Ενεργά συστατικά: Sorafenib
Nexavar 200 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Γιατί χρησιμοποιείται το Nexavar; Σε τι χρησιμεύει;
Το Nexavar χρησιμοποιείται για τη θεραπεία του ηπατοκαρκινώματος.
Το Nexavar χρησιμοποιείται επίσης για τη θεραπεία του καρκίνου των νεφρών (προχωρημένο καρκίνωμα των νεφρικών κυττάρων) όταν βρίσκεται σε προχωρημένο στάδιο και όταν η τυπική θεραπεία δεν βοήθησε να σταματήσει ή θεωρείται ακατάλληλη.
Το Nexavar χρησιμοποιείται για τη θεραπεία του καρκίνου του θυρεοειδούς (διαφοροποιημένος καρκίνος του θυρεοειδούς).
Το Nexavar είναι ένας αποκαλούμενος αναστολέας πολλαπλής κινάσης. Λειτουργεί επιβραδύνοντας τον ρυθμό ανάπτυξης των καρκινικών κυττάρων και εμποδίζοντας την παροχή αίματος που επιτρέπει στα καρκινικά κύτταρα να αναπτυχθούν.
Αντενδείξεις Όταν το Nexavar δεν πρέπει να χρησιμοποιείται
Μην πάρετε το Nexavar
- εάν είστε αλλεργικοί στη σοραφενίμπη ή σε οποιοδήποτε άλλο συστατικό αυτού του φαρμάκου (αναφέρονται στην παράγραφο 6).
Προφυλάξεις κατά τη χρήση Τι πρέπει να γνωρίζετε πριν πάρετε το Nexavar
Απευθυνθείτε στον γιατρό ή τον φαρμακοποιό σας πριν πάρετε το Nexavar.
Προσέξτε ιδιαίτερα με το Nexavar
- Εάν εμφανιστούν δερματικά προβλήματα. Το Nexavar μπορεί να προκαλέσει εξανθήματα και δερματικές αντιδράσεις, ειδικά στα χέρια και τα πόδια. Αυτά τα αποτελέσματα μπορούν συνήθως να αντιμετωπιστούν από το γιατρό. Διαφορετικά, ο γιατρός μπορεί να διακόψει τη θεραπεία ή να τη διακόψει εντελώς.
- Εάν έχετε υψηλή αρτηριακή πίεση. Το Nexavar μπορεί να προκαλέσει αύξηση της αρτηριακής πίεσης. ο γιατρός σας θα ελέγχει τακτικά την αρτηριακή σας πίεση και μπορεί να συνταγογραφήσει φάρμακα για τη θεραπεία της υψηλής αρτηριακής πίεσης.
- Εάν έχετε προβλήματα αιμορραγίας ή εάν παίρνετε βαρφαρίνη ή φαινπροκομόνη. Η θεραπεία με Nexavar μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας. Εάν παίρνετε βαρφαρίνη ή φαινπροκομόνη, φάρμακα που αραιώνουν το αίμα για την πρόληψη θρόμβων αίματος, μπορεί να υπάρχει αυξημένος κίνδυνος αιμορραγίας.
- Εάν έχετε πόνους στο στήθος ή καρδιακά προβλήματα. Ο γιατρός σας μπορεί να αποφασίσει να διακόψει τη θεραπεία ή να την διακόψει εντελώς.
- Εάν έχετε καρδιακή διαταραχή, όπως μια «διαταραχή ηλεκτρικού σήματος που ονομάζεται« παράταση QT ».
- Εάν πρόκειται να υποβληθείτε ή μόλις είχατε χειρουργική επέμβαση. Το Nexavar μπορεί να επηρεάσει την επούλωση πληγών. Εάν πρόκειται να χειρουργηθείτε, η θεραπεία σας με Nexavar πιθανότατα θα διακοπεί. Ο γιατρός σας θα αποφασίσει πότε θα το πάρετε πίσω.
- Εάν λαμβάνετε θεραπεία με irinotecan ή docetaxel, τα οποία είναι επίσης φάρμακα για τον καρκίνο, το Nexavar μπορεί να αυξήσει τις επιδράσεις και ιδιαίτερα τις παρενέργειες αυτών των φαρμάκων.
- Εάν παίρνετε νεομυκίνη ή άλλα αντιβιοτικά. Η αποτελεσματικότητα του Nexavar μπορεί να μειωθεί - Εάν έχετε σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια. Μπορεί να έχετε επιδεινώσει τις παρενέργειες κατά τη λήψη αυτού του φαρμάκου.
- Εάν έχετε μειωμένη νεφρική λειτουργία. Ο γιατρός σας θα παρακολουθεί την ισορροπία νερού και ηλεκτρολυτών σας.
- Γονιμότητα. Το Nexavar μπορεί να μειώσει τη γονιμότητα τόσο στους άνδρες όσο και στις γυναίκες. Εάν αυτό ισχύει για εσάς, μιλήστε με το γιατρό σας.
- Μπορεί να εμφανιστεί γαστρεντερική διάτρηση κατά τη διάρκεια της θεραπείας (βλ. Παράγραφο 4: Πιθανές παρενέργειες). Σε αυτή την περίπτωση ο γιατρός θα διακόψει τη θεραπεία.
- Εάν έχετε καρκίνο του θυρεοειδούς, ο γιατρός σας θα ελέγξει τα επίπεδα ασβεστίου και ορμόνης θυρεοειδούς στο αίμα σας.
Ενημερώστε το γιατρό σας εάν κάποιο από αυτά ισχύει για εσάς. Μπορεί να χρειαστείτε θεραπεία για αυτά τα προβλήματα ή ο γιατρός σας μπορεί να αλλάξει τη δόση του Nexavar ή να διακόψει εντελώς τη θεραπεία (βλ. Επίσης παράγραφο 4: Πιθανές παρενέργειες).
Παιδιά και έφηβοι
Το Nexavar δεν έχει ακόμη μελετηθεί σε παιδιά και εφήβους.
Αλληλεπιδράσεις Ποια φάρμακα ή τρόφιμα μπορεί να αλλάξουν την επίδραση του Nexavar
Ορισμένα φάρμακα μπορεί να επηρεάσουν το Nexavar ή να επηρεαστούν από αυτό. Ενημερώστε τον γιατρό ή τον φαρμακοποιό σας εάν παίρνετε, έχετε πάρει πρόσφατα ή μπορεί να πάρετε οποιοδήποτε από τα φάρμακα αυτής της λίστας ή οποιοδήποτε άλλο φάρμακο, συμπεριλαμβανομένων αυτών που λαμβάνονται χωρίς ιατρική συνταγή:
- Ριφαμπικίνη, νεομυκίνη ή άλλα φάρμακα που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία λοιμώξεων (αντιβιοτικά)
- Hypericum perforatum, γνωστό και ως "St. John's Wort", μια βοτανική θεραπεία για την κατάθλιψη
- Φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη ή φαινοβαρβιτάλη, θεραπείες για επιληψία και άλλες ασθένειες
- Δεξαμεθαζόνη, ένα κορτικοστεροειδές που χρησιμοποιείται για διάφορες ασθένειες
- Βαρφαρίνη ή φαινπροκομόνη, αντιπηκτικά που χρησιμοποιούνται για την πρόληψη θρόμβων αίματος
- Δοξορουμπικίνη, καπεσιταβίνη, δοκεταξέλη, πακλιταξέλη και ιρινοτεκάνη, που χρησιμοποιούνται στη θεραπεία του καρκίνου.
- Διγοξίνη, που χρησιμοποιείται στη θεραπεία ήπιας ή μέτριας καρδιακής ανεπάρκειας
Προειδοποιήσεις Είναι σημαντικό να γνωρίζετε ότι:
Εγκυμοσύνη και θηλασμός
Αποφύγετε να μείνετε έγκυος ενώ λαμβάνετε θεραπεία με Nexavar. Εάν είστε σε αναπαραγωγική ηλικία, πρέπει να χρησιμοποιήσετε αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Nexavar. Εάν μείνετε έγκυος ενώ λαμβάνετε θεραπεία με Nexavar, ενημερώστε αμέσως το γιατρό σας που θα αποφασίσει εάν η θεραπεία πρέπει να συνεχιστεί ή να διακοπεί.
Δεν πρέπει να θηλάζετε το μωρό σας ενώ λαμβάνετε θεραπεία με Nexavar, καθώς αυτό το φάρμακο μπορεί να επηρεάσει την ανάπτυξη και την ανάπτυξη του μωρού σας.
Οδήγηση και χειρισμός μηχανών
Δεν υπάρχει λόγος να πιστεύουμε ότι το Nexavar θα επηρεάσει την ικανότητα οδήγησης ή χειρισμού μηχανών.
Δόση, μέθοδος και χρόνος χορήγησης Πώς να χρησιμοποιήσετε το Nexavar: Δοσολογία
Η συνιστώμενη δόση του Nexavar για ενήλικες είναι δύο δισκία των 200 mg δύο φορές την ημέρα.
Αυτά αντιστοιχούν σε ημερήσια δόση 800 mg, ή τέσσερα δισκία την ημέρα. Πάρτε τα δισκία Nexavar με ένα ποτήρι νερό, μεταξύ των γευμάτων ή με τρόφιμα με χαμηλό έως μεσαίο λίπος. Μην πάρετε αυτό το φάρμακο με πολύ λιπαρά τρόφιμα, καθώς αυτά μπορεί να μειώσουν την αποτελεσματικότητά τους. Εάν σχεδιάζετε να τρώτε πολύ λιπαρά τρόφιμα, πάρτε τα δισκία τουλάχιστον 1 ώρα πριν ή 2 ώρες μετά το μεσημεριανό γεύμα. Πάντοτε να παίρνετε αυτό το φάρμακο σύμφωνα με τις οδηγίες του γιατρού σας. Σε περίπτωση αμφιβολίας, συμβουλευτείτε το γιατρό ή το φαρμακοποιό σας.
Είναι σημαντικό να παίρνετε αυτό το φάρμακο περίπου την ίδια ώρα κάθε μέρα για να διατηρήσετε τη συγκέντρωση στο αίμα σταθερή.
Αυτό το φάρμακο λαμβάνεται συνήθως όσο σημειώνονται κλινικά οφέλη και δεν υπάρχουν ανεκτές παρενέργειες.
Υπερδοσολογία Τι πρέπει να κάνετε εάν έχετε πάρει πάρα πολύ Nexavar
Εάν πάρετε μεγαλύτερη δόση Nexavar από την κανονική
Ενημερώστε το γιατρό σας αμέσως εάν εσείς ή οποιοσδήποτε άλλος, έχετε πάρει μεγαλύτερη από την προβλεπόμενη δόση. Η λήψη υπερβολικής δόσης Nexavar καθιστά τις παρενέργειες πιο πιθανές ή πιο σοβαρές, ειδικά διάρροια και δερματικές αντιδράσεις. Ο γιατρός σας μπορεί να σας πει να σταματήσετε να παίρνετε αυτό το φάρμακο.
