην κοιλιά (περιοχή στομάχου) που μπορεί να επεκταθεί στην πλάτη με ή χωρίς ναυτία και έμετο, καθώς αυτά μπορεί να είναι σημάδια φλεγμονής του παγκρέατος (παγκρεατίτιδα).
Εάν έχετε σοβαρή αλλεργική αντίδραση (συχνότητα άγνωστη), συμπεριλαμβανομένου εξανθήματος, κνίδωσης, φουσκάλες στο δέρμα / ξεφλούδισμα του δέρματος και πρήξιμο του προσώπου, των χειλιών, της γλώσσας και του λαιμού που μπορεί να προκαλέσουν δυσκολία στην αναπνοή ή την κατάποση, διακόψτε τη θεραπεία με αυτό το φάρμακο και επικοινωνήστε αμέσως με το γιατρό σας. Ο γιατρός σας μπορεί να συνταγογραφήσει ένα φάρμακο για τη θεραπεία της αλλεργικής σας αντίδρασης και ένα διαφορετικό φάρμακο για τον διαβήτη σας.
Μερικοί ασθενείς εμφάνισαν τις ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες μετά την προσθήκη σιταγλιπτίνης στη μετφορμίνη:
- Συχνές (μπορεί να επηρεάσουν έως 1 στα 10 άτομα): χαμηλό σάκχαρο στο αίμα, ναυτία, μετεωρισμός, έμετος
- Όχι συχνές (μπορεί να επηρεάσουν έως 1 στα 100 άτομα): πόνος στο στομάχι, διάρροια, δυσκοιλιότητα, υπνηλία
Μερικοί ασθενείς έχουν αναφέρει διαφορετικούς τύπους πόνου στο στομάχι κατά την έναρξη της σιταγλιπτίνης και της μετφορμίνης ως μέρος της συνδυαστικής θεραπείας (η συχνότητα είναι κοινή).
Μερικοί ασθενείς εμφάνισαν τις ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες όταν έπαιρναν σιταγλιπτίνη σε συνδυασμό με σουλφονυλουρία και μετφορμίνη:
- Πολύ συχνές (μπορεί να επηρεάσουν περισσότερα από 1 στα 10 άτομα): χαμηλά επίπεδα σακχάρου στο αίμα
- Συχνές: δυσκοιλιότητα
Μερικοί ασθενείς εμφάνισαν τις ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες κατά τη λήψη σιταγλιπτίνης και πιογλιταζόνης:
- Συχνές: μετεωρισμός, πρήξιμο των χεριών ή των ποδιών
Μερικοί ασθενείς εμφάνισαν τις ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες όταν έπαιρναν σιταγλιπτίνη σε συνδυασμό με πιογλιταζόνη και μετφορμίνη:
- Συχνές: πρήξιμο των χεριών ή των ποδιών
Μερικοί ασθενείς εμφάνισαν τις ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες όταν έπαιρναν σιταγλιπτίνη σε συνδυασμό με ινσουλίνη (με ή χωρίς μετφορμίνη):
- Συχνές: γρίπη
- Όχι συχνές: ξηροστομία
Μερικοί ασθενείς εμφάνισαν τις ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες όταν έπαιρναν σιταγλιπτίνη μόνοι τους σε κλινικές δοκιμές ή κατά τη διάρκεια της χρήσης μετά την έγκριση μόνο ή / και με άλλα φάρμακα για τον διαβήτη:
- Συχνές: χαμηλό σάκχαρο αίματος, πονοκέφαλος, λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος, καταρροή ή βουλωμένη μύτη και πονόλαιμος, οστεοαρθρίτιδα, πόνος στα χέρια ή τα πόδια
- Όχι συχνές: ζάλη, δυσκοιλιότητα, κνησμός
- Μη γνωστή συχνότητα: νεφρικά προβλήματα (μερικές φορές απαιτούν αιμοκάθαρση), έμετος, πόνος στις αρθρώσεις, μυϊκός πόνος, οσφυαλγία, διάμεση πνευμονοπάθεια
Αναφορά παρενεργειών
Εάν παρατηρήσετε κάποια ανεπιθύμητη ενέργεια, ενημερώστε τον γιατρό, τον φαρμακοποιό ή τον νοσοκόμο σας. Αυτό περιλαμβάνει τυχόν ανεπιθύμητες ενέργειες που δεν αναφέρονται στο παρόν φύλλο οδηγιών χρήσης. Μπορείτε επίσης να αναφέρετε ανεπιθύμητες ενέργειες απευθείας μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που παρατίθεται στο Παράρτημα V. Παρενέργειες που μπορείτε να βοηθήσετε παρέχουν περισσότερες πληροφορίες σχετικά με την ασφάλεια αυτού του φαρμάκου.
Λήξη και διατήρηση
Κρατήστε αυτό το φάρμακο μακριά από τα μάτια και την πρόσβαση των παιδιών.
Μη χρησιμοποιείτε αυτό το φάρμακο μετά την ημερομηνία λήξης που αναφέρεται στην κυψέλη και στο κουτί μετά τη "ΛΗΞΗ". Η ημερομηνία λήξης αναφέρεται στην τελευταία ημέρα του μήνα.
Αυτό το φάρμακο δεν απαιτεί ειδικές συνθήκες φύλαξης.
Μην πετάτε φάρμακα μέσω λυμάτων ή οικιακών απορριμμάτων. Ρωτήστε τον φαρμακοποιό σας πώς να πετάξετε φάρμακα που δεν χρησιμοποιείτε πια. Αυτό θα βοηθήσει στην προστασία του περιβάλλοντος.
Αλλες πληροφορίες
Τι περιέχει το Xelevia
- Το δραστικό συστατικό είναι η σιταγλιπτίνη. Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο (δισκίο) περιέχει μονοϋδρική φωσφορική σιταγλιπτίνη, ισοδύναμη με 50 mg σιταγλιπτίνης.
- Τα άλλα συστατικά είναι: στον πυρήνα του δισκίου: μικροκρυσταλλική κυτταρίνη (Ε460), άνυδρο όξινο φωσφορικό ασβέστιο (Ε341), νατριούχος κροσκαρμελόζη (Ε468), στεατικό μαγνήσιο (Ε470β) και στεατυλικό φουμαρικό νάτριο. Η επικάλυψη του δισκίου περιέχει: πολυ (βινυλική αλκοόλη), μακρογόλη 3350, τάλκη (E553b), διοξείδιο του τιτανίου (Ε171), κόκκινο οξείδιο του σιδήρου (Ε172) και κίτρινο οξείδιο του σιδήρου (Ε172).
Εμφάνιση του Xelevia και περιεχόμενο της συσκευασίας
Στρογγυλά, ανοιχτό μπεζ επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία με το "112" στη μία πλευρά.
Αδιαφανείς φουσκάλες (PVC / PE / PVDC και αλουμίνιο).
Συσκευασίες των 14, 28, 30, 56, 84, 90 ή 98 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων και 50 x 1 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων σε διάτρητες κυψέλες μοναδιαίας δόσης.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
Φύλλο οδηγιών χρήσης: AIFA (Ιταλικός Οργανισμός Φαρμάκων). Περιεχόμενο που δημοσιεύτηκε τον Ιανουάριο του 2016. Οι πληροφορίες που υπάρχουν δεν μπορεί να είναι ενημερωμένες.
Για να έχετε πρόσβαση στην πιο ενημερωμένη έκδοση, είναι σκόπιμο να αποκτήσετε πρόσβαση στον ιστότοπο AIFA (Ιταλικός Οργανισμός Φαρμάκων). Αποποίηση ευθυνών και χρήσιμες πληροφορίες.
01.0 ΟΝΟΜΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟDΟΝΤΟΣ
ΤΡΑΠΕΤΙΑ XELEVIA 50 MG Επικαλυμμένα με ταινία
02.0 ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Κάθε δισκίο περιέχει μονοϋδρική φωσφορική σιταγλιπτίνη, ισοδύναμη με 50 mg σιταγλιπτίνης.
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, ανατρέξτε στην ενότητα 6.1.
03.0 ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο (δισκίο).
Στρογγυλό, ανοιχτό μπεζ επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο με "112" στη μία πλευρά.
04.0 ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
04.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Για ενήλικες ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, το Xelevia ενδείκνυται για τη βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου:
στη μονοθεραπεία
• σε ασθενείς που δεν ελέγχονται επαρκώς μόνο με δίαιτα και άσκηση και για τους οποίους η μετφορμίνη δεν είναι κατάλληλη λόγω αντενδείξεων ή δυσανεξίας.
σε διπλή στοματική θεραπεία σε συνδυασμό με
• μετφορμίνη όταν δίαιτα και άσκηση συν μετφορμίνη από μόνη της δεν παρέχουν επαρκή έλεγχο της γλυκόζης στο αίμα.
