Ενεργά συστατικά: Sofosbuvir
Sovaldi 400 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Γιατί χρησιμοποιείται το Sovaldi; Σε τι χρησιμεύει;
Το Sovaldi περιέχει τη δραστική ουσία sofosbuvir, η οποία χορηγείται για τη θεραπεία της λοίμωξης από τον ιό της ηπατίτιδας C σε ενήλικες ηλικίας 18 ετών και άνω.
Η ηπατίτιδα C είναι ηπατική λοίμωξη που προκαλείται από ιό. Αυτό το φάρμακο δρα μειώνοντας την ποσότητα του ιού της ηπατίτιδας C στο σώμα και καθαρίζοντας τον ιό από το αίμα μετά από ένα ορισμένο χρονικό διάστημα.
Το Sovaldi πρέπει πάντοτε να λαμβάνεται με άλλα φάρμακα, καθώς από μόνο του δεν έχει καμία επίδραση.
Συνήθως λαμβάνεται με:
- ριμπαβιρίνη, ή
- πεγκιντερφερόνη άλφα και ριμπαβιρίνη
Είναι πολύ σημαντικό να διαβάσετε επίσης τα φύλλα οδηγιών για τα άλλα φάρμακα που θα πάρετε μαζί με το Sovaldi.
Εάν έχετε οποιεσδήποτε ερωτήσεις σχετικά με τα φάρμακά σας, ρωτήστε το γιατρό ή το φαρμακοποιό σας.
Αντενδείξεις Όταν το Sovaldi δεν πρέπει να χρησιμοποιείται
Μην πάρετε το Sovaldi
- εάν είστε αλλεργικοί στο sofosbuvir ή σε οποιοδήποτε άλλο συστατικό αυτού του φαρμάκου
- Εάν αυτό ισχύει για εσάς, ενημερώστε αμέσως το γιατρό σας.
Προφυλάξεις κατά τη χρήση Τι πρέπει να γνωρίζετε πριν πάρετε το Sovaldi
Το Sovaldi πρέπει πάντα να λαμβάνεται με άλλα φάρμακα (βλ. Παράγραφο 1 παραπάνω). Μιλήστε με το γιατρό ή το φαρμακοποιό σας πριν πάρετε αυτό το φάρμακο εάν:
- έχετε ηπατικά προβλήματα εκτός από ηπατίτιδα C, για παράδειγμα εάν περιμένετε μεταμόσχευση ήπατος
- έχετε ηπατίτιδα Β, καθώς ο γιατρός σας μπορεί να θέλει να σας παρακολουθεί στενότερα
- έχουν προβλήματα στα νεφρά. Μιλήστε με το γιατρό ή το φαρμακοποιό σας εάν έχετε σοβαρά νεφρικά προβλήματα ή εάν υποβληθείτε σε αιμοκάθαρση, επειδή οι επιδράσεις του Sovaldi σε ασθενείς με σοβαρά νεφρικά προβλήματα δεν έχουν μελετηθεί πλήρως.
Ανάλυση αίματος
Ο γιατρός σας θα πραγματοποιήσει ορισμένες εξετάσεις αίματος πριν, κατά τη διάρκεια και μετά τη θεραπεία σας με το Sovaldi. Με αυτόν τον τρόπο ο γιατρός μπορεί:
- αποφασίστε ποια άλλα φάρμακα πρέπει να πάρετε με το Sovaldi και για πόσο χρονικό διάστημα.
- επιβεβαιώστε ότι η θεραπεία ήταν αποτελεσματική και δεν έχετε πλέον τον ιό της ηπατίτιδας C.
Παιδιά και έφηβοι
Μην χορηγείτε αυτό το φάρμακο σε παιδιά και εφήβους κάτω των 18 ετών. Η χρήση του Sovaldi σε παιδιά και εφήβους δεν έχει ακόμη μελετηθεί.
Αλληλεπιδράσεις Ποια φάρμακα ή τρόφιμα μπορούν να τροποποιήσουν το φαινόμενο Sovaldi
Ενημερώστε τον γιατρό ή τον φαρμακοποιό σας εάν παίρνετε, έχετε πάρει πρόσφατα ή μπορεί να πάρετε οποιοδήποτε άλλο φάρμακο, συμπεριλαμβανομένων φυτικών φαρμάκων και φαρμάκων που λαμβάνονται χωρίς ιατρική συνταγή.
Συγκεκριμένα, μην πάρετε το Sovaldi εάν παίρνετε οποιοδήποτε από τα ακόλουθα φάρμακα:
- ριφαμπικίνη (αντιβιοτικό που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία λοιμώξεων όπως η φυματίωση).
- Βαλσαμόχορτο (Hypericum perforatum, ένα φυτικό φάρμακο που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της κατάθλιψης).
- καρβαμαζεπίνη και φαινυτοΐνη (φάρμακα που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία της επιληψίας και την πρόληψη των επιληπτικών κρίσεων) καθώς αυτά τα φάρμακα μπορεί να μειώσουν την αποτελεσματικότητα του Sovaldi.
Εάν έχετε περαιτέρω απορίες, ρωτήστε τον γιατρό ή τον φαρμακοποιό σας.