Εάν ξεχάσετε να πάρετε το Nexavar
Εάν ξεχάσατε να πάρετε μια δόση, πάρτε τη μόλις το θυμηθείτε. Εάν η επόμενη δόση σας είναι πολύ σύντομη, ξεχάστε τη χαμένη δόση και συνεχίστε με τη συχνότητα
Παρενέργειες Ποιες είναι οι παρενέργειες του Nexavar
Όπως όλα τα φάρμακα, αυτό το φάρμακο μπορεί να προκαλέσει ανεπιθύμητες ενέργειες, αν και δεν παρουσιάζονται σε όλους τους ανθρώπους. Αυτό το φάρμακο μπορεί επίσης να αλλάξει τα αποτελέσματα ορισμένων εξετάσεων αίματος.
Πολύ κοινό:
μπορεί να επηρεάσει περισσότερα από 1 στα 10 άτομα
- διάρροια
- αδιαθεσία (ναυτία)
- αίσθημα αδυναμίας ή κόπωσης (κόπωση)
- πόνος (συμπεριλαμβανομένου του πόνου στο στόμα, στην κοιλιά, πονοκέφαλος, πόνος στα οστά, πόνος στον καρκίνο)
- τριχόπτωση (αλωπεκία)
- ερυθρότητα ή πόνος στις παλάμες των χεριών ή τα πέλματα των ποδιών (δερματική αντίδραση χεριού-ποδιού)
- κνησμός ή εξάνθημα
- Έκανε ρετσέ
- αιμορραγία (συμπεριλαμβανομένης της αιμορραγίας στον εγκέφαλο, το εντερικό τοίχωμα και την αναπνευστική οδό)
- υψηλή αρτηριακή πίεση ή αυξημένη αρτηριακή πίεση (υπέρταση)
- λοιμώξεις
- απώλεια όρεξης (ανορεξία)
- δυσκοιλιότητα
- πόνος στις αρθρώσεις (αρθραλγία)
- πυρετός
- απώλεια βάρους
- ξηρότητα του δέρματος
Κοινός:
μπορεί να επηρεάσει έως 1 στα 10 άτομα
- ασθένεια που μοιάζει με γρίπη
- δυσπεψία (δυσπεψία)
- δυσκολία στην κατάποση (δυσφαγία)
- φλεγμονή ή ξηρότητα του στόματος, πόνος στη γλώσσα (στοματίτιδα και φλεγμονή του βλεννογόνου)
- χαμηλά επίπεδα ασβεστίου στο αίμα (υπασβεστιαιμία)
- χαμηλά επίπεδα καλίου στο αίμα (υποκαλιαιμία)
- μυϊκός πόνος (μυαλγία)
- διαταραχές ευαισθησίας στα δάχτυλα των χεριών και των ποδιών, συμπεριλαμβανομένου του μυρμήγκιασμα και το μούδιασμα (περιφερική αισθητική νευροπάθεια)
- κατάθλιψη
- προβλήματα στύσης (ανικανότητα)
- αλλαγές στη φωνή (δυσφωνία)
- ακμή
- φλεγμονώδες, ξηρό ή ξεφλουδισμένο δέρμα (δερματίτιδα, ξεφλούδισμα δέρματος)
- συγκοπή
- καρδιακή προσβολή (έμφραγμα του μυοκαρδίου) ή πόνος στο στήθος
- εμβοές (κουδούνισμα στα αυτιά)
- νεφρική ανεπάρκεια
- υψηλά επίπεδα πρωτεΐνης στα ούρα (πρωτεϊνουρία)
- γενική αδυναμία ή απώλεια δύναμης (ασθένεια)
- μειωμένος αριθμός λευκών αιμοσφαιρίων (λευκοπενία και ουδετεροπενία)
- μειωμένος αριθμός ερυθρών αιμοσφαιρίων (αναιμία)
- χαμηλός αριθμός αιμοπεταλίων στο αίμα (θρομβοπενία)
- φλεγμονή των θυλάκων των τριχών (θυλακίτιδα)
- μειωμένη δραστηριότητα του θυρεοειδούς (υποθυρεοειδισμός)
- χαμηλά επίπεδα νατρίου στο αίμα (υπονατριαιμία)
- αλλαγές στην αίσθηση της γεύσης (δυσγευσία)
- ερυθρότητα του προσώπου και συχνά άλλες περιοχές του δέρματος (έξαψη)
- καταρροή (καταρροή)
- καούρα (γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση)
- καρκίνος του δέρματος (κερατοακάνθωμα / πλακώδης καρκίνος του δέρματος)
- πάχυνση του εξωτερικού στρώματος του δέρματος (υπερκεράτωση)
- ξαφνική ακούσια συστολή ενός μυός (μυϊκοί σπασμοί)
Ασυνήθης:
μπορεί να επηρεάσει έως 1 στα 100 άτομα
- φλεγμονή του στομάχου (γαστρίτιδα)
- πόνος στο στομάχι (κοιλιά) λόγω παγκρεατίτιδας, φλεγμονής της χοληδόχου κύστης και / ή των χοληφόρων πόρων
- κιτρίνισμα του δέρματος ή των ματιών (ίκτερος) που προκαλείται από υψηλά επίπεδα χρωστικών χολών (υπερχολερυθριναιμία)
- αλλεργικές αντιδράσεις (συμπεριλαμβανομένων δερματικών αντιδράσεων και κνίδωσης)
- αφυδάτωση
- μεγέθυνση στήθους (γυναικομαστία)
- δυσκολία στην αναπνοή (πνευμονική νόσος)
- έκζεμα
- υπερβολική δραστηριότητα του θυρεοειδούς (υπερθυρεοειδισμός)
- πολλαπλά δερματικά εξανθήματα (πολύμορφο ερύθημα)
- υψηλή πίεση του αίματος
- γαστρεντερική διάτρηση
- αναστρέψιμο οίδημα στο πίσω μέρος του εγκεφάλου που μπορεί να σχετίζεται με πονοκέφαλο, μεταβολή της συνείδησης, επιληπτικές κρίσεις και οπτικά συμπτώματα συμπεριλαμβανομένης της απώλειας της όρασης (οπίσθια αναστρέψιμη λευκοεγκεφαλοπάθεια)
- ξαφνική, σοβαρή αλλεργική αντίδραση (αναφυλακτική αντίδραση)
Σπάνιος:
μπορεί να επηρεάσει έως 1 στα 1.000 άτομα
- αλλεργική αντίδραση με πρήξιμο του δέρματος (π.χ. πρόσωπο, γλώσσα) που μπορεί να προκαλέσει δυσκολία στην αναπνοή και την κατάποση (αγγειοοίδημα)
- μη φυσιολογικός καρδιακός ρυθμός (παράταση QT)
- Φλεγμονή του ήπατος, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε ναυτία, έμετο, κοιλιακό άλγος και ίκτερο (ηπατίτιδα που προκαλείται από φάρμακα)
- «εξάνθημα που μοιάζει με ηλιακό έγκαυμα στο δέρμα που είχε εκτεθεί προηγουμένως σε ακτινοθεραπεία και μπορεί να είναι σοβαρό (δερματίτιδα που μοιάζει με ακτινική)
- σοβαρές αντιδράσεις του δέρματος ή / και των βλεννογόνων που μπορεί να περιλαμβάνουν επώδυνες φουσκάλες και πυρετό, με αποκόλληση μεγάλων περιοχών του δέρματος (σύνδρομο Stevens-Johnson και τοξική επιδερμική νεκρόλυση)
- μη φυσιολογικός μυϊκός τραυματισμός που μπορεί να οδηγήσει σε νεφρικά προβλήματα (ραβδομυόλυση)
- νεφρική βλάβη προκαλώντας απώλεια μεγάλων ποσοτήτων πρωτεΐνης στα ούρα (νεφρωσικό σύνδρομο)
- φλεγμονή των αιμοφόρων αγγείων στο δέρμα που μπορεί να εκδηλωθεί ως εξάνθημα (λευκοκυτταροκλαστική αγγειίτιδα)
Αγνωστο:
η συχνότητα δεν μπορεί να εκτιμηθεί από τα διαθέσιμα δεδομένα
- διαταραχή της λειτουργίας του εγκεφάλου που μπορεί να σχετίζεται με υπνηλία, αλλαγές στη συμπεριφορά ή σύγχυση (εγκεφαλοπάθεια)
Αναφορά παρενεργειών
Εάν παρατηρήσετε κάποια ανεπιθύμητη ενέργεια, ενημερώστε τον γιατρό ή τον φαρμακοποιό σας. Αυτό περιλαμβάνει τυχόν ανεπιθύμητες ενέργειες που δεν αναφέρονται στο παρόν φύλλο οδηγιών. Μπορείτε επίσης να αναφέρετε ανεπιθύμητες ενέργειες απευθείας μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που παρατίθεται στο Παράρτημα V. Αναφέροντας ανεπιθύμητες ενέργειες μπορείτε να βοηθήσετε στην παροχή περισσότερων πληροφοριών σχετικά με την ασφάλεια αυτού του φαρμάκου.
Λήξη και διατήρηση
Κρατήστε αυτό το φάρμακο μακριά από τα μάτια και την πρόσβαση των παιδιών.
Μη χρησιμοποιείτε αυτό το φάρμακο μετά την ημερομηνία λήξης που αναφέρεται στο κουτί μετά τη ΛΗΞΗ και σε κάθε κυψέλη μετά τη ΛΗΞΗ. Η ημερομηνία λήξης αναφέρεται στην τελευταία ημέρα του μήνα.
Μην φυλάσσετε αυτό το φάρμακο σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 25 ° C.
Μην πετάτε φάρμακα μέσω λυμάτων ή οικιακών απορριμμάτων. Ρωτήστε τον φαρμακοποιό σας πώς να πετάξετε φάρμακα που δεν χρησιμοποιείτε πια. Αυτό θα βοηθήσει στην προστασία του περιβάλλοντος.
Τι περιέχει το Nexavar
- Το δραστικό συστατικό είναι η σοραφενίμπη. Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 200 mg σοραφενίμπης (ως τοσυλικό).
- Τα άλλα συστατικά είναι: Πυρήνας δισκίου: νατριούχος κροσκαρμελόζη, μικροκρυσταλλική κυτταρίνη, υπερμελλόζη, λαουρυλοθειικό νάτριο και στεατικό μαγνήσιο. Επίστρωση δισκίου: υπερμελλόζη, μακρογόλη, διοξείδιο του τιτανίου (Ε 171) και κόκκινο οξείδιο του σιδήρου (Ε 172)
Εμφάνιση του Nexavar και περιεχόμενο της συσκευασίας
Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Nexavar 200 mg είναι κόκκινα και στρογγυλά, με το σταυρό Bayer στη μία πλευρά και "200" στην άλλη πλευρά. Παρουσιάζονται σε κουτιά των 112 δισκίων, που περιέχουν τέσσερις διαυγείς φυσαλίδες ημερολογίου των 28 δισκίων το καθένα.
Φύλλο οδηγιών χρήσης: AIFA (Ιταλικός Οργανισμός Φαρμάκων). Περιεχόμενο που δημοσιεύτηκε τον Ιανουάριο του 2016. Οι πληροφορίες που υπάρχουν δεν μπορεί να είναι ενημερωμένες.
Για να έχετε πρόσβαση στην πιο ενημερωμένη έκδοση, είναι σκόπιμο να αποκτήσετε πρόσβαση στον ιστότοπο AIFA (Ιταλικός Οργανισμός Φαρμάκων). Αποποίηση ευθυνών και χρήσιμες πληροφορίες.