• σουλφονυλουρία όταν δίαιτα και άσκηση συν τη μέγιστη ανεκτή δόση σουλφονυλουρίας μόνο δεν παρέχουν επαρκή γλυκαιμικό έλεγχο και όταν η μετφορμίνη δεν είναι κατάλληλη λόγω αντενδείξεων ή δυσανεξίας.
• Ένας αγωνιστής που ενεργοποιεί τον πολλαπλασιαστή υπεροξυσώματος (PPAR?) Αγωνιστής (π.χ., μια θειαζολιδινοδιόνη) όταν η χρήση ενός αγωνιστή PPAR είναι κατάλληλη; Και όταν η δίαιτα και η άσκηση συν τον αγωνιστή PPAR; από μόνα τους δεν παρέχουν επαρκή έλεγχο της γλυκόζης στο αίμα.
σε τριπλή από του στόματος θεραπεία σε συνδυασμό με
• σουλφονυλουρία και μετφορμίνη όταν δίαιτα και άσκηση συν διπλή θεραπεία με αυτά τα φάρμακα δεν παρέχουν επαρκή γλυκαιμικό έλεγχο.
• αγωνιστής PPAR; και μετφορμίνη όταν η χρήση ενός αγωνιστή PPAR είναι κατάλληλη και όταν η δίαιτα και η άσκηση συν διπλή θεραπεία με αυτά τα φάρμακα δεν παρέχουν επαρκή γλυκαιμικό έλεγχο.
Το Xelevia ενδείκνυται επίσης ως πρόσθετη θεραπεία στην ινσουλίνη (με ή χωρίς μετφορμίνη) όταν η δίαιτα και η άσκηση συν μια σταθερή δόση ινσουλίνης δεν παρέχουν επαρκή γλυκαιμικό έλεγχο.
04.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Δοσολογία
Η δόση είναι 100 mg σιταγλιπτίνης μία φορά την ημέρα. Όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με μετφορμίνη ή / και αγωνιστή PPAR, η δόση μετφορμίνης και / ή ο αγωνιστής PPAR πρέπει να διατηρείται και η Xelevia πρέπει να χορηγείται ταυτόχρονα.
Όταν το Xelevia χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με σουλφονυλουρία ή ινσουλίνη, χαμηλότερη δόση σουλφονυλουρίας ή ινσουλίνης μπορεί να θεωρηθεί ότι μειώνει τον κίνδυνο υπογλυκαιμίας (βλ. Παράγραφο 4.4).
Εάν παραλείψετε μια δόση Xelevia, θα πρέπει να ληφθεί μόλις ο ασθενής το θυμηθεί.
Δεν πρέπει να λαμβάνεται διπλή δόση την ίδια ημέρα.
Ειδικοί πληθυσμοί
Νεφρική βλάβη
Όταν εξετάζεται η χρήση της σιταγλιπτίνης σε συνδυασμό με άλλο αντιδιαβητικό φαρμακευτικό προϊόν, πρέπει να ελέγχεται ο τρόπος χρήσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.
Για ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης [CrCl] ≥ 50 mL / min), δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Για ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (CrCl ≥ 30 έως
Για ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (αιμοκάθαρση CrCl ή περιτοναϊκή κάθαρση, η δόση του Xelevia είναι 25 mg άπαξ ημερησίως. Η θεραπεία μπορεί να χορηγηθεί ανεξάρτητα από τον χρόνο αιμοκάθαρσης.
Δεδομένου ότι υπάρχει προσαρμογή της δοσολογίας με βάση τη νεφρική λειτουργία, συνιστάται η αξιολόγηση της νεφρικής λειτουργίας πριν από την έναρξη της θεραπείας με Xelevia και περιοδικά στη συνέχεια.
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Το Xelevia δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία και πρέπει να δίνεται προσοχή (βλ. Παράγραφο 5.2).
Ωστόσο, δεδομένου ότι η σιταγλιπτίνη αποβάλλεται κυρίως μέσω των νεφρών, η σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία δεν αναμένεται να επηρεάσει τη φαρμακοκινητική της σιταγλιπτίνης.
Ατομα της τρίτης ηλικίας
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης με βάση την ηλικία.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της σιταγλιπτίνης σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν ακόμη τεκμηριωθεί.Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Τρόπος χορήγησης
Το Xelevia μπορεί να ληφθεί με ή χωρίς γεύμα.
04.3 Αντενδείξεις
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1 (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.8).
04.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και κατάλληλες προφυλάξεις κατά τη χρήση
Γενικότητα
Το Xelevia δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με διαβήτη τύπου Ι ή για τη θεραπεία της διαβητικής κετοξέωσης.
Οξεία παγκρεατίτιδα
Η χρήση αναστολέων της διπεπτιδυλοπεπτιδάσης 4 (DPP-4) έχει συσχετιστεί με κίνδυνο ανάπτυξης οξείας παγκρεατίτιδας. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για το χαρακτηριστικό σύμπτωμα της οξείας παγκρεατίτιδας: σοβαρός, επίμονος κοιλιακός πόνος. Έχει παρατηρηθεί επίλυση της παγκρεατίτιδας. Μετά τη διακοπή της θεραπείας με σιταγλιπτίνη (με ή χωρίς υποστηρικτική θεραπεία), αλλά έχουν αναφερθεί πολύ σπάνιες περιπτώσεις νεκρωτικής ή αιμορραγικής παγκρεατίτιδας και / ή θανάτου. Εάν υπάρχει υποψία παγκρεατίτιδας, η θεραπεία με Xelevia και άλλα δυνητικά ύποπτα φαρμακευτικά προϊόντα θα πρέπει να διακοπεί. εάν επιβεβαιωθεί η διάγνωση της οξείας παγκρεατίτιδας, η θεραπεία με Xelevia δεν πρέπει να ξαναρχίσει. Πρέπει να δίνεται προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό παγκρεατίτιδας.
Υπογλυκαιμία όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με άλλα αντιυπεργλυκαιμικά φάρμακα
Σε κλινικές δοκιμές του Xelevia ως μονοθεραπεία και ως μέρος συνδυαστικής θεραπείας με φαρμακευτικά προϊόντα που δεν είναι γνωστό ότι προκαλούν υπογλυκαιμία (π.χ. μετφορμίνη και / ή αγωνιστή PPAR;), η συχνότητα εμφάνισης υπογλυκαιμίας που αναφέρθηκε με τη σιταγλιπτίνη ήταν παρόμοια με τη συχνότητα εμφάνισης σε ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Υπογλυκαιμία έχει παρατηρηθεί όταν η σιταγλιπτίνη χρησιμοποιήθηκε σε συνδυασμό με ινσουλίνη ή σουλφονυλουρία. Επομένως, χαμηλότερη δόση σουλφονυλουρίας ή ινσουλίνης μπορεί να θεωρηθεί ότι μειώνει τον κίνδυνο υπογλυκαιμίας (βλ. Παράγραφο 4.2).
Νεφρική βλάβη
Η σιταγλιπτίνη απεκκρίνεται μέσω των νεφρών. Για να επιτευχθούν συγκεντρώσεις σιταγλιπτίνης στο πλάσμα παρόμοιες με εκείνες σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, συνιστώνται χαμηλότερες δόσεις σε ασθενείς με μέτρια και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, καθώς και σε ασθενείς με ESRD που απαιτούν αιμοκάθαρση ή περιτοναϊκή κάθαρση (βλ. Παραγράφους 4.2 και 5.2).
Όταν εξετάζεται η χρήση της σιταγλιπτίνης σε συνδυασμό με άλλο αντιδιαβητικό φαρμακευτικό προϊόν, πρέπει να ελέγχεται ο τρόπος χρήσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.
Αντιδράσεις υπερευαισθησίας
Σε αναφορές μετά την κυκλοφορία, έχουν αναφερθεί σοβαρές αντιδράσεις υπερευαισθησίας σε ασθενείς που έλαβαν σιταγλιπτίνη. Αυτές οι αντιδράσεις περιλαμβάνουν αναφυλαξία, αγγειοοίδημα και απολεπιστικές δερματικές διαταραχές συμπεριλαμβανομένου του συνδρόμου Stevens-Johnson. Η έναρξη αυτών των αντιδράσεων συνέβη μέσα στους πρώτους 3 μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας, με ορισμένες αναφορές να εμφανίζονται μετά την πρώτη δόση.
Εάν υπάρχει υποψία αντίδρασης υπερευαισθησίας, η θεραπεία με Xelevia θα πρέπει να διακοπεί. Άλλες πιθανές αιτίες του συμβάντος πρέπει να διερευνηθούν και να ξεκινήσει εναλλακτική θεραπεία για τον διαβήτη.