Προειδοποιήσεις Είναι σημαντικό να γνωρίζετε ότι:
Εγκυμοσύνη και αντισύλληψη
Η εγκυμοσύνη πρέπει να αποφεύγεται λόγω της χρήσης του Sovaldi μαζί με ριμπαβιρίνη. Η ριμπαβιρίνη μπορεί να είναι πολύ επιβλαβής για ένα αγέννητο μωρό. Εσείς και ο σύντροφός σας πρέπει να λάβετε ειδικές προφυλάξεις στη σεξουαλική δραστηριότητα εάν υπάρχει πιθανότητα εγκυμοσύνης.
- Το Sovaldi χρησιμοποιείται κανονικά με ριμπαβιρίνη. Η ριμπαβιρίνη μπορεί να βλάψει ένα αγέννητο μωρό. Είναι επομένως πολύ σημαντικό εσείς (ή ο σύντροφός σας) να αποφύγετε να μείνετε έγκυος κατά τη διάρκεια της θεραπείας.
- Εσείς ή ο σύντροφός σας πρέπει να χρησιμοποιείτε αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια και μετά τη θεραπεία. Είναι πολύ σημαντικό να διαβάσετε την ενότητα "Εγκυμοσύνη" του φύλλου οδηγιών για τη ριμπαβιρίνη πολύ προσεκτικά. Ρωτήστε το γιατρό σας ποια αποτελεσματική μέθοδος αντισύλληψης είναι κατάλληλη για εσάς.
- Εάν εσείς ή ο σύντροφός σας μείνετε έγκυος κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το Sovaldi ή τους επόμενους μήνες, θα πρέπει να επικοινωνήσετε αμέσως με το γιατρό σας.
Ωρα ταίσματος
Δεν πρέπει να θηλάζετε ενώ λαμβάνετε θεραπεία με Sovaldi. Δεν είναι γνωστό εάν η σοφοσβουβίρη, η δραστική ουσία του Sovaldi, περνά στο μητρικό γάλα.
Οδήγηση και χειρισμός μηχανών
Κατά τη λήψη του Sovaldi μαζί με άλλα φάρμακα για τη θεραπεία της λοίμωξης από ηπατίτιδα C, οι ασθενείς εμφάνισαν κόπωση, ζάλη, θολή όραση και μειωμένη προσοχή. Εάν εμφανίσετε κάποια από αυτές τις παρενέργειες, μην οδηγείτε ή χρησιμοποιείτε εργαλεία ή μηχανήματα.
Δόση, μέθοδος και χρόνος χορήγησης Πώς να χρησιμοποιήσετε το Sovaldi: Δοσολογία
Πάντοτε να παίρνετε αυτό το φάρμακο σύμφωνα με τις οδηγίες του γιατρού σας. Σε περίπτωση αμφιβολίας, συμβουλευτείτε το γιατρό ή το φαρμακοποιό σας.
Συνιστώμενη δόση
Η συνιστώμενη δόση είναι ένα δισκίο μία φορά την ημέρα, με φαγητό. Ο γιατρός σας θα σας πει για πόσο καιρό πρέπει να παίρνετε το Sovaldi.
Καταπιείτε το δισκίο ολόκληρο, χωρίς να το μασήσετε, να το σπάσετε ή να το συνθλίψετε καθώς έχει πολύ πικρή γεύση. Ενημερώστε τον γιατρό ή τον φαρμακοποιό σας εάν δυσκολεύεστε να καταπιείτε τα δισκία.
Το Sovaldi πρέπει πάντα να λαμβάνεται μαζί με άλλα φάρμακα που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία της ηπατίτιδας C.
Εάν κάνετε εμετό εντός 2 ωρών από τη λήψη του Sovaldi, πάρτε άλλο ένα δισκίο. Εάν κάνετε εμετό μετά από 2 ώρες λήψης, δεν πρέπει να πάρετε άλλο δισκίο μέχρι την επόμενη δόση σας στην καθορισμένη ώρα.
Υπερδοσολογία Τι πρέπει να κάνετε εάν έχετε πάρει πάρα πολύ Sovaldi
Εάν πάρετε μεγαλύτερη δόση Sovaldi από την κανονική
Εάν κατά λάθος πάρετε υψηλότερη δόση από τη συνιστώμενη, συμβουλευτείτε αμέσως το γιατρό σας ή το πλησιέστερο τμήμα επειγόντων περιστατικών. Πάρτε μαζί σας τη φιάλη που περιέχει τα δισκία, ώστε να μπορείτε εύκολα να εξηγήσετε τι έχετε πάρει.
Εάν ξεχάσετε να πάρετε το Sovaldi
Είναι σημαντικό να μην ξεχνάτε καμία δόση αυτού του φαρμάκου.
Εάν παραλείψετε μια δόση:
- και εάν παρατηρήσετε εντός 18 ωρών από τον χρόνο που παίρνετε συνήθως το Sovaldi, πρέπει να πάρετε το δισκίο το συντομότερο δυνατό. Στη συνέχεια, πάρτε την επόμενη δόση σας τη συνήθη ώρα.