01.0 ΟΝΟΜΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟDΟΝΤΟΣ
NEXAVAR 200 MG
02.0 ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 200 mg σοραφενίμπης (ως τοσυλικό).
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, ανατρέξτε στην ενότητα 6.1.
03.0 ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο (δισκίο).
Κόκκινα, στρογγυλά, αμφίκυρτα, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία σημειωμένα με ένα σταυρό Bayer στη μία πλευρά και "200" στην άλλη.
04.0 ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
04.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Ηπατοκαρκίνωμα
Το Nexavar ενδείκνυται για τη θεραπεία του ηπατοκυτταρικού καρκινώματος (βλ. Παράγραφο 5.1).
Καρκίνωμα νεφρικών κυττάρων
Το Nexavar ενδείκνυται για τη θεραπεία ασθενών με προχωρημένο νεφρικό καρκίνωμα που έχουν αποτύχει σε προηγούμενη θεραπεία με ιντερφερόνη άλφα ή ιντερλευκίνη-2 ή που θεωρούνται μη επιλέξιμοι για τέτοια θεραπεία.
Διαφοροποιημένος καρκίνος του θυρεοειδούς
Το Nexavar ενδείκνυται για τη θεραπεία ασθενών με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό, προοδευτικό, πυρίμαχο διαφοροποιημένο καρκίνο του θυρεοειδούς (θηλώδες / ωοθυλακικό / κύτταρο Hürthle).
04.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Η θεραπεία με Nexavar πρέπει να γίνεται υπό την επίβλεψη γιατρού με εμπειρία στη χρήση αντικαρκινικών θεραπειών.
Δοσολογία
Η συνιστώμενη δόση του Nexavar για ενήλικες είναι 400 mg σοραφενίμπης (δύο δισκία των 200 mg) δύο φορές την ημέρα (ισοδύναμη με τη συνολική ημερήσια δόση των 800 mg).
Η θεραπεία πρέπει να συνεχίζεται για όσο διάστημα παρατηρείται κλινικό όφελος ή έως ότου εμφανιστούν μη αποδεκτές τοξικότητες.
Προσαρμογή της δοσολογίας
Η διαχείριση ύποπτων ανεπιθύμητων ενεργειών μπορεί να απαιτήσει προσωρινή διακοπή ή μείωση της δόσης της θεραπείας με σοραφενίμπη.
Όταν απαιτείται μείωση της δόσης κατά τη θεραπεία του ηπατοκυτταρικού καρκινώματος (ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα, HCC) και καρκίνωμα νεφρικών κυττάρων (καρκίνωμα νεφρικών κυττάρων, RCC), η δόση του Nexavar θα πρέπει να μειωθεί σε δύο δισκία sorafenib των 200 mg μία φορά ημερησίως (βλ. Παράγραφο 4.4).
Όταν απαιτείται μείωση της δόσης κατά τη θεραπεία του διαφοροποιημένου καρκίνου του θυρεοειδούς (διαφοροποιημένο καρκίνωμα του θυρεοειδούς, DTC), η δόση Nexavar πρέπει να μειωθεί σε 600 mg σοραφενίμπης ημερησίως σε διαιρεμένες δόσεις (δύο δισκία των 200 mg και ένα δισκίο των 200 mg με διαφορά δώδεκα ωρών).
Εάν απαιτείται περαιτέρω μείωση της δόσης, το Nexavar μπορεί να μειωθεί σε 400 mg σοραφενίμπης ημερησίως σε διαιρεμένες δόσεις (δύο δισκία των 200 mg με διαφορά δώδεκα ωρών) και, εάν χρειάζεται, να μειωθεί περαιτέρω σε ένα δισκίο των 200 mg μία φορά ημερησίως Μετά από βελτίωση του μη αιματολογικού ανεπιθύμητες ενέργειες, η δόση του Nexavar μπορεί να αυξηθεί.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Nexavar σε μεγαλύτερα παιδιά και εφήβους
Ηλικιωμένος πληθυσμός
Για τους ηλικιωμένους (ασθενείς άνω των 65 ετών) δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας.
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας για ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για ασθενείς σε αιμοκάθαρση (βλ. Παράγραφο 5.2).
Συνιστάται η παρακολούθηση της ισορροπίας νερού και ηλεκτρολυτών σε ασθενείς με κίνδυνο νεφρικής ανεπάρκειας.
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας για ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία Child Pugh A ή B (ήπια έως μέτρια). Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία Child Pugh C (βλ. Παραγράφους 4.4 και 5.2).
Τρόπος χορήγησης
Για στοματική χρήση
Το Sorafenib πρέπει να χορηγείται μεταξύ των γευμάτων ή με γεύμα χαμηλού ή μέτριου λίπους. Εάν ο ασθενής σκοπεύει να έχει γεύμα πλούσιο σε λιπαρά, τα δισκία sorafenib πρέπει να λαμβάνονται τουλάχιστον μία ώρα πριν ή δύο ώρες μετά το γεύμα. Τα δισκία πρέπει να καταπίνονται με ένα ποτήρι νερό.
04.3 Αντενδείξεις
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
04.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και κατάλληλες προφυλάξεις κατά τη χρήση
Δερματολογική τοξικότητα
Δερματική αντίδραση χεριού-ποδιού (παλαμο-πελματιαία ερυθροδυσαισθησία) ε εξάνθημα αντιπροσωπεύουν τις πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες στη σοραφενίμπη. Εξάνθημα και η αντίδραση του δέρματος χεριών-ποδιών είναι συνήθως Βαθμού 1 και 2, σύμφωνα με το i Κοινά κριτήρια τοξικότητας (CTC), και γενικά εμφανίζονται κατά τις πρώτες έξι εβδομάδες θεραπείας με σοραφενίμπη. Η διαχείριση της δερματολογικής τοξικότητας μπορεί να περιλαμβάνει τοπικές θεραπείες για την ανακούφιση των συμπτωμάτων, προσωρινή διακοπή της θεραπείας και / ή αλλαγή της δοσολογίας του sorafenib, ή σε σοβαρές ή επίμονες περιπτώσεις, οριστική διακοπή της χορήγησης (βλ. Παράγραφο 4.8).
Υπέρταση
Παρατηρήθηκε υψηλότερη συχνότητα αρτηριακής υπέρτασης σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σοραφενίμπη. Σε αυτούς τους ασθενείς, η υπέρταση ήταν συνήθως ήπια έως μέτρια, εμφανίστηκε στα αρχικά στάδια της θεραπείας και ανταποκρίθηκε στην τυπική αντιυπερτασική θεραπεία. Η αρτηριακή πίεση πρέπει να παρακολουθείται τακτικά και να αντιμετωπίζεται όπως απαιτείται σύμφωνα με την τρέχουσα ιατρική πρακτική. Σε περίπτωση σοβαρής ή επίμονης υπέρτασης ή υπερτασικής κρίσης, παρά την έναρξη αντιυπερτασικής θεραπείας, συνιστάται να εξεταστεί η οριστική διακοπή της χορήγησης του sorafenib (βλ. Παράγραφο 4.8).
Αιμορραγία
Ο κίνδυνος αιμορραγίας μπορεί να αυξηθεί μετά από χορήγηση σοραφενίμπης. Εάν ένα επεισόδιο αιμορραγίας απαιτεί ιατρική παρέμβαση, συνιστάται να εξεταστεί η οριστική διακοπή της χορήγησης του sorafenib (βλ. Παράγραφο 4.8).
Καρδιακή ισχαιμία ή / και καρδιακή προσβολή
Σε μια διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη (μελέτη 1, βλέπε παράγραφο 5.1) η συχνότητα εμφάνισης καρδιακού εμφράγματος ή ισχαιμίας έναρξης θεραπείας ήταν υψηλότερη στην ομάδα της σοραφενίμπης (4,9%) από ό, τι στην ομάδα θεραπείας. Με εικονικό φάρμακο (0,4 Στη μελέτη 3 (βλέπε παράγραφο 5.1) η συχνότητα εμφάνισης καρδιακού εμφράγματος ή ισχαιμίας που ξεκίνησε με θεραπεία ήταν 2,7% σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σοραφενίμπη και 1,3% σε ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Ασθενείς με ασταθή στεφανιαία νόσο ή με πρόσφατο έμφραγμα του μυοκαρδίου αποκλείστηκαν από αυτές τις μελέτες. Η ανάγκη για προσωρινή ή μόνιμη διακοπή της θεραπείας με σοραφενίμπη θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη σε ασθενείς που αναπτύσσουν καρδιακή ισχαιμία και / ή έμφραγμα (βλ. Παράγραφο 4.8).
Παράταση του διαστήματος QT
Το Sorafenib έχει αποδειχθεί ότι παρατείνει το διάστημα QT / QTc (βλέπε παράγραφο 5.1), το οποίο μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο κοιλιακής αρρυθμίας. Χρησιμοποιήστε το sorafenib με προσοχή σε ασθενείς που έχουν ή μπορεί να αναπτύξουν παράταση του QTc, όπως ασθενείς με συγγενή μακρά QT Σύνδρομο, ασθενείς που λαμβάνουν υψηλή αθροιστική δόση ανθρακυκλίνων, ασθενείς που λαμβάνουν ορισμένα αντιαρρυθμικά φάρμακα ή άλλα φάρμακα που μπορεί να οδηγήσουν σε παράταση του QT και άτομα με ηλεκτρολυτικές διαταραχές, για παράδειγμα υποκαλιαιμία, υπασβεστιαιμία ή υπομαγνησιαιμία Όταν χρησιμοποιείται sorafenib σε αυτούς τους ασθενείς, περιοδική ηλεκτροκαρδιογραφία και μετρήσεις ηλεκτρολύτη (μαγνήσιο, κάλιο και ασβέστιο) θα πρέπει να γίνονται κατά τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας.
Γαστρεντερική διάτρηση
Η γαστρεντερική διάτρηση είναι ένα σπάνιο γεγονός και έχει αναφερθεί σε λιγότερο από 1% των ασθενών που λαμβάνουν σοραφενίμπη. Σε ορισμένες περιπτώσεις, δεν υπήρχε συσχέτιση με εμφανή ενδοκοιλιακό όγκο. Σε περίπτωση γαστρεντερικής διάτρησης η χορήγηση του sorafenib θα πρέπει να διακόπτεται (βλέπε παράγραφο 4.8).
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child Pugh C). Σε τέτοιους ασθενείς, η έκθεση μπορεί να αυξηθεί καθώς η σοραφενίμπη αποβάλλεται κυρίως μέσω του ήπατος (βλ. Παραγράφους 4.2 και 5.2).
Ταυτόχρονη χορήγηση βαρφαρίνης
Σπάνια επεισόδια αιμορραγίας ή αύξηση του INR (Διεθνές Κανονικοποιημένο
Αναλογία) έχουν αναφερθεί σε μερικούς ασθενείς που έλαβαν βαρφαρίνη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με σοραφενίμπη. Οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με βαρφαρίνη ή φαινπροκουμόνη θα πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά για αλλαγές στον χρόνο προθρομβίνης, INR ή κλινικά συναφή επεισόδια αιμορραγίας (βλ. Παραγράφους 4.5 και 4.8).