04.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης
Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στη σιταγλιπτίνη
Τα κλινικά δεδομένα που περιγράφονται παρακάτω υποδηλώνουν ότι ο κίνδυνος κλινικά σημαντικών αλληλεπιδράσεων με συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα είναι περιορισμένος.
Εκπαίδευση in vitro ανέφερε ότι το κύριο ένζυμο που ευθύνεται για τον περιορισμένο μεταβολισμό της σιταγλιπτίνης είναι το CYP3A4 με συμβολή του CYP2C8. Σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, ο μεταβολισμός, συμπεριλαμβανομένου του CYP3A4, έχει περιορισμένο ρόλο στην κάθαρση της σιταγλιπτίνης. Ο μεταβολισμός μπορεί να διαδραματίσει σημαντικότερο ρόλο στην αποβολή της σιταγλιπτίνης στο πλαίσιο σοβαρής νεφρικής δυσλειτουργίας ή νεφρικής νόσου τελικού σταδίου (ESRD). Για το λόγο αυτό είναι πιθανό ότι ισχυροί αναστολείς του CYP3A4 (π.χ. κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, ριτοναβίρη, κλαριθρομυκίνη) μπορεί να αλλάξουν η φαρμακοκινητική της σιταγλιπτίνης σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ή ESRD Οι επιδράσεις ισχυρών αναστολέων του CYP3A4 στη νεφρική δυσλειτουργία δεν έχουν τεκμηριωθεί σε κλινική μελέτη.
Μελέτες μεταφορών in vitro έδειξε ότι η σιταγλιπτίνη είναι υπόστρωμα για την π-γλυκοπρωτεΐνη ε
για τον μεταφορέα οργανικών ανιόντων 3 (OAT3). Η διαμεσολάβηση OAT3 της μεταφοράς σιταγλιπτίνης αναστέλλεται in vitro προβενεσίδη αν και ο κίνδυνος κλινικά σχετικών αλληλεπιδράσεων θεωρείται περιορισμένος. Η ταυτόχρονη χορήγηση αναστολέων OAT3 δεν έχει αξιολογηθεί in vivo.
Μετφορμίνη: Η συγχορήγηση πολλαπλών δόσεων μετφορμίνης 1.000 mg με σιταγλιπτίνη 50 mg δύο φορές την ημέρα δεν άλλαξε σημαντικά τη φαρμακοκινητική της σιταγλιπτίνης σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2.
Κυκλοσπορίνη: Πραγματοποιήθηκε μελέτη για την αξιολόγηση της επίδρασης της κυκλοσπορίνης, ενός ισχυρού αναστολέα της π-γλυκοπρωτεΐνης, στη φαρμακοκινητική της σιταγλιπτίνης. Η συγχορήγηση μίας από του στόματος δόσης 100 mg σιταγλιπτίνης και μίας από του στόματος δόσης 600 mg κυκλοσπορίνης αύξησε την AUC και Cmax σιταγλιπτίνης κατά περίπου 29% και 68%, αντίστοιχα. Αυτές οι αλλαγές στη φαρμακοκινητική της σιταγλιπτίνης δεν θεωρήθηκαν κλινικά σχετικές. Η νεφρική κάθαρση της σιταγλιπτίνης δεν μεταβλήθηκε σημαντικά. Επομένως δεν αναμένονται αλληλεπιδράσεις. Σχετικές με άλλους αναστολείς της π-γλυκοπρωτεΐνης.
Επιδράσεις της σιταγλιπτίνης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα
Διγοξίνη: Η σιταγλιπτίνη είχε περιορισμένη επίδραση στις συγκεντρώσεις διγοξίνης στο πλάσμα. Μετά τη χορήγηση 0,25 mg διγοξίνης ταυτόχρονα με 100 mg σιταγλιπτίνης ημερησίως για 10 ημέρες, η AUC πλάσματος της διγοξίνης στο πλάσμα αυξήθηκε κατά μέσο όρο 11%και η Cmax πλάσματος αυξήθηκε κατά μέσο όρο 18%. Δεν συνιστώνται προσαρμογές της δόσης της διγοξίνης. Ωστόσο, η τοξικότητα της διγοξίνης πρέπει να παρακολουθείται σε ασθενείς που κινδυνεύουν από τοξικότητα διγοξίνης όταν συγχορηγούνται σιταγλιπτίνη και διγοξίνη.
Δεδομένα in vitro υποδηλώνουν ότι η σιταγλιπτίνη δεν αναστέλλει ή επάγει ισοένζυμα CYP450. Σε κλινικές δοκιμές η σιταγλιπτίνη δεν άλλαξε σημαντικά τη φαρμακοκινητική της μετφορμίνης, της γλυβουρίδης, της σιμβαστατίνης, της ροσιγλιταζόνης, της βαρφαρίνης ή των από του στόματος αντισυλληπτικών, παρέχοντας στοιχεία in vivo χαμηλή τάση για πρόκληση αλληλεπιδράσεων με υποστρώματα CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 και με τον μεταφορέα οργανικών κατιόντων (OCT). Η σιταγλιπτίνη μπορεί να είναι ένας ασθενής αναστολέας της ρ-γλυκοπρωτεΐνης in vivo.
04.6 Κύηση και γαλουχία
Εγκυμοσύνη
Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για τη χρήση της σιταγλιπτίνης σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα σε υψηλές δόσεις (βλέπε παράγραφο 5.3). Ο δυνητικός κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος. Λόγω έλλειψης ανθρώπινων δεδομένων, το Xelevia δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.
Ωρα ταίσματος
Είναι άγνωστο εάν η σιταγλιπτίνη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει την απέκκριση της σιταγλιπτίνης στο μητρικό γάλα. Το Xelevia δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια του θηλασμού.
Γονιμότητα
Τα δεδομένα των ζώων δεν υποδηλώνουν επίδραση της θεραπείας με σιταγλιπτίνη στη γονιμότητα των ανδρών και των γυναικών. Υπάρχει έλλειψη ανθρώπινων δεδομένων.
04.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών
Το Xelevia δεν έχει καμία ή έχει αμελητέα επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών.
Ωστόσο, όταν οδηγείτε οχήματα ή χειρίζεστε μηχανές θα πρέπει να έχετε κατά νου ότι έχουν αναφερθεί ζάλη και υπνηλία.
Επιπλέον, όταν το Xelevia χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με σουλφονυλουρία ή με ινσουλίνη, οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για τον κίνδυνο υπογλυκαιμίας.
04.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Περίληψη του προφίλ ασφαλείας
Έχουν αναφερθεί σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες συμπεριλαμβανομένης της παγκρεατίτιδας και αντιδράσεων υπερευαισθησίας.
Υπογλυκαιμία έχει αναφερθεί σε συνδυασμό με σουλφονυλουρία (4,7%-13,8%) και ινσουλίνη (9,6%) (βλέπε παράγραφο 4.4).
Πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται παρακάτω (Πίνακας 1) ανά κατηγορία οργάνου συστήματος και συχνότητα. Οι συχνότητες ορίζονται ως: πολύ συχνές (≥ 1/10). συνηθισμένο (≥ 1/100,
Πίνακας 1. Συχνότητα ανεπιθύμητων ενεργειών που εντοπίστηκαν από ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές δοκιμές μονοθεραπείας σιταγλιπτίνης και από εμπειρία μετά την κυκλοφορία
* Ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν εντοπιστεί κατά την εποπτεία μετά την κυκλοφορία.
† Δείτε την ενότητα 4.4.
‡ Δες παρακάτω Μελέτη καρδιαγγειακής ασφάλειας TECOS.
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Εκτός από τις ανεπιθύμητες εμπειρίες που σχετίζονται με το φάρμακο που περιγράφονται παραπάνω, ανεπιθύμητες εμπειρίες που αναφέρθηκαν ανεξάρτητα από την αιτιώδη σχέση με το φαρμακευτικό προϊόν και που εμφανίστηκαν σε τουλάχιστον 5% των περιπτώσεων και συχνότερα σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σιταγλιπτίνη περιλάμβαναν λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος και ρινοφαρυγγίτιδα. Επιπρόσθετες ανεπιθύμητες εμπειρίες που αναφέρθηκαν ανεξάρτητα από την αιτιώδη σχέση με το φαρμακευτικό προϊόν που εμφανίστηκαν συχνότερα σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σιταγλιπτίνη (η οποία δεν έφτασε στο επίπεδο του 5%, αλλά που εμφανίστηκε με επίπτωση> 0,5% υψηλότερη με τη σιταγλιπτίνη έναντι αυτής της ομάδας ελέγχου ) περιλάμβανε οστεοαρθρίτιδα και πόνο στα άκρα.