- και εάν παρατηρήσετε 18 ή περισσότερες ώρες μετά την ώρα που παίρνετε συνήθως το Sovaldi, περιμένετε και πάρτε την επόμενη δόση σας στη συνηθισμένη ώρα. Μην πάρετε διπλή δόση (δύο δόσεις σε κοντινή απόσταση μεταξύ τους).
Μην σταματήσετε να παίρνετε το Sovaldi
Μην σταματήσετε να παίρνετε αυτό το φάρμακο εκτός εάν σας το πει ο γιατρός σας. Είναι πολύ σημαντικό να ολοκληρωθεί ολόκληρη η θεραπεία για να δοθεί στα φάρμακα η ευκαιρία να καταπολεμήσουν τη μόλυνση από τον ιό της ηπατίτιδας C.
Εάν έχετε περαιτέρω απορίες σχετικά με τη χρήση αυτού του φαρμάκου, ρωτήστε το γιατρό ή το φαρμακοποιό σας.
Παρενέργειες Ποιες είναι οι παρενέργειες του Sovaldi
Όπως όλα τα φάρμακα, αυτό το φάρμακο μπορεί να προκαλέσει ανεπιθύμητες ενέργειες, αν και δεν παρουσιάζονται σε όλους τους ανθρώπους. Όταν παίρνετε το Sovaldi με ριμπαβιρίνη ή πεγκιντερφερόνη άλφα και ριμπαβιρίνη μπορεί να εμφανίσετε μία ή περισσότερες από τις ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες:
Πολύ συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες
(μπορεί να επηρεάσει περισσότερα από 1 στα 10 άτομα)
- πυρετός, ρίγη, συμπτώματα που μοιάζουν με γρίπη
- διάρροια, ναυτία, έμετος
- δυσκολία στον ύπνο (αϋπνία)
- αίσθημα κόπωσης και ερεθισμού
- πονοκέφαλο
- εξάνθημα, κνησμός
- απώλεια όρεξης
- αίσθημα ζάλης
- μυϊκοί πόνοι και πόνοι στις αρθρώσεις
- δύσπνοια, βήχας Οι εξετάσεις αίματος μπορεί να δείξουν:
- χαμηλό αριθμό ερυθρών αιμοσφαιρίων (αναιμία). τα σημεία μπορεί να περιλαμβάνουν αίσθημα κόπωσης, πονοκέφαλο, δύσπνοια κατά τη διάρκεια σωματικής άσκησης
- χαμηλό αριθμό λευκών αιμοσφαιρίων (ουδετεροπενία). Τα σημεία μπορεί να περιλαμβάνουν περισσότερες λοιμώξεις με πυρετό και ρίγη ή πονόλαιμο ή έλκη στο στόμα
- χαμηλό αριθμό αιμοπεταλίων
- αλλαγές στο συκώτι (εμφανίζονται με υψηλότερες ποσότητες μιας ουσίας που ονομάζεται χολερυθρίνη στο αίμα)
Συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες
(μπορεί να επηρεάσει έως 1 στα 10 άτομα)
- αλλαγές στη διάθεση, καταθλιπτική διάθεση, αίσθημα άγχους και αίσθημα ταραχής
- θολή όραση
- σοβαρός πονοκέφαλος (ημικρανία), απώλεια μνήμης, απώλεια συγκέντρωσης
- απώλεια βάρους
- δύσπνοια κατά τη διάρκεια σωματικής άσκησης
- πόνος στο στομάχι, δυσκοιλιότητα, ξηροστομία, δυσπεψία, παλινδρόμηση οξέος
- τριχόπτωση και αραίωση μαλλιών
- ξηρό δέρμα
- πόνος στην πλάτη, μυϊκοί σπασμοί
- πόνος στο στήθος, αίσθημα αδυναμίας
- κρυολόγημα (ρινοφαρυγγίτιδα)
- Εάν κάποια από τις ανεπιθύμητες ενέργειες γίνει σοβαρή, ενημερώστε το γιατρό σας.
Αναφορά παρενεργειών
Εάν παρατηρήσετε κάποια ανεπιθύμητη ενέργεια, ενημερώστε τον γιατρό ή τον φαρμακοποιό σας. Αυτό περιλαμβάνει τυχόν ανεπιθύμητες ενέργειες που δεν αναφέρονται στο παρόν φύλλο οδηγιών. Μπορείτε επίσης να αναφέρετε ανεπιθύμητες ενέργειες απευθείας μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που παρατίθεται στο Παράρτημα V. Αναφέροντας ανεπιθύμητες ενέργειες μπορείτε να βοηθήσετε στην παροχή περισσότερων πληροφοριών σχετικά με την ασφάλεια αυτού του φαρμάκου.
Λήξη και διατήρηση
Κρατήστε αυτό το φάρμακο μακριά από τα μάτια και την πρόσβαση των παιδιών.
Μην χρησιμοποιείτε αυτό το φάρμακο μετά την ημερομηνία λήξης που αναφέρεται στη φιάλη και στο κουτί μετά τις {ΛΗΞΗ}. Η ημερομηνία λήξης αναφέρεται στην τελευταία ημέρα του μήνα.