Επιπλοκές στην επούλωση πληγών
Δεν έχουν διεξαχθεί επίσημες μελέτες σχετικά με την επίδραση της σοραφενίμπης στην επούλωση τραυμάτων. Συνιστάται προσωρινή διακοπή της θεραπείας με σοραφενίμπη για προληπτικούς λόγους σε ασθενείς που υποβάλλονται σε σημαντική χειρουργική επέμβαση. Η κλινική εμπειρία σχετικά με το πότε θα ξεκινήσει η θεραπεία μετά από μεγάλη χειρουργική επέμβαση είναι περιορισμένη. Επομένως, η απόφαση για επανέναρξη της θεραπείας με σοραφενίμπη μετά από μεγάλη χειρουργική επέμβαση θα πρέπει να βασίζεται σε κλινική εκτίμηση της επαρκούς επούλωσης των πληγών.
Ηλικιωμένος πληθυσμός
Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις νεφρικής ανεπάρκειας. Επομένως, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας.
Αλληλεπίδραση μεταξύ φαρμάκων
Συνιστάται προσοχή κατά τη χορήγηση του sorafenib με ουσίες που μεταβολίζονται και / ή αποβάλλονται κυρίως μέσω των οδών UGT1A1 (π.χ. ιρινοτεκάνη) ή UGT1A9 (βλ. Παράγραφο 4.5).
Συνιστάται προσοχή σε περίπτωση ταυτόχρονης χορήγησης sorafenib και docetaxel (βλ. Παράγραφο 4.5).
Ο συνδυασμός με νεομυκίνη ή άλλα αντιβιοτικά που μπορούν να προκαλέσουν σοβαρές οικολογικές διαταραχές στη γαστρεντερική μικροχλωρίδα μπορεί να οδηγήσει σε μείωση της βιοδιαθεσιμότητας της σοραφενίμπης (βλέπε παράγραφο 4.5). Ο κίνδυνος μείωσης της συγκέντρωσης της σοραφενίμπης στο πλάσμα πρέπει να αξιολογηθεί πριν από την έναρξη. μια πορεία θεραπείας με αντιβιοτικά.
Υψηλότερη θνησιμότητα παρατηρήθηκε σε ασθενείς με πλακώδη κυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα που έλαβαν θεραπεία με σοραφενίμπη σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία με βάση πλατίνα.
Σε δύο τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές, οι οποίες μελέτησαν ασθενείς με μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (Μη Μικροκυτταρικός Καρκίνος του Πνεύμονα, NSCLC), η αναλογία κινδύνου (HR) για συνολική επιβίωση σε μια υποομάδα ασθενών με πλακώδη κυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα ήταν 1,81 (95% CI 1,19, 2,74) σε ασθενείς που έλαβαν σοραφενίμπ εκτός από θεραπεία με πακλιταξέλη / καρβοπλατίνη και 1,22 (95% CI 0,82, 1,80) σε ασθενείς που έλαβαν sorafenib επιπλέον της θεραπείας με γεμσιταβίνη / σισπλατίνη. Δεν παρατηρήθηκε κυρίαρχη αιτία θανάτου, αλλά παρατηρήθηκε αυξημένη συχνότητα αναπνευστικής ανεπάρκειας, αιμορραγίας και μόλυνσης σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σοραφενίμπ, επιπλέον της θεραπείας με βάση την πλατίνα.
Ειδικές προειδοποιήσεις για την παθολογία
Διαφοροποιημένο καρκίνωμα του θυρεοειδούς (DTC)
Πριν από την έναρξη της θεραπείας, συνιστάται στους γιατρούς να αξιολογούν προσεκτικά την πρόγνωση του κάθε ασθενούς με βάση το μέγιστο μέγεθος βλάβης (βλέπε παράγραφο 5.1), τα συμπτώματα που σχετίζονται με τη νόσο (βλέπε παράγραφο 5.1) και το ρυθμό εξέλιξης.
Η διαχείριση ύποπτων ανεπιθύμητων ενεργειών μπορεί να απαιτήσει "προσωρινή διακοπή ή μείωση της δόσης της θεραπείας με σοραφενίμπη. Στη μελέτη 5 (βλ. Παράγραφο 5.1), το 37% των ατόμων διέκοψε προσωρινά τη θεραπεία και το 35% μείωσε τη δόση ήδη από τον κύκλο 1 της θεραπείας με σοραφενίμπη.
Η μείωση της δόσης ήταν μόνο εν μέρει αποτελεσματική στην ανακούφιση των ανεπιθύμητων ενεργειών. Συνεπώς, συνιστώνται επαναλαμβανόμενες εκτιμήσεις του οφέλους και του κινδύνου, λαμβάνοντας υπόψη την αντικαρκινική δράση και την ανεκτικότητα.
Αιμορραγία στο DTC
Λόγω του δυνητικού κινδύνου αιμορραγίας, η διήθηση της τραχείας, των βρόγχων και του οισοφάγου πρέπει να αντιμετωπίζεται με τοπική θεραπεία πριν χορηγηθεί το sorafenib σε ασθενείς με DTC.
Υπασβεστιαιμία στο DTC
Όταν χρησιμοποιείτε το sorafenib σε ασθενείς με DTC, συνιστάται στενή παρακολούθηση των επιπέδων ασβεστίου στο αίμα. Σε κλινικές δοκιμές, η υπασβεστιαιμία ήταν πιο συχνή και πιο σοβαρή σε ασθενείς με DTC, ιδιαίτερα σε εκείνους με ιστορικό υποπαραθυρεοειδισμού, σε σύγκριση με ασθενείς με νεφροκυτταρικό καρκίνωμα ή ηπατοκαρκίνωμα. Υπήρξε υπασβεστιαιμία βαθμού 3 και 4. Εκδηλώθηκε σε 6,8% και 3,4% ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σοραφενίμπη με DTC (βλ. παράγραφο 4.8). Η σοβαρή υπασβεστιαιμία θα πρέπει να διορθωθεί για να αποφευχθούν επιπλοκές όπως παράταση του διαστήματος QT ή torsades de pointes (βλ. Ενότητα παράτασης διαστήματος QT).
Καταστολή της TSH στο DTC
Στη μελέτη 5 (βλ. Παράγραφο 5.1), παρατηρήθηκαν αυξήσεις στα επίπεδα TSH μεγαλύτερες από 0,5 mU / L σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σοραφενίμπη. Συνιστάται στενή παρακολούθηση των επιπέδων TSH όταν χρησιμοποιείτε το sorafenib σε ασθενείς με DTC.
Καρκίνωμα νεφρικών κυττάρων
Ασθενείς υψηλού κινδύνου, όπως ορίζονται από την προγνωστική ομάδα MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center), δεν συμπεριλήφθηκαν στην κλινική μελέτη φάσης ΙΙΙ για καρκίνωμα νεφρικών κυττάρων (βλέπε μελέτη 1 στην ενότητα 5.1) και η σχέση οφέλους-κινδύνου σε αυτούς τους ασθενείς δεν έχει τεκμηριωθεί.
04.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης
Επαγωγείς μεταβολικών ενζύμων
Η χορήγηση ριφαμπικίνης για 5 ημέρες πριν από τη χορήγηση εφάπαξ δόσης σοραφενίμπης είχε ως αποτέλεσμα τη μέση μείωση της AUC της σοραφενίμπης κατά 37%. Άλλοι επαγωγείς του CYP3A4 και / ή γλυκουρονιδίωσης (π. hypericum perforatum επίσης γνωστή ως "St. John's wort", φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη και δεξαμεθαζόνη) μπορούν να αυξήσουν τον μεταβολισμό της σοραφενίμπης και έτσι να μειώσουν τη συγκέντρωσή της.
Αναστολείς του CYP3A4
Η κετοκοναζόλη, ένας ισχυρός αναστολέας του CYP3A4, που χορηγήθηκε άπαξ ημερησίως για 7 ημέρες σε υγιείς άνδρες εθελοντές δεν άλλαξε τη μέση AUC μιας εφάπαξ δόσης 50 mg σοραφενίμπης. Αυτά τα δεδομένα υποδηλώνουν ότι οι κλινικές φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις της σοραφενίμπης με αναστολείς του CYP3A4 είναι απίθανες.
Υποστρώματα CYP2B6, CYP2C8 και CYP2C9
In vitro Το sorafenib αναστέλλει τα CYP2B6, CYP2C8 και CYP2C9 με σχεδόν ίση ισχύ. Ωστόσο, σε κλινικές φαρμακοκινητικές μελέτες, η συγχορήγηση sorafenib 400 mg δύο φορές ημερησίως με κυκλοφωσφαμίδη, υπόστρωμα CYP2B6 ή πακλιταξέλη, υπόστρωμα CYP2C8, δεν είχε ως αποτέλεσμα κλινικά σημαντική αναστολή. Αυτά τα δεδομένα υποδηλώνουν ότι το sorafenib, στη συνιστώμενη δόση των 400 mg δύο φορές την ημέρα, μπορεί να μην είναι αναστολέας in vivo CYP2B6 ή CYP2C8.
Επιπλέον, η ταυτόχρονη θεραπεία με σοραφενίμπη και βαρφαρίνη, ένα υπόστρωμα του CYP2C9, δεν οδήγησε σε αλλαγές στη μέση τιμή PT-INR σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Επομένως, επίσης ο κίνδυνος μιας «αναστολής in vivo κλινικά σχετικό CYP2C9 από το sorafenib μπορεί να θεωρηθεί χαμηλό. Ωστόσο, οι ασθενείς που λαμβάνουν βαρφαρίνη ή φαινπροκουμόνη θα πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά το INR (βλ. Παράγραφο 4.4).
Υποστρώματα CYP3A4, CYP2D6 και CYP2C19
Η ταυτόχρονη χορήγηση σοραφενίμπης και μιδαζολάμης, δεξτρομεθορφάνης ή ομεπραζόλης, τα οποία είναι υποστρώματα για τα κυτοχρώματα CYP3A4, CYP2D6 και CYP2C19, αντίστοιχα, δεν άλλαξε την έκθεση σε αυτούς τους παράγοντες. Αυτό δείχνει ότι η σοραφενίμπη δεν είναι ούτε αναστολέας ούτε επαγωγέας αυτών των ισοενζύμων. κυτοχρώματος P450, επομένως οι κλινικές φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις της σοραφενίμπης με υποστρώματα αυτών των ενζύμων είναι απίθανες.
Υποστρώματα UGT1A1 και UGT1A9
In vitro, η σοραφενίμπη ανέστειλε τη γλυκουρονιδίωση από τα UGT1A1 και UGT1A9. Η κλινική συνάφεια αυτού του ευρήματος είναι άγνωστη (βλέπε παρακάτω και παράγραφο 4.4).
Εκπαίδευση in vitro σχετικά με την επαγωγή ενζύμων του συστήματος CYP
Οι δραστηριότητες των CYP1A2 και CYP3A4 δεν μεταβλήθηκαν μετά την έκθεση ανθρώπινων ηπατοκυττάρων σε σοραφενίμπ, υποδεικνύοντας έτσι ότι το sorafenib είναι απίθανο να είναι επαγωγέας του CYP1A2 και του CYP3A4.