Ορισμένες ανεπιθύμητες ενέργειες παρατηρήθηκαν συχνότερα στις μελέτες συνδυασμού σιταγλιπτίνης με άλλα αντιδιαβητικά φαρμακευτικά προϊόντα παρά σε μελέτες μονοθεραπείας σιταγλιπτίνης. Αυτές περιλάμβαναν υπογλυκαιμία (πολύ συχνή με το συνδυασμό σουλφονυλουρίας και μετφορμίνης), γρίπη (συχνή με ινσουλίνη (με ή χωρίς μετφορμίνη)), ναυτία και έμετος (συχνές με μετφορμίνη), μετεωρισμός (συχνός με μετφορμίνη ή πιογλιταζόνη), δυσκοιλιότητα (συχνός με το συνδυασμό σουλφονυλουρίας και μετφορμίνης), περιφερικό οίδημα (κοινό με πιογλιταζόνη ή με συνδυασμό πιογλιταζόνης και μετφορμίνης) υπνηλία και διάρροια (όχι συχνές με μετφορμίνη) και ξηροστομία (όχι συχνές με ινσουλίνη (με ή χωρίς μετφορμίνη)).
Μελέτη καρδιαγγειακής ασφάλειας TECOS
Η δοκιμή για την αξιολόγηση των καρδιαγγειακών αποτελεσμάτων με τη μελέτη σιταγλιπτίνης (TECOS) περιελάμβανε 7.332 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σιταγλιπτίνη, 100 mg ημερησίως (ή 50 mg ημερησίως εάν το αρχικό eGFR ήταν ≥30 και 2) και 7.339 ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο στον πληθυσμό πρόθεσης. -θεραπεύω. Και οι δύο θεραπείες προστέθηκαν στη θεραπεία που χρησιμοποιείται συνήθως για την επίτευξη τυπικών τοπικών τιμών για τους παράγοντες κινδύνου HbA1c και CV. Η συνολική επίπτωση σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών σε ασθενείς που έλαβαν σιταγλιπτίνη ήταν παρόμοια με εκείνη στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο.
Στον πληθυσμό πρόθεσης θεραπείας, μεταξύ ασθενών που χρησιμοποιούσαν ινσουλίνη ή / και σουλφονυλουρία κατά την έναρξη, η επίπτωση σοβαρής υπογλυκαιμίας ήταν 2,7% σε ασθενείς που έλαβαν σιταγλιπτίνη και 2,5% σε ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Μεταξύ ασθενών που δεν χρησιμοποιούσαν ινσουλίνη και / ή βασική σουλφονυλουρία, η επίπτωση σοβαρής υπογλυκαιμίας ήταν 1,0% σε ασθενείς που έλαβαν σιταγλιπτίνη και 0,7% σε ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Η συχνότητα επιβεβαιωμένων διαγνώσεων συμβάντων παγκρεατίτιδας ήταν 0,3% σε ασθενείς που έλαβαν σιταγλιπτίνη και 0,2% σε ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο.
Αναφορά ύποπτων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά ύποπτων ανεπιθύμητων ενεργειών που εμφανίζονται μετά την έγκριση του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική, καθώς επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους / κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Οι επαγγελματίες υγείας καλούνται να αναφέρουν τυχόν υποψίες ανεπιθύμητων ενεργειών μέσω του Ιταλικού Οργανισμού Φαρμάκων. , ιστοσελίδα: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04,9 Υπερδοσολογία
Κατά τη διάρκεια ελεγχόμενων κλινικών δοκιμών σε υγιή άτομα, χορηγήθηκαν εφάπαξ δόσεις σιταγλιπτίνης έως 800 mg. Ελάχιστες αυξήσεις του QTc, που δεν θεωρούνται κλινικά σχετικές, παρατηρήθηκαν σε δόση σιταγλιπτίνης των 800 mg σε μία μελέτη. Δεν υπάρχει εμπειρία με δόσεις άνω των 800 mg σε κλινικές μελέτες. Δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με τη δόση σε μελέτες φάσης Ι πολλαπλών δόσεων με δόσεις σιταγλιπτίνης έως 600 mg ημερησίως για περιόδους έως 10 ημέρες και 400 mg ημερησίως για περιόδους έως 28 ημέρες.
Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, είναι λογικό να χρησιμοποιηθούν κοινά υποστηρικτικά μέτρα, π.χ.
Η διαλυτότητα της σιταγλιπτίνης είναι μέτρια. Σε κλινικές μελέτες, περίπου το 13,5% της δόσης αφαιρέθηκε σε μια συνεδρία αιμοκάθαρσης 3-4 ωρών. Μπορεί να εξεταστεί η παρατεταμένη αιμοκάθαρση εάν κριθεί κλινικά κατάλληλη.Η διαλυτότητα της σιταγλιπτίνης με περιτοναϊκή κάθαρση είναι άγνωστη.
05.0 ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
05.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική ομάδα: φάρμακα που χρησιμοποιούνται σε διαβήτη, αναστολείς της διπεπτιδυλοπεπτιδάσης 4 (DPP-4).
Κωδικός ATC: A10BH01.
Μηχανισμός δράσης
Το Xelevia ανήκει σε μια κατηγορία από του στόματος αντιυπεργλυκαιμικών φαρμάκων που ονομάζονται αναστολείς της διπεπτιδυλοπεπτιδάσης 4 (DPP-4). Η βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου που παρατηρείται με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν μπορεί να μεσολαβείται από "αυξημένα επίπεδα ενεργών ινκρετινών. Ινκρετίνες, ορμόνες που περιλαμβάνουν πεπτίδιο-1 (GLP-1) και ινσουλινότροπο πολυπεπτίδιο εξαρτώμενο από γλυκόζη (GIP)," απελευθερώνονται από το έντερο κατά τη διάρκεια της ημέρας και το επίπεδο τους αυξάνεται ως απόκριση στα γεύματα. Οι ινκρετίνες αποτελούν μέρος ενός ενδογενούς συστήματος που εμπλέκεται στη φυσιολογική ρύθμιση της ομοιόστασης της γλυκόζης. Όταν η γλυκόζη στο αίμα είναι φυσιολογική ή αυξημένη, το GLP-1 και το GIP αυξάνουν τη σύνθεση και την απελευθέρωση ινσουλίνης από τα β-κύτταρα του παγκρέατος μέσω ενδοκυτταρικών οδών σηματοδότησης. Η θεραπεία με αναστολείς GLP-1 ή DPP-4 σε ζωικά μοντέλα διαβήτη τύπου 2 έχει αποδειχθεί ότι βελτιώνει την απόκριση των β-κυττάρων στη γλυκόζη και διεγείρει τη βιοσύνθεση και την απελευθέρωση ινσουλίνης. Με υψηλότερα επίπεδα ινσουλίνης, η πρόσληψη γλυκόζης από τους ιστούς αυξάνεται. Το GLP-1 μειώνει επίσης την έκκριση γλυκαγόνης από τα παγκρεατικά άλφα κύτταρα. Οι χαμηλότερες συγκεντρώσεις γλυκαγόνης, μαζί με υψηλότερα επίπεδα ινσουλίνης, οδηγούν σε μειωμένη ηπατική παραγωγή γλυκόζης, η οποία οδηγεί σε μείωση του αίματος Οι επιδράσεις του GLP-1 και του GIP εξαρτώνται από τη γλυκόζη, έτσι ώστε όταν η γλυκόζη στο αίμα είναι χαμηλή, δεν παρατηρούνται ερεθίσματα για απελευθέρωση ινσουλίνης και καταστολή της έκκρισης γλυκαγόνης. Τόσο για το GLP-1 όσο και για το GIP η διέγερση της απελευθέρωσης ινσουλίνης αυξάνεται όταν αυξάνεται η Επιπλέον, η GLP-1 δεν επηρεάζει τη φυσιολογική απόκριση της γλυκαγόνης στην υπογλυκαιμία. Η δραστηριότητα των GLP-1 και GIP περιορίζεται από το ένζυμο DPP-4 που υδρολύει ταχέως τις ινκρετίνες σε ανενεργούς μεταβολίτες. Η σιταγλιπτίνη εμποδίζει την υδρόλυση των ινκρετινών μέσω DPP-4, αυξάνοντας έτσι τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα των δραστικών μορφών GLP-1 και GIP. Αυξάνοντας τα επίπεδα των ενεργών ινκρετίνων η σιταγλιπτίνη αυξάνει την απελευθέρωση ινσουλίνης και μειώνει τα επίπεδα γλυκαγόνης με τρόπο γλυκόζης. Σε ασθενείς με τύπο 2 διαβήτης με υπεργλυκαιμία, αυτές οι αλλαγές στα επίπεδα ινσουλίνης και γλυκαγόνης οδηγούν σε μειωμένη αιμοσφαιρίνη A1c (HbA1c) και χαμηλότερες συγκεντρώσεις νηστείας και γλυκόζης στο αίμα. post prandiumΤο Ο εξαρτώμενος από τη γλυκόζη μηχανισμός της σιταγλιπτίνης διαφέρει από τον μηχανισμό των σουλφονυλουριών, οι οποίοι αυξάνουν την έκκριση ινσουλίνης ακόμη και όταν τα επίπεδα γλυκόζης είναι χαμηλά και μπορεί να οδηγήσουν σε υπογλυκαιμία σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και σε φυσιολογικά άτομα. Η σιταγλιπτίνη είναι ένας αναστολέας ισχυρός Το ένζυμο DPP-4 και δεν αναστέλλει τη δραστηριότητα των στενά συνδεδεμένων ενζύμων DPP-8 ή DPP-9 σε θεραπευτικές συγκεντρώσεις.