Αυτό το φάρμακο δεν απαιτεί ειδικές συνθήκες φύλαξης.
Μην πετάτε φάρμακα μέσω λυμάτων ή οικιακών απορριμμάτων. Ρωτήστε τον φαρμακοποιό σας πώς να πετάξετε φάρμακα που δεν χρησιμοποιείτε πια. Αυτό θα βοηθήσει στην προστασία του περιβάλλοντος.
Τι περιέχει το Sovaldi
- Το δραστικό συστατικό είναι το sofosbuvir. Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 400 mg sofosbuvir.
- Τα άλλα συστατικά είναι
- Ο πυρήνας του tablet: μαννιτόλη, μικροκρυσταλλική κυτταρίνη, νατριούχος κροσκαρμελλόζη, κολλοειδής άνυδρη πυριτία, στεατικό μαγνήσιο.
- Ταινία επικάλυψης: πολυβινυλική αλκοόλη, διοξείδιο του τιτανίου, μακρογόλη 3350, τάλκης, κίτρινο οξείδιο του σιδήρου.
Περιγραφή της εμφάνισης του Sovaldi και του περιεχομένου της συσκευασίας
Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία είναι κίτρινα, σε σχήμα κάψουλας, δισκία με χαραγμένη την ένδειξη "GSI" στη μία πλευρά και "7977" στην άλλη πλευρά.
Κάθε φιάλη περιέχει τον παράγοντα ξήρανσης σιλικαζέλ, ο οποίος πρέπει να παραμείνει στη φιάλη για να προστατεύσει τα δισκία.
Διατίθενται τα ακόλουθα μεγέθη συσκευασίας: εξωτερικά κουτιά που περιέχουν 1 φιάλη 28 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία και 84 (3 μπουκάλια των 28) επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία. Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
Φύλλο οδηγιών χρήσης: AIFA (Ιταλικός Οργανισμός Φαρμάκων). Περιεχόμενο που δημοσιεύτηκε τον Ιανουάριο του 2016. Οι πληροφορίες που υπάρχουν δεν μπορεί να είναι ενημερωμένες.
Για να έχετε πρόσβαση στην πιο ενημερωμένη έκδοση, είναι σκόπιμο να αποκτήσετε πρόσβαση στον ιστότοπο AIFA (Ιταλικός Οργανισμός Φαρμάκων). Αποποίηση ευθυνών και χρήσιμες πληροφορίες.
01.0 ΟΝΟΜΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟDΟΝΤΟΣ
SOVALDI 400 MG ΤΡΑΠΕΤΕΣ ΕΠΙΣΚΕΥΕΣ ΜΕ ΦΙΛΜ
▼ Φαρμακευτικό προϊόν υπόκειται σε πρόσθετη παρακολούθηση. Αυτό θα επιτρέψει την ταχεία αναγνώριση νέων πληροφοριών ασφάλειας. Οι επαγγελματίες υγείας καλούνται να αναφέρουν τυχόν υποψίες ανεπιθύμητων ενεργειών. Ανατρέξτε στην ενότητα 4.8 για πληροφορίες σχετικά με τον τρόπο αναφοράς ανεπιθύμητων ενεργειών.
02.0 ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 400 mg sofosbuvir.
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, ανατρέξτε στην ενότητα 6.1.
03.0 ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο.
Σε σχήμα κάψουλας, κίτρινο επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο, μεγέθους 20 mm x 9 mm, με χαραγμένη την ένδειξη "GSI" στη μία πλευρά και "7977" στην άλλη πλευρά.
04.0 ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
04.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Το Sovaldi ενδείκνυται σε συνδυασμό με άλλα φάρμακα για τη θεραπεία της χρόνιας ηπατίτιδας C (χρόνια ηπατίτιδα C, CHC) σε ενήλικες (βλέπε παραγράφους 4.2, 4.4 και 5.1).
Για συγκεκριμένη δραστηριότητα για τον γονότυπο του ιού της ηπατίτιδας C (HCV), βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.1.
04.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Η θεραπεία με Sovaldi θα πρέπει να ξεκινά και να παρακολουθείται από γιατρό έμπειρο στη διαχείριση ασθενών με CHC.
Δοσολογία
Η συνιστώμενη δόση είναι ένα δισκίο 400 mg από το στόμα μία φορά ημερησίως για λήψη με τροφή (βλ. Παράγραφο 5.2).
Το Sovaldi πρέπει να χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με άλλα φάρμακα. Η μονοθεραπεία με Sovaldi δεν συνιστάται (βλ. Παράγραφο 5.1). Ανατρέξτε επίσης στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος για τα φαρμακευτικά προϊόντα που χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό με το Sovaldi. Το συνιστώμενο φαρμακευτικό προϊόν που πρέπει να χορηγηθεί μαζί με το Sovaldi και η διάρκεια της θεραπείας για τη θεραπεία συνδυασμού φαίνονται στον Πίνακα 1.