Υποστρώματα για P-gp
In vitro, η σοραφενίμπη έχει αποδειχθεί ότι αναστέλλει τη μεταφορική πρωτεΐνη p-γλυκοπρωτεΐνη (P-gp). Σε περίπτωση ταυτόχρονης θεραπείας με σοραφενίμπη, δεν μπορεί να αποκλειστεί αύξηση της συγκέντρωσης των υποστρωμάτων στο πλάσμα για την P-gp, όπως η διγοξίνη.
Σύνδεση με άλλους αντινεοπλασματικούς παράγοντες
Σε κλινικές μελέτες, το sorafenib χορηγήθηκε με έναν αριθμό άλλων αντινεοπλασματικών παραγόντων στη συνηθισμένη δοσολογία τους, συμπεριλαμβανομένης της γεμσιταβίνης, της σισπλατίνης, της οξαλιπλατίνης, της πακλιταξέλης, της καρβοπλατίνης, της καπεσιταβίνης, της δοξορουβικίνης, της ιρινοτεκάνης, της δοκεταξέλης και της κυκλοφωσφαμίδης. Το Sorafenib δεν είχε κλινικά σχετική επίδραση στη φαρμακοκινητική της γεμσιταβίνης, της σισπλατίνης, της καρβοπλατίνης, της οξαλιπλατίνης ή της κυκλοφωσφαμίδης.
Πακλιταξέλη / καρβοπλατίνη
• Χορήγηση πακλιταξέλης (225 mg / m2) και καρβοπλατίνης (AUC = 6) με σοραφενίμπη (≤ 400 mg δύο φορές την ημέρα), με διακοπή 3 ημερών της χορήγησης σοραφενίμπης (τις δύο προηγούμενες ημέρες και την ημέρα χορήγησης πακλιταξέλης / καρβοπλατίνης ), δεν είχε σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της πακλιταξέλης.
• Η ταυτόχρονη χορήγηση πακλιταξέλης (225 mg / m2, μία φορά κάθε 3 εβδομάδες) και καρβοπλατίνης (AUC = 6) με σοραφενίμπη (400 mg δύο φορές την ημέρα, χωρίς διακοπή της χορήγησης της σοραφενίμπης) είχε ως αποτέλεσμα αύξηση 47% της έκθεσης στη σοραφενίμπη, 29% αύξηση της έκθεσης πακλιταξέλης και αύξηση 50% στην έκθεση πακλιταξέλης 6-ΟΗ. Η φαρμακοκινητική της καρβοπλατίνης δεν επηρεάστηκε.
Αυτά τα δεδομένα υποδεικνύουν ότι δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας όταν η πακλιταξέλη και η καρβοπλατίνη συγχορηγούνται με σοραφενίμπη με διακοπή 3 ημερών της χορήγησης της σοραφενίμπης (δύο ημέρες πριν και την ημέρα χορήγησης πακλιταξέλης / καρβοπλατίνης). Σημειώστε την κλινική σημασία της αυξημένη έκθεση στη σοραφενίμπη και την πακλιταξέλη αμέσως μετά τη συγχορήγηση της σοραφενίμπης χωρίς διακοπή της δοσολογίας.
Capecitabine
Η ταυτόχρονη χορήγηση καπεσιταβίνης (750-1050 mg / m2 δύο φορές την ημέρα, ημέρες 1-14 κάθε 21 ημέρες) και σοραφενίμπης (200 ή 400 mg δύο φορές την ημέρα χωρίς διακοπή της δοσολογίας) δεν οδήγησε σε σημαντικές αλλαγές στην έκθεση στη σοραφενίμπη, αλλά -50% αύξηση της έκθεσης στην καπεσιταβίνη και αύξηση 0-52% στην έκθεση σε 5-FU. Η κλινική σημασία αυτών των μικρών, μέτριων αυξήσεων της έκθεσης σε 5-FU είναι άγνωστη. Η καπεσιταβίνη και η 5-FU όταν συγχορηγούνται με σοραφενίμπη.
Δοξορουμπικίνη / ιρινοτεκάνη
Η ταυτόχρονη θεραπεία με σοραφενίμπη οδήγησε σε αύξηση 21% της AUC της δοξορουβικίνης. Όταν χορηγήθηκε με ιρινοτεκάνη, ο μεταβολίτης SN-38 της οποίας μεταβολίζεται στη συνέχεια μέσω της οδού UGT1A1, υπήρξε αύξηση 67-120% της "AUC του SN-38 και 26 - 42% σε AUC ιρινοτεκάνης ». Η κλινική συνάφεια αυτών των δεδομένων είναι άγνωστη (βλ. Παράγραφο 4.4).
Ντοσεταξέλη
Docetaxel (δόση 75 ή 100 mg / m2 κάθε 21 ημέρες) χορηγούμενο ταυτόχρονα με σοραφενίμπη (200 mg ή 400 mg δύο φορές ημερησίως τις ημέρες 2 έως 19 της πορείας θεραπείας 21 ημερών, με διακοπή 3 ημερών που αντιστοιχεί στη δοσεταξέλη χορήγηση) οδήγησε σε αύξηση της AUC και Cmax της ντοσεταξέλης κατά 36 - 80% και 16 - 32%, αντίστοιχα. Συνιστάται προσοχή όταν συγχορηγείται με σοραφενίμπη και ντοσεταξέλη (βλ. παράγραφο 4.4).
Σύνδεση με άλλους πράκτορες
Νεομυκίνη
Ο συνδυασμός με νεομυκίνη, έναν μη συστηματικό αντιμικροβιακό παράγοντα που χρησιμοποιείται για την εξάλειψη της γαστρεντερικής χλωρίδας, παρεμβαίνει στην εντεροηπατική επανακυκλοφορία της σοραφενίμπης (βλέπε παράγραφο 5.2, Βιομετασχηματισμός και μεταβολισμός), με αποτέλεσμα μειωμένη έκθεση στη σοραφενίμπη. Σε υγιείς εθελοντές που έλαβαν θεραπεία με νεομυκίνη για 5 ημέρες, η μέση έκθεση στη σοραφενίμπη μειώθηκε κατά 54%. Οι επιδράσεις άλλων αντιβιοτικών δεν έχουν μελετηθεί, αλλά πιθανότατα θα εξαρτηθούν από την ικανότητά τους να παρεμβαίνουν σε μικροοργανισμούς με δραστηριότητα γλυκουρονιδάσης.
04.6 Κύηση και γαλουχία
Εγκυμοσύνη
Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με τη χρήση της σοραφενίμπης σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει τοξικότητα στην αναπαραγωγή, συμπεριλαμβανομένων δυσπλασιών (βλ. Παράγραφο 5.3). Η σοραφενίμπη και οι μεταβολίτες της έχουν αποδειχθεί ότι διασχίζουν τον πλακούντα σε αρουραίους. Το Sorafenib δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, εκτός εάν είναι σαφώς απαραίτητο, και μόνο μετά από προσεκτική εξέταση των αναγκών της μητέρας και του κινδύνου για το έμβρυο.
Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας.
Ωρα ταίσματος
Είναι άγνωστο εάν η σοραφενίμπη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Στα ζώα, η σοραφενίμπη και / ή οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο γάλα. Εφόσον η σοραφενίμπη μπορεί να επηρεάσει την ανάπτυξη και την ανάπτυξη του νεογέννητου (βλ. Παράγραφο 5.3), οι γυναίκες πρέπει να διακόψουν τον θηλασμό κατά τη διάρκεια της θεραπείας με σοραφενίμπη.
Γονιμότητα
Μελέτες σε ζώα δείχνουν ότι το sorafenib μπορεί να επηρεάσει τη γονιμότητα των ανδρών και των γυναικών (βλέπε παράγραφο 5.3).
04.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες σχετικά με την ικανότητα οδήγησης ή χειρισμού μηχανών. Δεν υπάρχει λόγος να πιστεύουμε ότι το sorafenib επηρεάζει την ικανότητα οδήγησης ή χειρισμού μηχανών.
04.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Οι σημαντικότερες σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν ισχαιμία και έμφραγμα του μυοκαρδίου, γαστρεντερική διάτρηση, ηπατίτιδα φαρμάκων, αιμορραγία και υπέρταση ή υπερτασική κρίση.
Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν διάρροια, ασθένεια, αλωπεκία, λοίμωξη, δερματική αντίδραση χεριού-ποδιού (που αντιστοιχεί στο MedDRA στο "σύνδρομο παλαμο-πελματιαίας ερυθροδυσαισθησίας") και εξάνθημα.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε διαφορετικές κλινικές δοκιμές ή χρήση μετά την κυκλοφορία παρατίθενται στον πίνακα 1, ταξινομημένες κατά MedDRA και συχνότητα. Οι συχνότητες ορίζονται ως εξής: πολύ συχνές (/1 / 10), συχνές (≥1 / 100,
Σε κάθε κατηγορία συχνοτήτων, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται σε φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.
Πίνακας 1: Συνολικές ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε ασθενείς σε διαφορετικές κλινικές μελέτες ή σε χρήση μετά την κυκλοφορία.
* Οι ανεπιθύμητες ενέργειες μπορεί να είναι απειλητικές για τη ζωή ή θανατηφόρες. Αυτά τα γεγονότα είναι είτε ασυνήθιστα είτε λιγότερο συχνά από τα ασυνήθιστα.
** Η αντίδραση δέρματος χεριού-ποδιού αντιστοιχεί στο σύνδρομο παλαμο-πελματιαίας ερυθροδυσαισθησίας στο MedDRA
Μάθετε περισσότερα σχετικά με ορισμένες ανεπιθύμητες ενέργειες
Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια
σε μια κλινική μελέτη που χρηματοδοτήθηκε από την εταιρεία, η συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια αναφέρθηκε ως ανεπιθύμητη ενέργεια στο 1,9% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με σοραφενίμπη (Ν = 2276). Στη μελέτη 11213 (RCC) ανεπιθύμητες ενέργειες συμβατές με συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια αναφέρθηκαν στο 1,7% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με σοραφενίμπη και στο 0,7% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Στη μελέτη 100554 (HCC) τέτοια περιστατικά αναφέρθηκαν στο 0,99% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με σοραφενίμπη και στο 1,1% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο.
Πρόσθετες πληροφορίες για ειδικούς πληθυσμούς
Σε κλινικές μελέτες, ορισμένες ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκων, όπως δερματική αντίδραση χεριών-ποδιών, διάρροια, αλωπεκία, απώλεια βάρους, υπέρταση, υπασβεστιαιμία και κερατοακάνθωμα / καρκίνωμα δέρματος πλακωδών κυττάρων, εμφανίστηκαν με πολύ υψηλότερη συχνότητα σε ασθενείς με διαφοροποιημένο καρκίνο του θυρεοειδούς σε σύγκριση με τους ασθενείς περιλαμβάνονται στις μελέτες νεφρικού ή ηπατοκυτταρικού κυττάρου.