Σε μια διήμερη μελέτη σε υγιή άτομα, η σιταγλιπτίνη από μόνη της αύξησε τις συγκεντρώσεις ενεργού GLP-1, ενώ η μετφορμίνη από μόνη της αύξησε τις δραστικές και τις συνολικές συγκεντρώσεις GLP-1 ομοίως. Η συγχορήγηση σιταγλιπτίνης και μετφορμίνης είχε πρόσθετη επίδραση στις ενεργές συγκεντρώσεις GLP-1. Η σιταγλιπτίνη, αλλά όχι η μετφορμίνη, αύξησε τις συγκεντρώσεις ενεργού GIP.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Συνολικά, η σιταγλιπτίνη βελτίωσε τον γλυκαιμικό έλεγχο όταν χορηγείται ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμένη θεραπεία (βλ. Πίνακα 2).
Διεξήχθησαν δύο μελέτες για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας της σιταγλιπτίνης μόνο. Η θεραπεία με μονοθεραπεία σιταγλιπτίνης στα 100 mg άπαξ ημερησίως παρήγαγε σημαντικές βελτιώσεις της HbA1c, της γλυκόζης πλάσματος νηστείας (FPG) και της γλυκόζης 2 ωρών μετά το φαγητό (2 ώρες PPG), σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σε δύο μελέτες, η μία διάρκειας 18 εβδομάδων και η άλλη 24 εβδομάδες. Παρατηρήθηκε βελτίωση σε υποκατάστατους δείκτες της λειτουργίας των κυττάρων βήτα, συμπεριλαμβανομένου του HOMA-a (Ομοιοστατική Μοντέλο Αξιολόγηση-?), Της αναλογίας προινσουλίνης / ινσουλίνης και μέτρων απόκρισης βήτα κυττάρων στη δοκιμή ανοχής γεύματος με συχνή δειγματοληψία. η υπογλυκαιμία που παρατηρήθηκε σε ασθενείς που έλαβαν σιταγλιπτίνη ήταν παρόμοια με το εικονικό φάρμακο. Το σωματικό βάρος στις δύο μελέτες δεν αυξήθηκε από την αρχή με τη θεραπεία με σιταγλιπτίνη σε σύγκριση με μια μικρή μείωση που παρατηρήθηκε σε ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο.
Η σιταγλιπτίνη 100 mg μία φορά την ημέρα προκάλεσε σημαντικές βελτιώσεις στις γλυκαιμικές παραμέτρους σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σε δύο συμπληρωματικές μελέτες της σιταγλιπτίνης 24 εβδομάδων, μία σε συνδυασμό με μετφορμίνη και μία σε συνδυασμό με πιογλιταζόνη. Η αλλαγή από το αρχικό βάρος στο σώμα ήταν παρόμοια για τους ασθενείς που έλαβαν σιταγλιπτίνη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Σε αυτές τις μελέτες, αναφέρθηκε "παρόμοια" συχνότητα υπογλυκαιμίας για ασθενείς που έλαβαν σιταγλιπτίνη ή εικονικό φάρμακο.
Μια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη διάρκειας 24 εβδομάδων σχεδιάστηκε για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας της σιταγλιπτίνης (100 mg μία φορά ημερησίως) που προστέθηκε μόνο στη γλιμεπιρίδη ή στη γλιμεπιρίδη σε συνδυασμό με μετφορμίνη. Η προσθήκη σιταγλιπτίνης ή γλιμεπιρίδης μόνη της ή με γλιμεπιρίδη και μετφορμίνη βελτιώσεις στις γλυκαιμικές παραμέτρους. Οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σιταγλιπτίνη είχαν μέτριο κέρδος στο σωματικό βάρος σε σύγκριση με αυτούς που έλαβαν εικονικό φάρμακο.
Μια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη διάρκειας 26 εβδομάδων σχεδιάστηκε για να αξιολογήσει την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της σιταγλιπτίνης (100 mg μία φορά ημερησίως) που προστίθεται στο συνδυασμό πιογλιταζόνης και μετφορμίνης. Η προσθήκη σιταγλιπτίνης σε πιογλιταζόνη και μετφορμίνη οδήγησε σε σημαντικές βελτιώσεις στις γλυκαιμικές παραμέτρους. Η μεταβολή του σωματικού βάρους από την αρχή ήταν παρόμοια σε ασθενείς που έλαβαν σιταγλιπτίνη και σε αυτούς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Η επίπτωση της υπογλυκαιμίας ήταν παρόμοια και σε ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σιταγλιπτίνη ή εικονικό φάρμακο.
Μια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη 24 εβδομάδων σχεδιάστηκε για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας της σιταγλιπτίνης (100 mg μία φορά ημερησίως) που προστίθεται στην ινσουλίνη (σε σταθερή δόση για τουλάχιστον 10 εβδομάδες) με ή χωρίς μετφορμίνη (τουλάχιστον 1.500 mg).) Σε ασθενείς που έλαβαν προαναμεμειγμένη ινσουλίνη, η μέση ημερήσια δόση ήταν 70,9 U / ημέρα. Σε ασθενείς που λάμβαναν μη προαναμεμειγμένη ινσουλίνη (μέσης δράσης / μακράς δράσης), η μέση ημερήσια δόση ήταν 44,3 U / ημέρα. Η προσθήκη σιταγλιπτίνης στην ινσουλίνη προκάλεσε σημαντικές βελτιώσεις στις γλυκαιμικές παραμέτρους. Δεν υπήρξε σημαντική αλλαγή στο σωματικό βάρος από την αρχική τιμή σε καμία από τις δύο ομάδες.
Σε μια 24-εβδομάδων, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, από τη μελέτη συνδυαστικής θεραπείας έναρξης, η σιταγλιπτίνη 50 mg δύο φορές την ημέρα σε συνδυασμό με μετφορμίνη (500 mg ή 1.000 mg δύο φορές την ημέρα) είχε ως αποτέλεσμα σημαντικές βελτιώσεις στις παραμέτρους γλυκαιμίας σε σύγκριση με κάθε μονοθεραπεία. με το συνδυασμό σιταγλιπτίνης και μετφορμίνης ήταν παρόμοιο με αυτό που παρατηρήθηκε μόνο με μετφορμίνη ή με εικονικό φάρμακο. καμία αλλαγή από την αρχική τιμή δεν παρατηρήθηκε σε ασθενείς που έλαβαν μονοθεραπεία με σιταγλιπτίνη. Η συχνότητα εμφάνισης υπογλυκαιμίας ήταν παρόμοια μεταξύ των ομάδων θεραπείας.
Πίνακας 2: Αποτελέσματα HbA1c σε μελέτες μονοθεραπείας και συνδυασμένης θεραπείας με εικονικό φάρμακο *
* Όλος ο πληθυσμός ασθενών που έλαβαν θεραπεία (ανάλυση πρόθεσης προς θεραπεία).
Means Ελάχιστα τετράγωνα μέσα προσαρμοσμένα για προηγούμενη υπογλυκαιμική θεραπεία και τιμή βάσης.
‡ Π
§ HbA1c (%) στις 18 εβδομάδες.
HbA1c (%) στις 24 εβδομάδες.
# HbA1c (%) στις 26 εβδομάδες.
¶ Ελάχιστα τετράγωνα μέσα προσαρμοσμένα για χρήση μετφορμίνης στην επίσκεψη 1 (ναι / όχι), για χρήση ινσουλίνης στην επίσκεψη 1 [προαναμεμειγμένη έναντι μη αναμεμιγμένου (ενδιάμεσης δράσης ή μακράς δράσης)] και βασική. Θεραπεία ανά στρώση (για χρήση μετφορμίνης και ινσουλίνης) δεν ήταν σημαντικές (p> 0,10).