Πίνακας 1: Συνιστώμενο φαρμακευτικό προϊόν (α) που πρέπει να χορηγείται μαζί με το Sovaldi και διάρκεια θεραπείας για τη θεραπεία συνδυασμού
* Περιλαμβάνει ασθενείς που έχουν μολυνθεί από τον ιό της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας (HIV).
α Για ασθενείς που είχαν μολυνθεί από γονότυπο 1 με HCV, δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με το συνδυασμό Sovaldi, ριμπαβιρίνης και πεγκιντερφερόνης άλφα (βλ. παράγραφο 4.4).
β Πρέπει να ληφθεί υπόψη η παράταση της διάρκειας της θεραπείας πέραν των 12 εβδομάδων και έως και 24 εβδομάδες, ειδικά για υποομάδες με έναν ή περισσότερους παράγοντες που ιστορικά σχετίζονται με χαμηλά ποσοστά ανταπόκρισης σε θεραπείες με βάση ιντερφερόνη (π.χ. προχωρημένη ίνωση / κίρρωση, αυξημένες βασικές συγκεντρώσεις ιικών , μαύρη εθνικότητα, γονότυπος μη CC IL28B, προηγούμενη έλλειψη ανταπόκρισης στη θεραπεία με πεγκιντερφερόνη άλφα και ριμπαβιρίνη).
γ Βλέπε Ειδικοί Πληθυσμοί Ασθενών: Ασθενείς που περιμένουν μεταμόσχευση ήπατος.
Η δόση της ριμπαβιρίνης, που χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με το Sovaldi, βασίζεται στο σωματικό βάρος (από το στόμα, χωρισμένο σε δύο δόσεις, με τροφή).
Για ταυτόχρονη χορήγηση με άλλα αντιιικά HCV άμεσης δράσης, βλέπε παράγραφο 4.4.
Τροποποιήσεις δόσης
Δεν συνιστάται μείωση της δόσης του Sovaldi.
Εάν η σοφοσβουβίρη χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με πεγκιντερφερόνη άλφα και ο ασθενής παρουσιάσει μια σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια που πιθανώς σχετίζεται με αυτό το φάρμακο, η δόση πεγκιντερφερόνης άλφα θα πρέπει να μειωθεί ή η χορήγηση να διακοπεί. Για περισσότερες πληροφορίες σχετικά με τη μείωση της δόσης και / ή τη διακοπή της χορήγησης πεγκιντερφερόνης άλφα, ανατρέξτε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος για την πεγκιντερφερόνη άλφα.
Εάν ένας ασθενής παρουσιάσει μια σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια που πιθανώς σχετίζεται με τη ριμπαβιρίνη, η δόση της ριμπαβιρίνης θα πρέπει να αλλάξει ή η χορήγηση να διακοπεί, εάν είναι απαραίτητο, έως ότου η ανεπιθύμητη αντίδραση επιλυθεί ή είναι λιγότερο σοβαρή. Ο Πίνακας 2 παρέχει συμβουλές για τροποποιήσεις της δόσης και διακοπές της δόσης με βάση τη συγκέντρωση αιμοσφαιρίνης του ασθενούς και την καρδιακή λειτουργία.
Πίνακας 2: Συμβουλές για τροποποιήσεις της δόσης της ριμπαβιρίνης όταν χορηγείται σε συνδυασμό με το Sovaldi
Μόλις η ριμπαβιρίνη διακόπτεται λόγω εργαστηριακής ανωμαλίας ή κλινικής εκδήλωσης, μπορεί να γίνει προσπάθεια να επαναληφθεί η ριμπαβιρίνη στα 600 mg ημερησίως και στη συνέχεια να αυξηθεί η δόση στα 800 mg την ημέρα. Ωστόσο, συνιστάται η αύξηση της δόσης της ριμπαβιρίνης σε την αρχική του τιμή (1.000 mg-1.200 mg την ημέρα).
Διακοπή χορήγησης
Εάν η θεραπεία με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό με το Sovaldi διακοπεί οριστικά, η χορήγηση του Sovaldi πρέπει επίσης να διακοπεί (βλ. Παράγραφο 4.4).
Ειδικοί πληθυσμοί ασθενών
Ατομα της τρίτης ηλικίας
Η προσαρμογή της δόσης σε ηλικιωμένους ασθενείς δεν είναι δικαιολογημένη (βλ. Παράγραφο 5.2).
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για το Sovaldi σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Η ασφάλεια και η κατάλληλη δόση του Sovaldi δεν έχουν τεκμηριωθεί σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (εκτιμώμενο ποσοστό σπειραματικής διήθησης [εκτιμώμενο ποσοστό σπειραματικής διήθησης, eGFR] 2) ή νεφρικής νόσου τελικού σταδίου (νεφρική νόσο τελικού σταδίου, ESRD) που απαιτεί αιμοκάθαρση (βλ. Παράγραφο 5.2).
Ηπατική δυσλειτουργία
Σε ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh-Turcotte [CPT] class A, B or C) δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για το Sovaldi (βλ. Παράγραφο 5.2). Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Sovaldi σε ασθενείς με αντιρροπούμενη κίρρωση δεν έχουν τεκμηριωθεί.