Αλλαγές στις εργαστηριακές δοκιμές σε ασθενείς με HCC (μελέτη 3) και RCC (μελέτη 1)
Έχει αναφερθεί πολύ συχνά αύξηση της λιπάσης και της αμυλάσης: Αύξηση της λιπάσης βαθμού 3 ή 4 Κοινά κριτήρια τοξικότηταςΤα Advers Events (CTCAE) εμφανίστηκαν στο 11% και το 9% των ασθενών στην ομάδα σοραφενίμπης στη Μελέτη 1 (RCC) και στη Μελέτη 3 (HCC), αντίστοιχα, έναντι 7% και 9% των ασθενών στην ομάδα Sorafenib. Θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Αύξηση της αμυλάσης βαθμού 3 ή 4 της CTCAE εμφανίστηκε στο 1% και 2% των ασθενών στην ομάδα σοραφενίμπης στη μελέτη 1 και στη μελέτη 3, αντίστοιχα, έναντι 3% των ασθενών και στις δύο ομάδες εικονικού φαρμάκου. Κλινική παγκρεατίτιδα αναφέρθηκε σε 2 από 451 ασθενείς έλαβαν θεραπεία με σοραφενίμπη (CTCAE Βαθμός 4) στη Μελέτη 1, σε 1 από 297 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Σοραφενίμπη (CTCAE Βαθμός 2) στη Μελέτη 3 και σε 1 από 451 ασθενείς (CTCAE Βαθμός 2) που έλαβαν εικονικό φάρμακο στη μελέτη 1.
Η υποφωσφαταιμία είναι ένα πολύ συχνό εργαστηριακό εύρημα και παρατηρήθηκε στο 45% και το 35% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με σοραφενίμπη στη μελέτη 1 και στη μελέτη 3, αντίστοιχα, έναντι 12% και 11% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα. Η υποφωσφαταιμία βαθμού 3 του CTCAE (1-2 mg / dL) εμφανίστηκε στη μελέτη 1 στο 13% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με σοραφενίμπη και στο 3% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο, ενώ στη μελέτη 3 εμφανίστηκε στο 11% των ασθενών που έλαβαν σοραφενίμπη και 2% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο Δεν έχουν αναφερθεί περιπτώσεις υποφωσφαταιμίας CTCAE Βαθμού 4 (η αιτιολογία της υποφωσφαταιμίας που σχετίζεται με τη σοραφενίμπη είναι άγνωστη.
Οι εργαστηριακές ανωμαλίες βαθμού 3 ή 4 της CTCAE, συμπεριλαμβανομένης της λεμφοπενίας και της ουδετεροπενίας, παρατηρήθηκαν σε ≥ 5% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με σοραφενίμπη.
Παρατηρήθηκε υπασβεστιαιμία στο 12% και το 26,5% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με σοραφενίμπη σε σύγκριση με το 7,5% και το 14,8% των ασθενών στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου στη μελέτη 1 και στη μελέτη 3, αντίστοιχα. Οι περιπτώσεις υπασβεστιαιμίας ήταν ήπιες (CTCAE βαθμού 1 και 2). A Υπασβεστιαιμία CTCAE βαθμού 3 (6,0 - 7,0 mg / dL) εμφανίστηκε στο 1,1% και 1,8% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με σοραφενίμπη και στο 0,2% και 1,1% των ασθενών στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου, και μια υπασβεστιαιμία βαθμού 4 CTCAE (
Στις μελέτες 1 και 3, παρατηρήθηκε μείωση του καλίου στο 5,4% και στο 9,5% των ασθενών που έλαβαν sorafenib, αντίστοιχα, σε σύγκριση με το 0,7% και το 5,9% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Οι περισσότερες περιπτώσεις υποκαλιαιμίας ήταν ήπιες (CTCAE βαθμού 1). Σε αυτές τις μελέτες, η υποκαλιαιμία CTCAE βαθμού 3 εμφανίστηκε στο 1,1% και 0,4% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με σοραφενίμπη και στο 0,2% και 0,7% των ασθενών στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Περιπτώσεις υποκαλιαιμίας βαθμού 4 CTCAE.
Αλλαγές στις εργαστηριακές δοκιμές σε ασθενείς με DTC (μελέτη 5)
Υποκαλιαιμία παρατηρήθηκε στο 35,7% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με σοραφενίμπη σε σύγκριση με το 11,0% των ασθενών στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Οι περισσότερες περιπτώσεις υποασβεστιαιμίας ήταν ήπιες σε σοβαρότητα. Η υπασβεστιαιμία βαθμού 3 CTCAE εμφανίστηκε στο 6,8% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με σοραφενίμπη και στο 1,9% των ασθενών στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου, ενώ η υπασβεστιαιμία βαθμού 4 της CTCAE εμφανίστηκε στο 3,4% των ασθενών.
Άλλες κλινικά σχετικές εργαστηριακές αλλαγές που παρατηρήθηκαν στη μελέτη 5 φαίνονται στον Πίνακα 2.
Πίνακας 2: Εμφανιζόμενες θεραπείες εργαστηριακών ανωμαλιών που αναφέρθηκαν σε ασθενείς με DTC (μελέτη 5) στη διπλή-τυφλή φάση
* Κοινά κριτήρια ορολογίας για δυσμενείς εκδηλώσεις (CTCAE), έκδοση 3.0
** Η αιτιολογία της σχετιζόμενης με τη σοραφενίμπης υποφωσφαταιμίας είναι άγνωστη.
Αναφορά ύποπτων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά ύποπτων ανεπιθύμητων ενεργειών που εμφανίζονται μετά την έγκριση του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική, καθώς επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους / κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Οι επαγγελματίες υγείας καλούνται να αναφέρουν τυχόν υποψίες ανεπιθύμητων ενεργειών μέσω του Ιταλικού Οργανισμού Φαρμάκων, ιστότοπος : www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04,9 Υπερδοσολογία
Δεν υπάρχουν ειδικές θεραπείες σε περίπτωση υπερδοσολογίας με σοραφενίμπη. Η υψηλότερη δόση σοραφενίμπης που μελετήθηκε κλινικά είναι 800 mg δύο φορές την ημέρα. Ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν μετά από αυτή τη δοσολογία ήταν κυρίως διάρροια και δερματολογικές αντιδράσεις. Εάν υπάρχει υποψία υπερδοσολογίας, το sorafenib θα πρέπει να διακόπτεται και, εάν είναι απαραίτητο, να ξεκινά υποστηρικτική θεραπεία.
05.0 ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
05.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική ομάδα: αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς πρωτεϊνικής κινάσης.
Κωδικός ATC: L01XE05.
Το Sorafenib είναι ένας αναστολέας κινάσης που έχει επιδείξει τόσο αντιπλαστικές όσο και αντι-αγγειογενετικές ιδιότητες in vitro και in vivo.
Μηχανισμός δράσης και φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Το Sorafenib είναι ένας αναστολέας κινάσης που αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων in vitroΤο Το Sorafenib αναστέλλει την ανάπτυξη ενός ευρέος φάσματος ανθρώπινων όγκων που μεταμοσχεύθηκαν σε αθυμικά ποντίκια, οδηγώντας επίσης σε μείωση της αγγειογένεσης του όγκου. 3) και στα αιμοφόρα αγγεία του όγκου (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 και PDGFR-ß). Οι κινάσες RAF είναι κινάσες σερίνης / θρεονίνης, ενώ οι c-KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 και PDGFR-ß είναι κινάσες τυροσίνης υποδοχέα.
Κλινική αποτελεσματικότητα
Η ασφάλεια και η κλινική αποτελεσματικότητα της σοραφενίμπης έχουν μελετηθεί σε ασθενείς με ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα (ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα, HCC), σε ασθενείς με προχωρημένο καρκίνωμα νεφρικών κυττάρων (καρκίνωμα νεφρικών κυττάρων, RCC) και σε ασθενείς με διαφοροποιημένο καρκίνο του θυρεοειδούς (διαφοροποιημένο καρκίνωμα του θυρεοειδούς, DTC).
Ηπατοκαρκίνωμα
Η μελέτη 3 (μελέτη 100554) ήταν μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, διεθνής κλινική μελέτη φάσης ΙΙΙ σε 602 ασθενείς με ηπατοκυτταρικό καρκίνο. Τα βασικά δημογραφικά στοιχεία και τα χαρακτηριστικά της νόσου ήταν συγκρίσιμα μεταξύ των ομάδων σοραφενίμπ και εικονικού φαρμάκου σε σχέση με την ταξινόμηση της Estern Cooperative Oncology Group (ECOG) (βαθμός 0: 54% έναντι 54%, βαθμός 1: 38% έναντι 39%, βαθμός 2: 8% έναντι 7%), στην ταξινόμηση TNM (στάδιο Ι:
Η μελέτη έκλεισε αφού μια προγραμματισμένη ενδιάμεση ανάλυση Overall Survival (OS) υπερέβη το προκαθορισμένο όριο αποτελεσματικότητας. Αυτή η ανάλυση λειτουργικού συστήματος έδειξε στατιστικά σημαντική αύξηση του λειτουργικού συστήματος για ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σοραφενίμπη σε σύγκριση με ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο (HR: 0.69, p = 0.00058, βλέπε πίνακα 3).
Σε αυτή τη μελέτη τα δεδομένα σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία Child Pugh B είναι περιορισμένα και συμπεριλήφθηκε μόνο ένας ασθενής Child Pugh C.
Πίνακας 3: Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας από τη μελέτη 3 (μελέτη 100554) σε ηπατοκαρκίνωμα
CI = διάστημα εμπιστοσύνης, HR = λόγος κινδύνου (sorafenib over placebo)
* στατιστικά σημαντική καθώς η τιμή p ήταν χαμηλότερη από το προεπιλεγμένο όριο αποκοπής O ", που ορίστηκε στο 0,0077
** ανεξάρτητη ακτινολογική εξέταση
Μια δεύτερη φάση III, διεθνής, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη (Μελέτη 4, 11849) αξιολόγησε το κλινικό όφελος της σοραφενίμπης σε 226 ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο του ήπατος. Αυτή η μελέτη, που διεξήχθη στην Κίνα, την Κορέα και την Ταϊβάν, επιβεβαίωσε τα αποτελέσματα της Μελέτης 3 σε σχέση με το ευνοϊκό προφίλ οφέλους-κινδύνου της σοραφενίμπης (HR (OS): 0,68, p = 0,01414).
Στους προκαθορισμένους παράγοντες διαστρωμάτωσης (ταξινόμηση ECOG, παρουσία ή απουσία μακροσκοπικής αγγειακής διείσδυσης και / ή εξωηπατικής εξάπλωσης του όγκου) των Μελετών 3 και 4, η ΥΕ ήταν σταθερά υπέρ της σοραφενίμπης έναντι του εικονικού φαρμάκου. Διερευνητικές αναλύσεις υποομάδων πρότειναν μια λιγότερο έντονη θεραπευτική επίδραση σε ασθενείς με μακρινές μεταστάσεις ήδη στην αρχή.
Καρκίνωμα νεφρικών κυττάρων
Η ανεκτικότητα και η αποτελεσματικότητα της σοραφενίμπης στη θεραπεία του προχωρημένου νεφρικού κυτταρικού καρκινώματος (RCC) μελετήθηκαν σε δύο κλινικές μελέτες:
Η μελέτη 1 (μελέτη 11213) ήταν μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική μελέτη Φάσης ΙΙΙ σε 903 ασθενείς. Εγγράφηκαν μόνο ασθενείς με νεφρικούς όγκους διαυγούς κυττάρου και με χαμηλό και μεσαίο παράγοντα κινδύνου σύμφωνα με το MSKCC. ο τελικό σημείοπρωταρχική ήταν η συνολική επιβίωση (OS, Συνολικά επιβίωση) και επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS, Προχώρηση Ελεύθερος Επιβίωση).