Μια 24ωρη ενεργά ελεγχόμενη μελέτη (μετφορμίνη) σχεδιάστηκε για να αξιολογήσει την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της σιταγλιπτίνης 100 mg μία φορά ημερησίως (N = 528) σε σύγκριση με τη μετφορμίνη (N = 522) σε ασθενείς που δεν είχαν επαρκή γλυκαιμικό έλεγχο με δίαιτα και άσκηση και που δεν έκαναν αντιϋπεργλυκαιμική θεραπεία (χωρίς θεραπεία για τουλάχιστον 4 μήνες). Η μέση δόση μετφορμίνης ήταν περίπου 1.900 mg ημερησίως. Η μείωση της HbA1c από τις μέσες αρχικές τιμές 7,2% ήταν -0,43% για τη σιταγλιπτίνη και -0,57% για μετφορμίνη (ανάλυση ανά πρωτόκολλο). Η συνολική επίπτωση των γαστρεντερικών ανεπιθύμητων ενεργειών που θεωρήθηκαν σχετιζόμενα με το φάρμακο σε ασθενείς που έλαβαν σιταγλιπτίνη ήταν 2, 7% έναντι 12,6% σε ασθενείς που έλαβαν μετφορμίνη. Η επίπτωση της υπογλυκαιμίας δεν ήταν σημαντικά διαφορετική μεταξύ των ομάδων θεραπείας (σιταγλιπτίνη, 1,3%, μετφορμίνη, 1,9%). Το σωματικό βάρος μειώθηκε από την αρχική τιμή και στις δύο ομάδες (σιταγλιπτίνη, -0,6 kg, μετφορμίνη -1,9 kg).
Σε μια μελέτη που συνέκρινε την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της προσθήκης σιταγλιπτίνης 100 mg μία φορά ημερησίως ή γλιπιζίδης (σουλφονυλουρία) σε ασθενείς με ανεπαρκή γλυκαιμικό έλεγχο της μονοθεραπείας με μετφορμίνη, η σιταγλιπτίνη ήταν παρόμοια με τη γλιπιζίδη στη μείωση της HbA1c. Η μέση δόση γλιπιζίδης που χρησιμοποιήθηκε στη συγκριτική ομάδα ήταν 10 mg / ημέρα με περίπου το 40% των ασθενών να απαιτούν δόση γλιπιζίδης ≤ 5 mg / ημέρα καθ 'όλη τη διάρκεια της μελέτης. Ωστόσο, οι ασθενείς στην ομάδα σιταγλιπτίνης παρουσίασαν περισσότερες διακοπές λόγω έλλειψης αποτελεσματικότητας από ό, τι στην ομάδα γλιπιζίδης. Οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σιταγλιπτίνη έδειξαν σημαντική μέση μείωση του σωματικού βάρους από την αρχική τιμή σε σύγκριση με μια σημαντική αύξηση βάρους που παρατηρήθηκε σε ασθενείς που λάμβαναν γλιπιζίδη (-1,5 εναντίον +1,1 κιλά) Σε αυτή τη μελέτη, η αναλογία προϊνσουλίνης / ινσουλίνης, δείκτης σύνθεσης και αποτελεσματικότητας απελευθέρωσης ινσουλίνης, βελτιώθηκε με τη σιταγλιπτίνη και επιδεινώθηκε με τη θεραπεία με γλιπιζίδη. Η επίπτωση της υπογλυκαιμίας στην ομάδα της σιταγλιπτίνης (4,9%) ήταν σημαντικά χαμηλότερη από εκείνη στην ομάδα γλιπιζίδης (32,0%).
Μια 24-εβδομάδων ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη που περιελάμβανε 660 ασθενείς σχεδιάστηκε για να αξιολογήσει την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της σιταγλιπτίνης (100 mg μία φορά την ημέρα) που προστίθεται στην ινσουλίνη glargine με ή χωρίς μετφορμίνη (τουλάχιστον 1.500 mg) κατά την εντατικοποίηση της θεραπείας με ινσουλίνη. Η βασική HbA1c ήταν 8,74% και η αρχική δόση ινσουλίνης ήταν 37 IU / ημέρα. Οι ασθενείς έλαβαν οδηγίες να τιτλοδοτήσουν τη δόση ινσουλίνης γλαργίνης με βάση τις τιμές γλυκόζης νηστείας που μετρήθηκαν με το δάχτυλο. Την εβδομάδα 24, η αύξηση της ημερήσιας δόσης ινσουλίνης ήταν 19 IU / ημέρα σε ασθενείς που έλαβαν σιταγλιπτίνη και 24 IU / ημέρα σε ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Η μείωση της HbA1c σε ασθενείς που έλαβαν σιταγλιπτίνη και ινσουλίνη (με ή χωρίς μετφορμίνη) ήταν - 1,31% έναντι -0,87% σε ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο και ινσουλίνη (με ή χωρίς μετφορμίνη), διαφορά -0,45% [95% CI: -0,60, -0,29]. Η επίπτωση της υπογλυκαιμίας ήταν 25,2% σε ασθενείς που έλαβαν σιταγλιπτίνη και ινσουλίνη (με ή χωρίς μετφορμίνη) και το 36,8% σε ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο και ινσουλίνη (με ή χωρίς μετφορμίνη). Η διαφορά οφείλεται κυρίως σε υψηλότερο ποσοστό ασθενών στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου που παρουσίασαν 3 ή περισσότερα επεισόδια υπογλυκαιμίας (9,4 έναντι 19,1%). Δεν υπήρχε διαφορά στη συχνότητα εμφάνισης σοβαρής υπογλυκαιμίας.
Σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία πραγματοποιήθηκε μελέτη σύγκρισης σιταγλιπτίνης 25 ή 50 mg άπαξ ημερησίως και γλιπιζίδης 2,5 έως 20 mg / ημέρα. Σε αυτή τη μελέτη συμμετείχαν 423 ασθενείς με χρόνια νεφρική δυσλειτουργία (εκτιμώμενο ποσοστό σπειραματικής διήθησης
Μια άλλη μελέτη που συνέκρινε σιταγλιπτίνη 25 mg μία φορά ημερησίως και γλιπιζίδη 2,5 έως 20 mg / ημέρα πραγματοποιήθηκε σε 129 ασθενείς με ESRD που βρίσκονταν σε αιμοκάθαρση. Μετά από 54 εβδομάδες, η μέση μείωση της HbA1c από την αρχική τιμή ήταν -0,72% με σιταγλιπτίνη και -0,87% με γλιπιζίδη. Σε αυτή τη μελέτη, το προφίλ αποτελεσματικότητας και ασφάλειας της σιταγλιπτίνης 25 mg μία φορά την ημέρα ήταν γενικά παρόμοιο με αυτό που παρατηρήθηκε σε άλλες μελέτες μονοθεραπείας που πραγματοποιήθηκαν σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Η συχνότητα εμφάνισης υπογλυκαιμίας δεν ήταν σημαντικά διαφορετική μεταξύ των ομάδων θεραπείας (σιταγλιπτίνη, 6,3%, γλιπιζίδη, 10,8%).
Σε άλλη μελέτη που περιελάμβανε 91 ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και χρόνια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης
Το TECOS ήταν μια τυχαιοποιημένη μελέτη σε 14.671 ασθενείς στον πληθυσμό πρόθεσης θεραπείας με τιμές HbA1c που κυμαίνονται από ≥6.5 έως 8.0% και με καθιερωμένη CV νόσο που αντιμετωπίστηκε με σιταγλιπτίνη (7.332) 100 mg ημερησίως (ή 50 mg την ημέρα εάν Το eGFR ήταν ≥30 και 2) ή εικονικό φάρμακο (7.339) που προστέθηκε στη θεραπεία που συνήθως χρησιμοποιείται για την επίτευξη τυπικών τοπικών τιμών για παράγοντες κινδύνου HbA1c και CV. Ασθενείς με eGFR 2 δεν αναμενόταν να εγγραφούν στη μελέτη. Ο πληθυσμός της μελέτης περιελάμβανε 2.004 ασθενείς ≥75 ετών και 3.324 ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια (eGFR 2).
Κατά τη διάρκεια της μελέτης, η συνολική εκτιμώμενη μέση διαφορά (SD) στην HbA1c μεταξύ των ομάδων σιταγλιπτίνης και εικονικού φαρμάκου ήταν 0,29%, 95% CI (-0,32, -0,27). Π
Το πρωταρχικό καρδιαγγειακό τελικό σημείο ήταν ένα σύνθετο καρδιαγγειακού θανάτου πρώιμης έναρξης, μη θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου, μη θανατηφόρου εγκεφαλικού επεισοδίου ή νοσηλείας για ασταθή στηθάγχη. Τα δευτερεύοντα καρδιαγγειακά τελικά σημεία περιλάμβαναν πρόωρη έναρξη καρδιαγγειακού θανάτου, μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου ή μη θανατηφόρο εγκεφαλικό επεισόδιο · έναρξη των επιμέρους συστατικών του σύνθετου πρωτεύοντος τελικού σημείου. θάνατος από οποιαδήποτε αιτία. και νοσηλείες για συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια.