Ασθενείς που περιμένουν μεταμόσχευση ήπατος
Η διάρκεια της χορήγησης του Sovaldi σε ασθενείς που περιμένουν μεταμόσχευση ήπατος θα πρέπει να καθορίζεται με βάση την εκτίμηση των πιθανών οφελών και κινδύνων για τον κάθε ασθενή (βλέπε παράγραφο 5.1).
Λήπτες μοσχεύματος ήπατος
Το Sovaldi σε συνδυασμό με ριμπαβιρίνη συνιστάται για 24 εβδομάδες σε λήπτες μοσχεύματος ήπατος. Συνιστάται αρχική δόση ριμπαβιρίνης 400 mg χορηγούμενη από το στόμα, χωρισμένη σε δύο δόσεις, με τροφή. Εάν η αρχική δόση ριμπαβιρίνης είναι καλά ανεκτή, η δόση μπορεί σταδιακά να αυξηθεί σε μέγιστο 1.000-1.200 mg ημερησίως (1.000 mg για ασθενείς που ζυγίζουν λιγότερο από 75 kg και 1.200 mg για ασθενείς που ζυγίζουν λιγότερο από 75 kg και 1.200 mg για ασθενείς που ζυγίζουν λιγότερο από 75 κιλά). έως 75 κιλά). Εάν η αρχική δόση ριμπαβιρίνης δεν είναι καλά ανεκτή, η δόση θα πρέπει να μειωθεί όπως υποδεικνύεται κλινικά με βάση τα επίπεδα αιμοσφαιρίνης (βλ. Παράγραφο 5.1).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Sovaldi σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν ακόμη τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Τρόπος χορήγησης
Το επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο προορίζεται για στοματική χρήση. Θα πρέπει να δοθεί οδηγίες στους ασθενείς να καταπιούν ολόκληρο το δισκίο. Το επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο δεν πρέπει να μασάται ή να συνθλίβεται, καθώς το δραστικό συστατικό έχει πικρή γεύση. Το δισκίο πρέπει να λαμβάνεται με τροφή (βλέπε παράγραφο 5.2).
Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται ότι εάν κάνουν εμετό εντός 2 ωρών από τη λήψη ενός νέου δισκίου.Εάν κάνουν εμετό περισσότερο από 2 ώρες μετά τη λήψη, δεν απαιτείται πρόσθετη δόση. Αυτές οι συστάσεις βασίζονται στην κινητική απορρόφησης του sofosbuvir και του GS-331007, γεγονός που υποδηλώνει ότι η πλειοψηφία της δόσης απορροφάται εντός 2 ωρών από τη χορήγηση.
Εάν παραλείψετε μια δόση και αυτό συμβεί εντός 18 ωρών από τον κανονικό χρόνο πρόσληψης, θα πρέπει να συμβουλευτείτε τους ασθενείς να πάρουν το δισκίο το συντομότερο δυνατό. Η επόμενη δόση θα πρέπει να λαμβάνεται στη συνήθη ώρα. Οι ασθενείς θα πρέπει να συμβουλεύονται να μην λαμβάνουν διπλή δόση.
04.3 Αντενδείξεις
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
04.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και κατάλληλες προφυλάξεις κατά τη χρήση
Γενικές προειδοποιήσεις
Το Sovaldi δεν ενδείκνυται ως μονοθεραπεία και πρέπει να συνταγογραφείται σε συνδυασμό με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα για τη θεραπεία της λοίμωξης από τον ιό της ηπατίτιδας C. Εάν η θεραπεία με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό με το Sovaldi διακοπεί οριστικά, η χορήγηση του Sovaldi θα πρέπει επίσης να διακοπεί (βλ. ενότητα 4.2). Συμβουλευτείτε τη Σύνοψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος των από κοινού συνταγογραφούμενων φαρμακευτικών προϊόντων πριν ξεκινήσετε τη θεραπεία με το Sovaldi.
Σοβαρή βραδυκαρδία και αποκλεισμός της καρδιάς
Έχουν παρατηρηθεί περιπτώσεις σοβαρής βραδυκαρδίας και καρδιακού αποκλεισμού όταν το Sovaldi χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με Daklinza και αμιοδαρόνη ταυτόχρονα, με ή χωρίς άλλα φάρμακα που μειώνουν τον καρδιακό ρυθμό. Ο μηχανισμός δεν έχει καθιερωθεί.
Η ταυτόχρονη χρήση αμιωδαρόνης περιορίστηκε από την κλινική εξέλιξη του sofosbuvir συν τα αντιιικά άμεσης δράσης (DAA). Τα περιστατικά μπορεί να είναι θανατηφόρα, επομένως σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με Sovaldi + Daklinza η αμιοδαρόνη πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο όταν δεν είναι διαθέσιμες εναλλακτικές αντιαρρυθμικές θεραπείες. Το
Εάν η ταυτόχρονη χρήση αμιοδαρόνης θεωρείται απαραίτητη, συνιστάται η προσεκτική παρακολούθηση των ασθενών κατά την έναρξη της θεραπείας με Sovaldi + Daklinza. Οι ασθενείς που διαπιστώνεται ότι διατρέχουν υψηλό κίνδυνο για βραδυαρρυθμία θα πρέπει να παρακολουθούνται συνεχώς για 48 ώρες σε κατάλληλο κλινικό περιβάλλον.