Περίπου οι μισοί ασθενείς είχαν τη γενική τους κατάσταση ίση με 0 στην κλίμακα ECOG και οι μισοί ασθενείς ανήκαν στην προγνωστική ομάδα με χαμηλή βαθμολογία σύμφωνα με την ταξινόμηση MSKCC.
Το PFS αξιολογήθηκε σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST με τυφλή ανεξάρτητη ακτινολογική εξέταση. Η ανάλυση PFS διεξήχθη σε 342 συμβάντα σε 769 ασθενείς. Η μέση τιμή PFS ήταν 167 ημέρες σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σοραφενίμπη σε σύγκριση με 84 ημέρες σε ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο (HR = 0.44; 95% CI: 0.35 - 0.55, p
Μια ανάλυση προσωρινός (δεύτερη ανάλυση προσωρινός) για συνολική επιβίωση (Συνολικά επιβίωση) διεξήχθη σε 367 θανάτους σε 903 ασθενείς. Η ονομαστική τιμή άλφα για αυτήν την ανάλυση ήταν 0,0094. Η διάμεση επιβίωση ήταν 19,3 μήνες σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σοραφενίμπη, έναντι 15,9 μηνών σε ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε εικονικό φάρμακο (HR = 0,77; 95% CI: 0,63-0,95; p = 0,015). Κατά τη στιγμή της ανάλυσης, περίπου 200 ασθενείς μεταπήδησαν από την ομάδα του εικονικού φαρμάκου στην ομάδα της σοραφενίμπης.
Η μελέτη 2 ήταν μελέτη φάσης ΙΙ με τυχαία διακοπή της θεραπείας σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο, συμπεριλαμβανομένου του RCC. Ασθενείς με σταθερή νόσο και σε θεραπεία με σοραφενίμπ τυχαιοποιήθηκαν σε εικονικό φάρμακο ή σε συνέχιση της θεραπείας με σοραφενίμπη. Το PFS σε ασθενείς με RCC ήταν σημαντικά μεγαλύτερο (163 ημέρες) για ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σοραφενίμπη από αυτήν που παρατηρήθηκε σε ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο (41 ημέρες) (p = 0.0001, HR = 0.29).
Διαφοροποιημένο καρκίνωμα του θυρεοειδούς (DTC)
Η Μελέτη 5 (μελέτη 14295) ήταν μια διεθνής, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο φάση ΙΙΙ μελέτη που διεξήχθη σε 417 ασθενείς με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό πυρηνικό DTC με ραδιοϊώδιο. Η επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS), όπως προσδιορίστηκε με τυφλή ανεξάρτητη ακτινολογική αξιολόγηση βάσει κριτηρίων RECIST, ήταν το κύριο καταληκτικό σημείο της μελέτης. Τα δευτερεύοντα τελικά σημεία περιλάμβαναν συνολική επιβίωση (OS), ποσοστό ανταπόκρισης όγκου και διάρκεια ανταπόκρισης Μετά την εξέλιξη, οι ασθενείς μπορούσαν να λάβετε sorafenib ανοιχτής ετικέτας.
Οι ασθενείς συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη εάν είχαν προχωρήσει μέσα σε 14 μήνες πριν από την εγγραφή και εάν είχαν DTC ανθεκτικό στο ραδιοϊώδιο (ραδιενεργό ιώδιο, RAI). Ο DTC ανθεκτικός στη RAI ορίστηκε ως η παρουσία μη-ιωδίου βλάβης στο σπινθηρογράφημα RAI ή αθροιστική χορήγηση RAI ≥ 22,2 GBq ή εξέλιξη μετά από θεραπεία RAI εντός των προηγούμενων 16 μηνών. Εγγραφή ή μετά από δύο θεραπείες με RAI που πραγματοποιήθηκαν σε μέγιστη απόσταση 16 μηνών το ένα από το άλλο.
Τα βασικά δημογραφικά στοιχεία και τα χαρακτηριστικά των ασθενών ήταν καλά ισορροπημένα στις δύο ομάδες θεραπείας. Μεταστάσεις υπήρχαν στους πνεύμονες στο 86%, στους λεμφαδένες στο 51% και στα οστά στο 27% των ασθενών. Η μέση αθροιστική δραστηριότητα ραδιοϊωδίου που χορηγήθηκε πριν από την εγγραφή ήταν περίπου 14,8 GBq. Οι περισσότεροι ασθενείς είχαν θηλώδες καρκίνωμα (56,8%), ακολουθούμενο από ωοθυλακικό καρκίνωμα (25,4%) και κακώς διαφοροποιημένο καρκίνωμα (9,6%).
Ο διάμεσος χρόνος για PFS ήταν 10,8 μήνες στην ομάδα sorafenib, σε σύγκριση με 5,8 μήνες στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. (HR = 0.587; 95% διάστημα εμπιστοσύνης (CI): 0.454, 0.758; p μονόπλευρο
Η επίδραση του sorafenib στο PFS ήταν σταθερή ανεξάρτητα από τη γεωγραφική περιοχή, την ηλικία άνω ή κάτω των 60 ετών, το φύλο, την ιστολογία και την παρουσία ή απουσία οστικών μεταστάσεων.
Σε μια συνολική ανάλυση επιβίωσης που πραγματοποιήθηκε 9 μήνες μετά την ημερομηνία αποκοπής για την τελική ανάλυση PFS, δεν υπήρξε στατιστικά σημαντική διαφορά στη συνολική επιβίωση μεταξύ των ομάδων θεραπείας (HR 0.884; CI 95 %: 0.633; 1.236, μονόπλευρη p- τιμή 0,236). Το μέσο λειτουργικό σύστημα δεν επιτεύχθηκε στο σκέλος του sorafenib ενώ ήταν 36,5 μήνες στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου. Εκατόν πενήντα επτά ασθενείς (75%) τυχαιοποιήθηκαν σε εικονικό φάρμακο και 61 ασθενείς (30%) τυχαιοποιήθηκαν σε sorafenib έλαβαν ανοιχτή ετικέτα sorafenib.
Η μέση διάρκεια της θεραπείας στη διπλή-τυφλή φάση ήταν 46 εβδομάδες (εύρος 0.3-135) για ασθενείς που έλαβαν σοραφενίμπη και 28 εβδομάδες (εύρος 1.7-132) για ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο.
Δεν παρατηρήθηκε πλήρης απάντηση (πλήρης απάντηση, CR) σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST. Το συνολικό ποσοστό απόκρισης (μερική απόκριση CR +, μερική απάντηση (PR)), που προσδιορίστηκε με ανεξάρτητη ακτινολογική αξιολόγηση, ήταν υψηλότερη στην ομάδα της σοραφενίμπης (24 ασθενείς, 12,2%) σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου (1 ασθενής, 0,5%), p μονομερής
Μια μετά την ανάλυση υποομάδων με βάση το μέγιστο μέγεθος όγκου έδειξε μια επίδραση θεραπείας στο PFS υπέρ της σοραφενίμπης σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σε ασθενείς με μέγιστο μέγεθος βλάβης όγκου 1,5 cm ή περισσότερο (HR 0,54 (95% CI: 0,41-0,71)) , ενώ ένα αριθμητικά χαμηλότερο αποτέλεσμα καταγράφηκε σε ασθενείς με μέγιστο μέγεθος βλάβης όγκου μικρότερο από 1,5 cm (HR 0,87 (95% CI: 0,40 -1,89)).
Μια μετεγχειρητική ανάλυση βασισμένη στα συμπτώματα που σχετίζονται με τον καρκίνο του θυρεοειδούς, τα οποία υπήρχαν σε αρχικές συνθήκες, έδειξε μια θεραπευτική επίδραση στο PFS υπέρ της σοραφενίμπης έναντι του εικονικού φαρμάκου σε συμπτωματικούς και ασυμπτωματικούς ασθενείς. Η τιμή HR για την πρόοδο της ελεύθερης επιβίωσης ήταν 0,39 (95% CI: 0,21- 0,72) για ασθενείς με συμπτώματα στην αρχή και 0,60 (95% CI: 0,45 - 0,81) για ασθενείς χωρίς συμπτώματα σε βασικές καταστάσεις.
Παράταση του διαστήματος QT
Σε μια κλινική φαρμακολογική μελέτη, το QT / QTc μετρήθηκε σε 31 ασθενείς στην αρχή (πριν από τη θεραπεία) και μετά τη θεραπεία. Μετά από έναν κύκλο θεραπείας 28 ημερών, τη στιγμή της μέγιστης συγκέντρωσης της σοραφενίμπης, το QTcB παρατάθηκε κατά 4 ± 19 msec και το QTcF κατά 9 ± 18 msec, σε σύγκριση με την αρχική τιμή για την ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Κανένας ασθενής δεν έδειξε τιμή QTcB ή QTcF> 500 msec κατά την παρακολούθηση του ΗΚΓ μετά τη θεραπεία (βλ. Παράγραφο 4.4).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει παραιτηθεί από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών σε όλα τα υποσύνολα του παιδιατρικού πληθυσμού για καρκίνο των νεφρών και της νεφρικής λεκάνης (εξαιρούνται το νεφροβλάστωμα, η νεφροβλαστομάτωση, το σαρκώμα των διαυγών κυττάρων, το μεσοβλαστικό νεφρώμα, το νεφρικό μυελικό καρκίνωμα και ο ραβδοειδής όγκος του νεφρού) και καρκίνωμα του ήπατος και του ενδοηπατικού χοληφόρου πόρου (εξαιρείται το ηπατοβλάστωμα) και διαφοροποιημένο καρκίνωμα του θυρεοειδούς (βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
05.2 "Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Απορρόφηση και κατανομή
Μετά τη χορήγηση δισκίων σοραφενίμπης, η μέση σχετική βιοδιαθεσιμότητα είναι 38 - 49% σε σύγκριση με πόσιμο διάλυμα. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα είναι άγνωστη. Μετά τη χορήγηση από το στόμα, η σοραφενίμπη φτάνει στα ανώτατα επίπεδα πλάσματος σε περίπου 3 ώρες. Όταν χορηγείται με γεύμα πλούσιο σε λιπαρά, η απορρόφηση της σοραφενίμπης μειώνεται κατά περίπου 30% σε σύγκριση με τη χορήγηση σε κατάσταση νηστείας.
Η μέση τιμή Cmax και AUC αυξάνεται λιγότερο από αναλογικά με δόσεις άνω των 400 mg δύο φορές την ημέρα. Σύνδεση της σοραφενίμπης με τις πρωτεΐνες του πλάσματος in vitro είναι 99,5%.
Η επαναλαμβανόμενη χορήγηση σοραφενίμπης για 7 ημέρες είχε ως αποτέλεσμα συσσώρευση 2,5 έως 7 φορές σε σύγκριση με την εφάπαξ χορήγηση. Η σταθερή κατάσταση της σοραφενίμπης επιτυγχάνεται εντός 7 ημερών, με αναλογία μέσης αιχμής προς συγκεντρώσεις πλάσματος μικρότερες από 2.