Μετά από διάμεση παρακολούθηση τριών ετών, η σιταγλιπτίνη, όταν προστέθηκε στη συνήθως χρησιμοποιούμενη θεραπεία, δεν αύξησε τον κίνδυνο μείζονων ανεπιθύμητων καρδιαγγειακών συμβάντων ή τον κίνδυνο νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια σε σύγκριση με τη θεραπεία που συνήθως χρησιμοποιείται χωρίς σιταγλιπτίνη σε ασθενείς με διαβήτη τύπου. 2 (Πίνακας 3).
Πίνακας 3. Ποσοστά σύνθετων καρδιαγγειακών αποτελεσμάτων και κύριων αποτελεσμάτων
Δευτερεύων
* Το ποσοστό επίπτωσης ανά 100 έτη ασθενών υπολογίζεται ως 100 × (συνολικός αριθμός ασθενών με event 1 συμβάν κατά τη διάρκεια της περιόδου επιλέξιμης έκθεσης για το σύνολο των ετών ασθενών παρακολούθησης).
† Βασισμένο σε ένα περιφερειακά στρωματοποιημένο μοντέλο Cox. Για τα σύνθετα τελικά σημεία, η τιμή p αντιστοιχεί σε μια δοκιμή μη κατωτερότητας για να αποδειχθεί ότι ο λόγος κινδύνου είναι μικρότερος από 1,3. Για όλα τα άλλα τελικά σημεία, η τιμή p αντιστοιχεί σε μια δοκιμή για διαφορές στους λόγους κινδύνου.
Η ανάλυση νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια προσαρμόστηκε για το αναμνηστικό ιστορικό καρδιακής ανεπάρκειας κατά την έναρξη.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων ανέβαλε την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Xelevia σε ένα ή περισσότερα υποσύνολα του παιδιατρικού πληθυσμού σε σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
05.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Απορρόφηση
Μετά από χορήγηση από το στόμα δόσης 100 mg σε υγιή άτομα, η σιταγλιπτίνη απορροφήθηκε γρήγορα, με μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (διάμεσο Tmax) 1 έως 4 ώρες μετά τη δόση, η μέση AUC της σιταγλιπτίνης στο πλάσμα ήταν 8, 52 M • ώρα, η Cmax ήταν 950 nM Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της σιταγλιπτίνης είναι περίπου 87%. Δεδομένου ότι η συγχορήγηση γεύματος υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά με σιταγλιπτίνη δεν είχε επίδραση στη φαρμακοκινητική, το Xelevia μπορεί να χορηγηθεί ανεξάρτητα από τα γεύματα.
Η AUC της σιταγλιπτίνης στο πλάσμα αυξήθηκε με τρόπο ανάλογο με τη δόση. Η αναλογικότητα της δόσης δεν καθορίστηκε για Cmax και C24h (η Cmax αυξήθηκε περισσότερο από την αναλογικότητα της δόσης και η C24h αυξήθηκε σε μικρότερο βαθμό. Σε σχέση με την αναλογία της δόσης).
Κατανομή
Ο μέσος όγκος κατανομής σταθερής κατάστασης μετά από εφάπαξ ενδοφλέβια δόση σιταγλιπτίνης 100 mg σε υγιή άτομα είναι περίπου 198 λίτρα. Το κλάσμα της σιταγλιπτίνης που συνδέεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος με αναστρέψιμο τρόπο είναι χαμηλό (38%).
Βιομετασχηματισμός
Η σιταγλιπτίνη αποβάλλεται αμετάβλητη κυρίως μέσω των ούρων και ο μεταβολισμός είναι μια μικρή μεταβολική οδός. Περίπου το 79% της σιταγλιπτίνης απεκκρίνεται αμετάβλητη στα ούρα.
Μετά από από του στόματος δόση σιταγλιπτίνης [14C], περίπου το 16% της ραδιενέργειας απεκκρίθηκε ως μεταβολίτες της σιταγλιπτίνης. Έχουν βρεθεί ίχνη έξι μεταβολιτών σιταγλιπτίνης και δεν αναμένεται να συμβάλουν στην ανασταλτική δραστηριότητα της σιταγλιπτίνης DPP-4 στο πλάσμα. in vitro ανέφερε ότι το ένζυμο που είναι κυρίως υπεύθυνο για τον περιορισμένο μεταβολισμό της σιταγλιπτίνης είναι το CYP3A4, με συμβολή από το CYP2C8.
Δεδομένα in vitro έδειξε ότι η σιταγλιπτίνη δεν είναι αναστολέας των ισοενζύμων CYP CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 ή 2B6 και δεν είναι επαγωγέας των CYP3A4 και CYP1A2.
Εξάλειψη
Μετά από από του στόματος χορήγηση σιταγλιπτίνης [14C] σε υγιή άτομα, περίπου το 100%της χορηγούμενης ραδιενέργειας απομακρύνθηκε με κόπρανα (13%) ή ούρα (87%) εντός μιας εβδομάδας από τη χορήγηση. Η τελική aPPAR t1 / 2 μετά από 100 mg από του στόματος δόση σιταγλιπτίνης ήταν περίπου 12,4 ώρες. Η σιταγλιπτίνη συσσωρεύεται ελάχιστα μόνο με πολλαπλές δόσεις. Η νεφρική κάθαρση ήταν περίπου 350 mL / min.
Η αποβολή της σιταγλιπτίνης συμβαίνει κυρίως μέσω νεφρικής απέκκρισης και περιλαμβάνει ενεργή σωληνοειδή έκκριση. Η σιταγλιπτίνη είναι ένα υπόστρωμα για τον ανθρώπινο οργανικό ανιονικό μεταφορέα 3 (hOAT-3) που μπορεί να εμπλέκεται στη νεφρική αποβολή της σιταγλιπτίνης. Η κλινική σημασία του hOAT-3 στη μεταφορά της σιταγλιπτίνης δεν έχει τεκμηριωθεί. Η σιταγλιπτίνη είναι επίσης ένα υπόστρωμα ρ -γλυκοπρωτεΐνη, η οποία μπορεί επίσης να εμπλέκεται στη διαμεσολάβηση της νεφρικής αποβολής της σιταγλιπτίνης. Ωστόσο, η κυκλοσπορίνη, ένας αναστολέας της π-γλυκοπρωτεΐνης, δεν μείωσε τη νεφρική κάθαρση της σιταγλιπτίνης. Η σιταγλιπτίνη δεν είναι υπόστρωμα για μεταφορείς OCT2 ή OAT1 ή PEPT1 / 2. In vitro, η σιταγλιπτίνη δεν ανέστειλε τη μεταφορά της OAT3 (IC50 = 160 μΜ) ή της π-γλυκοπρωτεΐνης (έως 250 μΜ) σε θεραπευτικά σχετικές συγκεντρώσεις πλάσματος. Σε μια κλινική μελέτη η σιταγλιπτίνη είχε περιορισμένη επίδραση στις συγκεντρώσεις διγοξίνης στο πλάσμα, υποδεικνύοντας ότι η σιταγλιπτίνη μπορεί να είναι ασθενής αναστολέας της π-γλυκοπρωτεΐνης.
Χαρακτηριστικά των ασθενών
Η φαρμακοκινητική της σιταγλιπτίνης ήταν γενικά παρόμοια σε υγιή άτομα και σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2.
Νεφρική βλάβη
Διεξήχθη μια ανοικτή μελέτη μονής δόσης για την αξιολόγηση της φαρμακοκινητικής μιας μειωμένης δόσης σιταγλιπτίνης (50 mg) σε ασθενείς με ποικίλους βαθμούς χρόνιας νεφρικής δυσλειτουργίας σε σύγκριση με τα φυσιολογικά άτομα υγιούς ελέγχου. Η μελέτη περιελάμβανε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία που ταξινομούνται με κάθαρση κρεατινίνης ως ήπιες (50 έως
Οι ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία δεν είχαν κλινικά σημαντική αύξηση στις συγκεντρώσεις σιταγλιπτίνης στο πλάσμα σε σύγκριση με τα φυσιολογικά υγιή άτομα ελέγχου. Περίπου 2 φορές αύξηση της AUC της σιταγλιπτίνης στο πλάσμα παρατηρήθηκε σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία και σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία και ESDR σε αιμοκάθαρση, παρατηρήθηκε περίπου 4 φορές αύξηση της AUC πλάσματος σε σύγκριση με υγιή άτομα ελέγχου. Η σιταγλιπτίνη απομακρύνθηκε σε περιορισμένο βαθμό με αιμοκάθαρση (13,5% σε 3 έως 4 ώρες συνεδρίας αιμοκάθαρσης ξεκινώντας 4 ώρες μετά τη δόση). Για να επιτευχθούν συγκεντρώσεις σιταγλιπτίνης στο πλάσμα παρόμοιες με αυτές που βρέθηκαν σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, συνιστώνται χαμηλότερες δόσεις ασθενείς με μέτρια και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, καθώς και σε ασθενείς με ESRD που απαιτούν αιμοκάθαρση (βλ. παράγραφο 4.2).