Λόγω του μεγάλου χρόνου ημιζωής της αμιωδαρόνης, θα πρέπει επίσης να προβλεφθεί επαρκής παρακολούθηση για ασθενείς που διέκοψαν τη θεραπεία με αμιοδαρόνη τους τελευταίους μήνες και πρέπει να ξεκινήσουν θεραπεία με Sovaldi σε συνδυασμό με Daklinza.
Όλοι οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Sovaldi + Daklinza σε συνδυασμό με αμιοδαρόνη, με ή χωρίς άλλα φάρμακα που μειώνουν τον καρδιακό ρυθμό, θα πρέπει επίσης να προειδοποιούνται για συμπτώματα βραδυκαρδίας και καρδιακού αποκλεισμού και να συμβουλεύονται να αναζητήσουν επειγόντως ιατρική βοήθεια εάν εμφανιστούν.
Ασθενείς που είχαν υποβληθεί προηγουμένως σε θεραπεία με γονότυπο 1, 4, 5 και 6 λοίμωξη από HCV
Το Sovaldi δεν έχει μελετηθεί σε μελέτη φάσης 3 σε ασθενείς που είχαν υποβληθεί προηγουμένως σε θεραπεία με γονότυπο 1, 4, 5 και 6 λοίμωξη από HCV. Συνεπώς, η βέλτιστη διάρκεια θεραπείας σε αυτόν τον πληθυσμό δεν έχει τεκμηριωθεί (βλ. Επίσης παραγράφους 4.2 και 5.1).
Πρέπει να ληφθεί υπόψη η θεραπεία αυτών των ασθενών και η παράταση της διάρκειας της θεραπείας με σοφοσβουβίρη, πεγκιντερφερόνη άλφα και ριμπαβιρίνη πέρα από 12 εβδομάδες και έως 24 εβδομάδες, ειδικά για υποομάδες με έναν ή περισσότερους παράγοντες που ιστορικά σχετίζονται με χαμηλά ποσοστά ανταπόκρισης σε θεραπείες με βάση ιντερφερόνη (προχωρημένη ίνωση / κίρρωση, αυξημένες βασικές συγκεντρώσεις ιών, μαύρη εθνότητα, γονότυπος μη CC IL28B).
Θεραπεία ασθενών με λοίμωξη γονότυπου 5 ή 6 HCV
Τα κλινικά δεδομένα για την υποστήριξη της χρήσης του Sovaldi σε ασθενείς με γονότυπο 5 και 6 λοίμωξη από HCV είναι πολύ περιορισμένα (βλ. Παράγραφο 5.1).
Θεραπεία χωρίς ιντερφερόνη για γονότυπο 1, 4, 5 και 6 λοίμωξη από HCV
Τα σχήματα Sovaldi χωρίς ιντερφερόνη για γονότυπους 1, 4, 5 και 6 ασθενείς που έχουν μολυνθεί με HCV δεν έχουν αξιολογηθεί σε μελέτες φάσης 3 (βλ. Παράγραφο 5.1). Το βέλτιστο σχήμα και η διάρκεια της θεραπείας δεν έχουν τεκμηριωθεί. Αυτά τα σχήματα θα πρέπει να χρησιμοποιούνται μόνο για ασθενείς που έχουν δυσανεξία ή δεν πληρούν τις προϋποθέσεις για θεραπεία με ιντερφερόνη και οι οποίοι χρειάζονται επειγόντως θεραπεία.
Χορήγηση σε συνδυασμό με άλλα αντιιικά με άμεση δράση κατά του HCV
Το Sovaldi θα πρέπει να χορηγείται μόνο σε συνδυασμό με άλλα αντιιικά φάρμακα άμεσης δράσης εάν τα οφέλη θεωρούνται ότι υπερτερούν των κινδύνων με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα. Δεν υπάρχουν δεδομένα που να υποστηρίζουν τη χορήγηση του Sovaldi σε συνδυασμό με telaprevir ή boceprevir. Δεν συνιστάται τέτοια συγχορήγηση (βλέπε επίσης παράγραφο 4.5).
Κύηση και ταυτόχρονη χρήση ριμπαβιρίνης
Όταν το Sovaldi χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με ριμπαβιρίνη ή πεγκιντερφερόνη άλφα / ριμπαβιρίνη, οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία ή οι άνδρες σύντροφοί τους πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για την περίοδο μετά τη θεραπεία που συνιστάται στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος για τη ριμπαβιρίνη. Ανατρέξτε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος για τη ριμπαβιρίνη για περισσότερες πληροφορίες.
Χρήση με ισχυρούς επαγωγείς P-gp
Φάρμακα που είναι ισχυροί επαγωγείς της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp) στο έντερο (π.χ. ριφαμπικίνη, βαλσαμόχορτο [Hypericum perforatum], καρβαμαζεπίνη και φαινυτοΐνη) μπορούν να μειώσουν σημαντικά τη συγκέντρωση της σοφοσβουβίρης στο πλάσμα, με αποτέλεσμα τη μειωμένη θεραπευτική δράση του Sovaldi. Αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται με το Sovaldi (βλέπε παράγραφο 4.5).