Οι ισορροπικές συγκεντρώσεις της σοραφενίμπης χορηγούμενες στα 400 mg δύο φορές ημερησίως προσδιορίστηκαν σε ασθενείς με DTC, RCC και HCC. Η υψηλότερη μέση συγκέντρωση παρατηρήθηκε σε ασθενείς με DTC (περίπου διπλάσια από αυτή που παρατηρήθηκε σε ασθενείς με RCC και HCC), αλλά η μεταβλητότητα ήταν υψηλή για όλοι οι τύποι όγκων Η αιτία αυτής της υψηλότερης συγκέντρωσης σε ασθενείς με DTC είναι άγνωστη.
Βιομετασχηματισμός και εξάλειψη
Ο χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής του sorafenib είναι περίπου 25 έως 48 ώρες. Η σοραφενίμπη μεταβολίζεται κυρίως στο ήπαρ μέσω του οξειδωτικού μεταβολισμού που μεσολαβεί από το CYP3A4 και της σύζευξης γλυκουρονικού που μεσολαβεί από το UGT1A9. Η συζευγμένη σοραφενίμπη μπορεί να απελευθερωθεί στο γαστρεντερικό σωλήνα από τη δραστηριότητα γλυκουρονιδάσης ορισμένων βακτηρίων, επιτρέποντας έτσι την επαναρρόφηση του μη συζευγμένου δραστικού συστατικού. Ο συνδυασμός με νεομυκίνη έχει παρατηρηθεί ότι παρεμβαίνει σε αυτή τη διαδικασία, μειώνοντας τη μέση βιοδιαθεσιμότητα της σοραφενίμπης κατά 54%.
Το Sorafenib αντιπροσωπεύει περίπου το 70 - 85% των αναλυτών που κυκλοφορούν στο πλάσμα σταθερής κατάστασης. Έχουν εντοπιστεί οκτώ μεταβολίτες της σοραφενίμπης, πέντε από τους οποίους έχουν βρεθεί στο πλάσμα. Ο κύριος μεταβολίτης της σοραφενίμπης που κυκλοφορεί στο πλάσμα, το Ν-οξείδιο της πυριδίνης, εμφανίζει ισχύin vitro παρόμοιο με αυτό της σοραφενίμπης. Αυτός ο μεταβολίτης αντιπροσωπεύει περίπου το 9 - 16% των αναλυτών που κυκλοφορούν σε σταθερή κατάσταση.
Μετά από από του στόματος χορήγηση δόσης 100 mg διαλύματος σοραφενίμπης, το 96% της δόσης ανακτήθηκε εντός 14 ημερών: 77% στα κόπρανα και 19% στα ούρα ως μεταβολίτες γλυκουρονικού. Η αμετάβλητη σοραφενίμπη, η οποία αντιπροσωπεύει το 51% της δόσης, ανακτήθηκε στα κόπρανα αλλά όχι στα ούρα, υποδεικνύοντας ότι η χολική απέκκριση της μη μεταβολισμένης δραστικής ουσίας μπορεί να συμβάλει στην αποβολή της σοραφενίμπης.
Φαρμακοκινητική σε συγκεκριμένες κατηγορίες ασθενών
Η ανάλυση δημογραφικών δεδομένων έδειξε ότι δεν υπάρχει συσχέτιση μεταξύ φαρμακοκινητικής και ηλικίας (έως 65 ετών), φύλου ή σωματικού βάρους.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες για την επαλήθευση της φαρμακοκινητικής της σοραφενίμπης σε παιδιατρικούς ασθενείς.
Αγώνας
Δεν υπάρχουν κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική μεταξύ Καυκάσιων και Ασιατών.
Νεφρική δυσλειτουργία
Σε τέσσερις κλινικές μελέτες φάσης Ι, η έκθεση σε σοραφενίμπη σε σταθερή κατάσταση σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία ήταν παρόμοια με εκείνη που βρέθηκε σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Σε κλινική φαρμακολογική μελέτη (400 mg εφάπαξ δόση σοραφενίμπης) δεν παρατηρήθηκε σχέση μεταξύ έκθεση σε σοραφενίμπη και νεφρική λειτουργία σε άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία ή ήπια, μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σε ασθενείς που χρειάζονται αιμοκάθαρση.
Ηπατική δυσλειτουργία
Σε ασθενείς με ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα (HCC) και με ηπατική δυσλειτουργία που εκτιμήθηκε ως Child-Pugh A ή B (ήπια έως μέτρια), οι τιμές έκθεσης ήταν συγκρίσιμες και εντός του εύρους που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς χωρίς ηπατική δυσλειτουργία. Η φαρμακοκινητική της σοραφενίμπης σε ασθενείς Child-Pugh A και B χωρίς HCC ήταν παρόμοια με αυτήν που παρατηρήθηκε σε υγιείς εθελοντές. Δεν υπάρχουν δεδομένα για ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh C). Το Sorafenib αποβάλλεται κυρίως μέσω του ήπατος και η έκθεση μπορεί να αυξηθεί σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών.
05.3 Προκλινικά δεδομένα ασφάλειας
Το προκλινικό προφίλ ασφάλειας του sorafenib αξιολογήθηκε σε ποντίκια, αρουραίους, σκύλους και κουνέλια.
Μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων αποκάλυψαν αλλαγές σε διάφορα όργανα (εκφύλιση και αναγέννηση) σε εκθέσεις κάτω από αυτές των δοσολογιών που χρησιμοποιήθηκαν σε κλινικές μελέτες (βάσει σύγκρισης AUC).
Μετά από επαναλαμβανόμενη δοσολογία σε νεαρούς και αναπτυσσόμενους σκύλους, παρατηρήθηκαν επιδράσεις στα οστά και στα δόντια σε εκθέσεις κάτω από αυτές των δοσολογιών που χρησιμοποιήθηκαν σε κλινικές μελέτες. Αυτές οι επιδράσεις συνίσταντο σε άνιση πάχυνση της πλάκας ανάπτυξης του μηριαίου οστού, μυελική υποπλασία στην περιοχή των αλλαγμένων πλακών ανάπτυξης και αλλαγές στη σύνθεση της οδοντίνης. Παρόμοιες επιδράσεις δεν προκλήθηκαν στον ενήλικο σκύλο.
Διεξήχθη το τυπικό πρόγραμμα μελετών γονοτοξικότητας και επιτεύχθηκαν θετικά αποτελέσματα καθώς παρατηρήθηκε αύξηση των χρωμοσωμικών δομικών αποκλίσεων σε μία δοκιμασία. in vitro σε κύτταρα θηλαστικών (ωοθήκες Κινέζικου χάμστερ) για τη μέτρηση της κλαστογονικότητας παρουσία μεταβολικής ενεργοποίησης. Το Sorafenib δεν ήταν γονοτοξικό στη δοκιμή Ames ή στη δοκιμή μικροπυρήνων in vivo στο ποντίκι Ένα ενδιάμεσο της διαδικασίας παραγωγής, το οποίο υπάρχει επίσης στην τελική δραστική ουσία (in vitro σε βακτηριακά κύτταρα (δοκιμή Ames).Επιπλέον, η παρτίδα σοραφενίμπης που δοκιμάστηκε στην τυπική γενοτοξική μπαταρία περιελάμβανε 0,34% PAPE.
Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες καρκινογένεσης με το sorafenib.
Δεν έχουν διεξαχθεί συγκεκριμένες μελέτες σε ζώα με το sorafenib για την αξιολόγηση της επίδρασης στη γονιμότητα. Ωστόσο, είναι αναμενόμενη αρνητική επίδραση στη γονιμότητα των ανδρών και των γυναικών, καθώς μελέτες σε ζώα επαναλαμβανόμενης δόσης έχουν δείξει αλλαγές στα ανδρικά και θηλυκά αναπαραγωγικά όργανα σε εκθέσεις κάτω από εκείνες των δοσολογιών που χρησιμοποιούνται σε κλινικές δοκιμές (με βάση την AUC). Οι αλλαγές συνήθως αποτελούνταν από σημάδια εκφύλισης και καθυστερημένη ανάπτυξη των όρχεων, επιδιδυμίδας, προστάτη και σπερματικών κυστιδίων σε αρουραίους. Οι θηλυκοί αρουραίοι έδειξαν κεντρική νέκρωση των ωχρών σωμάτων και απόφραξη της ωοθυλακικής ανάπτυξης στις ωοθήκες. Τα σκυλιά έδειξαν σωληνοειδή εκφύλιση στις ωοθήκες. όρχεις και ολιγοσπερμία.
Το Sorafenib έχει αποδειχθεί ότι είναι εμβρυοτοξικό και τερατογόνο όταν χορηγείται σε αρουραίους και κουνέλια σε εκθέσεις κάτω από αυτές των δοσολογιών που χρησιμοποιούνται σε κλινικές μελέτες. Τα αποτελέσματα που παρατηρήθηκαν περιλάμβαναν μείωση του σωματικού βάρους της μητέρας και του εμβρύου, αύξηση του αριθμού των εμβρυϊκών απορροφήσεων και αυξημένο αριθμό εξωτερικών και σπλαχνικών δυσπλασιών.
Μελέτες εκτίμησης περιβαλλοντικών κινδύνων έχουν δείξει ότι το sorafenib tosylate είναι δυνητικά επίμονο, βιοσυσσωρευτικό και τοξικό για το περιβάλλον. Πληροφορίες για την εκτίμηση του περιβαλλοντικού κινδύνου διατίθενται στην Ευρωπαϊκή Δημόσια Έκθεση Αξιολόγησης (EPAR) για αυτό το φαρμακευτικό προϊόν (βλ. Παράγραφο 6.6).
06.0 ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
06.1 Έκδοχα
Ο πυρήνας του tablet:
Νάτριο κροσκαρμελόζη
Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη
Υπρομελλόζη
Λαυρυλοθειικό νάτριο
Στεατικό μαγνήσιο
Επίστρωση δισκίου:
Υπρομελλόζη
Μακρογκόλ
Διοξείδιο του τιτανίου (Ε 171)
Κόκκινο οξείδιο του σιδήρου (Ε 172)
06.2 Ασυμβατότητα
Ασχετο.
06.3 Περίοδος ισχύος
3 χρόνια.
06.4 Ειδικές προφυλάξεις κατά την αποθήκευση
Μην φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 25 ° C.
06.5 Φύση της άμεσης συσκευασίας και περιεχόμενο της συσκευασίας
Κουτί που περιέχει 112 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία (4 x 28) σε διαφανή κυψέλη (ΡΡ / Αλουμίνιο).
06.6 Οδηγίες χρήσης και χειρισμού
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν ενδέχεται να ενέχει δυνητικό κίνδυνο για το περιβάλλον. Το αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν και τα απόβλητα που προέρχονται από αυτό το φαρμακευτικό προϊόν πρέπει να απορρίπτονται σύμφωνα με τους τοπικούς κανονισμούς.
07.0 ΚΑΤΟΧΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΜΑΡΚΕΤΙΝΓΚ
Bayer Pharma AG
13342 Βερολίνο
Γερμανία
08.0 ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΜΑΡΚΕΤΙΝΓΚ
ΕΕ/1/06/342/001
037154010
09.0 ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 19 Ιουλίου 2006
Ημερομηνία της πιο πρόσφατης ανανέωσης: 21 Ιουλίου 2011
10.0 ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
05/2014