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για το Xelevia σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία Child-Pugh ≤ 9). Δεν υπάρχει κλινική εμπειρία σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία Child-Pugh> 9). Ωστόσο, δεδομένου ότι η σιταγλιπτίνη αποβάλλεται κυρίως νεφρικά, η σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία δεν αναμένεται να επηρεάσει τη φαρμακοκινητική της σιταγλιπτίνης.
Ατομα της τρίτης ηλικίας
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης με βάση την ηλικία. Η ηλικία δεν είχε κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της σιταγλιπτίνης βάσει δεδομένων από φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού φάσης Ι και φάσης ΙΙ. Σε ηλικιωμένους (από 65 έως 80 ετών), περίπου 19% υψηλότερο πλάσμα παρατηρήθηκαν συγκεντρώσεις σιταγλιπτίνης σε σχέση με τους νέους.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες με το Xelevia σε παιδιατρικούς ασθενείς.
Άλλα χαρακτηριστικά των ασθενών
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης με βάση το φύλο, τη φυλή ή τον δείκτη μάζας σώματος (ΔΜΣ). Αυτά τα χαρακτηριστικά δεν είχαν κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της σιταγλιπτίνης με βάση δεδομένα από μια σύνθετη φαρμακοκινητική ανάλυση φάσης Ι και δεδομένα από φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού φάσης Ι και φάσης ΙΙ.
05.3 Προκλινικά δεδομένα ασφάλειας
Στα τρωκτικά, παρατηρήθηκε νεφρική και ηπατική τοξικότητα σε τιμές συστημικής έκθεσης ίσες με 58 φορές την έκθεση στον άνθρωπο, ενώ το επίπεδο μη επίδρασης βρέθηκε 19 φορές της ανθρώπινης έκθεσης. Παραμορφώσεις κοπτήρων παρατηρήθηκαν σε αρουραίους σε επίπεδα έκθεσης ίσα με 67 φορές την ανθρώπινη κλινική έκθεση. το επίπεδο μη-επίδρασης για αυτό το συμβάν ήταν 58 φορές με βάση μια μελέτη επίμυων 14 εβδομάδων. Η συνάφεια αυτών των δεδομένων για τον άνθρωπο είναι άγνωστη. Μεταβατικά φυσικά σημάδια που σχετίζονται με τη θεραπεία έχουν παρατηρηθεί σε σκύλους σε επίπεδα έκθεσης περίπου 23 φορές τα επίπεδα κλινικής έκθεσης, μερικά από τα οποία υποδηλώνουν νευρική τοξικότητα, όπως αναπνοή με ανοιχτό στόμα., Σιελόρροια, λευκό αφρώδες έμετος, αταξία, τρόμος, μειωμένη δραστηριότητα ή / και λυγισμένη στάση. Σε δόσεις που ισοδυναμούν περίπου με 23 φορές το επίπεδο συστηματικής έκθεσης σε ανθρώπους, παρατηρήθηκε ιστολογικά πολύ ήπιος έως ήπιος εκφυλισμός των σκελετικών μυών.
Η σιταγλιπτίνη δεν απέδειξε γονοτοξικότητα σε προκλινικές μελέτες. Η σιταγλιπτίνη δεν ήταν καρκινογόνος σε ποντίκια. Σε αρουραίους υπήρξε αύξηση της συχνότητας των ηπατικών αδενωμάτων και καρκινωμάτων σε επίπεδα συστηματικής έκθεσης ίση με 58 φορές την έκθεση στον άνθρωπο. Δεδομένου ότι η ηπατοτοξικότητα συσχετίστηκε με την πρόκληση καρκίνου του ήπατος σε αρουραίους, αυτή η αυξημένη συχνότητα όγκων ήπατος ο αρουραίος είναι πιθανό δευτερογενής σε σχέση με τη χρόνια ηπατική τοξικότητα που εμφανίζεται σε αυτές τις υψηλές δόσεις.
Λόγω του μεγάλου περιθωρίου ασφάλειας (19 φορές σε αυτό το επίπεδο χωρίς αποτέλεσμα), αυτές οι νεοπλασματικές βλάβες δεν θεωρούνται σχετικές με τις συνθήκες έκθεσης σε ανθρώπους.
Δεν παρατηρήθηκαν αρνητικές επιδράσεις στη γονιμότητα σε αρσενικούς και θηλυκούς αρουραίους που έλαβαν σιταγλιπτίνη πριν και κατά τη διάρκεια του ζευγαρώματος.
Σε μελέτες ανάπτυξης πριν / μετά τον τοκετό που διεξήχθησαν σε αρουραίους η σιταγλιπτίνη δεν έδειξε ανεπιθύμητες ενέργειες.
Μελέτες τοξικότητας για την αναπαραγωγή έδειξαν μια μικρή αύξηση της συχνότητας δυσπλασιών του εμβρύου των πλευρών (απουσία, υποπλαστική και κυματιστή πλευρά) στους απογόνους αρουραίων σε επίπεδα συστηματικής έκθεσης 29 φορές υψηλότερα από τα επίπεδα έκθεσης στον άνθρωπο. Η μητρική τοξικότητα παρατηρήθηκε σε κουνέλια σε επίπεδα έκθεσης μεγαλύτερα από τα επίπεδα έκθεσης του ανθρώπου 29 φορές. Λόγω των ευρέων περιθωρίων ασφαλείας, τα ευρήματα αυτά δεν υποδηλώνουν την ύπαρξη σχετικών αναπαραγωγικών κινδύνων στους ανθρώπους. Η σιταγλιπτίνη εκκρίνεται σε σημαντικές ποσότητες στο γάλα θηλαστικών αρουραίων (αναλογία γάλακτος / πλάσματος: 4: 1).
06.0 ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
06.1 Έκδοχα
Πυρήνας tablet:
μικροκρυσταλλική κυτταρίνη (Ε460),
όξινο φωσφορικό ασβέστιο άνυδρο (Ε341),
νατριούχος κροσκαρμελλόζη (E468),
στεατικό μαγνήσιο (E470b),
φουμαρικό στεατικό νάτριο
Επίστρωση δισκίου:
πολυβινυλική αλκοόλη),
μακρογόλη 3350,
τάλκη (E553b),
διοξείδιο του τιτανίου (Ε171),
κόκκινο οξείδιο του σιδήρου (E172),
κίτρινο οξείδιο του σιδήρου (E172)
06.2 Ασυμβατότητα
Ασχετο.
06.3 Περίοδος ισχύος
3 χρόνια
06.4 Ειδικές προφυλάξεις κατά την αποθήκευση
Αυτό το φάρμακο δεν απαιτεί ειδικές συνθήκες φύλαξης.
06.5 Φύση της άμεσης συσκευασίας και περιεχόμενο της συσκευασίας
Αδιαφανείς φουσκάλες (PVC / PE / PVDC και αλουμίνιο). Συσκευασίες των 14, 28, 30, 56, 84, 90 ή 98 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων και 50 x 1 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων σε διάτρητες κυψέλες μοναδιαίας δόσης.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
06.6 Οδηγίες χρήσης και χειρισμού
Τα αχρησιμοποίητα φάρμακα και τα απόβλητα που προέρχονται από αυτό το φάρμακο πρέπει να απορρίπτονται σύμφωνα με τους τοπικούς κανονισμούς.
07.0 ΚΑΤΟΧΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΜΑΡΚΕΤΙΝΓΚ
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
Ηνωμένο Βασίλειο
08.0 ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΜΑΡΚΕΤΙΝΓΚ
ΕΕ/1/07/382/007
037794070
ΕΕ/1/07/382/008
037794082
ΕΕ/1/07/382/009
037794094
ΕΕ/1/07/382/010
037794106
ΕΕ/1/07/382/011
037794118
ΕΕ/1/07/382/012
037794120
ΕΕ/1/07/382/021
037794219
ΕΕ/1/07/382/022
037794221
09.0 ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ OR ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 21 Μαρτίου 2007
Ημερομηνία πρόσφατης ανανέωσης: 20 Ιανουαρίου 2012
10.0 ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
28 Ιανουαρίου 2016