Νεφρική δυσλειτουργία
Η ασφάλεια του Sovaldi δεν έχει τεκμηριωθεί σε άτομα με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (eGFR 2) ή ESRD που απαιτούν αιμοκάθαρση. Η κατάλληλη δόση επίσης δεν έχει τεκμηριωθεί. Όταν το Sovaldi χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με ριμπαβιρίνη ή πεγκιντερφερόνη άλφα / ριμπαβιρίνη, ανατρέξτε επίσης στο Σύνοψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος της ριμπαβιρίνης για ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης (CrCl)
Συν-μόλυνση HCV / HBV (ιός ηπατίτιδας Β)
Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με τη χρήση του Sovaldi σε ασθενείς με λοίμωξη από HCV / HBV.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Το Sovaldi δεν συνιστάται για χρήση σε παιδιά και εφήβους κάτω των 18 ετών επειδή η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν τεκμηριωθεί σε αυτόν τον πληθυσμό.
04.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης
Το Sofosbuvir είναι νουκλεοτιδικό προφάρμακο. Μετά τη χορήγηση από το στόμα του Sovaldi, το sofosbuvir απορροφάται γρήγορα και υποβάλλεται σε εκτεταμένο ηπατικό μεταβολισμό πρώτης διόδου και εκτεταμένο εντερικό μεταβολισμό.Η ενδοκυτταρική υδρολυτική διάσπαση του προφαρμάκου που καταλύεται από ένζυμα όπως η καρβοξυστεράση 1 και τα διαδοχικά στάδια φωσφορυλίωσης που καταλύονται από νουκλεοτιδικές κινάσες έχουν ως αποτέλεσμα το σχηματισμό του τριφωσφορικού αναλόγου της νουκλεοσιδικής ουριδίνης, η οποία είναι φαρμακολογικά ενεργή. 331007, υπεύθυνη για πάνω από το 90% της συστηματικής έκθεσης στο φάρμακο σχηματίζεται μέσω διαδοχικών και παράλληλων οδών για το σχηματισμό του ενεργού μεταβολίτη. Το μητρικό μόριο sofosbuvir αντιπροσωπεύει περίπου το 4% της συστηματικής έκθεσης σε φάρμακα (βλέπε παράγραφο 5.2). Σε κλινικές φαρμακολογικές μελέτες, τόσο η σοφοσβουβίρη όσο και η GS-331007 παρακολουθήθηκαν για φαρμακοκινητική ανάλυση.
Το Sofosbuvir είναι υπόστρωμα του μεταφορέα φαρμάκων P-gp και της πρωτεΐνης αντοχής στον καρκίνο του μαστού (πρωτεΐνη αντοχής στον καρκίνο του μαστού, BCRP), σε αντίθεση με το GS-331007. Φαρμακευτικά προϊόντα που είναι ισχυροί επαγωγείς της P-gp στο έντερο (π.χ. ριφαμπικίνη, βαλσαμόχορτο, καρβαμαζεπίνη και φαινυτοΐνη) μπορεί να μειώσουν τη συγκέντρωση του sofosbuvir στο πλάσμα, με αποτέλεσμα τη μειωμένη θεραπευτική δράση του Sovaldi, και επομένως δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται με Sovaldi (βλ. Παράγραφο 4.4) Η χορήγηση του Sovaldi σε συνδυασμό με φαρμακευτικά προϊόντα που αναστέλλουν το P-gp και / ή το BCRP μπορεί να αυξήσει τη συγκέντρωση του sofosbuvir στο πλάσμα χωρίς να αυξήσει τη συγκέντρωση στο πλάσμα του GS-331007 · ως εκ τούτου, το Sovaldi μπορεί να χορηγηθεί σε συνδυασμό με αναστολείς του P-gp και / ή του BCRP. Το Sofosbuvir και το GS-331007 δεν είναι αναστολείς του P-gp και του BCRP και επομένως δεν αναμένεται αύξηση της έκθεσης σε φάρμακα που είναι υποστρώματα αυτών των μεταφορέων.
Η ενδοκυτταρική μεταβολική ενεργοποίηση του sofosbuvir μεσολαβείται από υδρολάση και φωσφορυλίωση νουκλεοτιδίων, τα οποία έχουν γενικά χαμηλή συγγένεια και υψηλή ικανότητα, για τα οποία η επίδραση από συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα είναι απίθανη (βλ. Παράγραφο 5.2).
Άλλες αλληλεπιδράσεις
Οι φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις του Sovaldi με φαρμακευτικά προϊόντα που μπορούν να συγχορηγηθούν συνοψίζονται στον Πίνακα 3 (όπου το διάστημα εμπιστοσύνης (διάστημα εμπιστοσύνης, CI) στο 90% της αναλογίας του γεωμετρικού μέσου των μικρότερων τετραγώνων (γεωμετρικά ελάχιστα τετράγωνα μέσα, GLSM) παρέμεινε εντός του "" ή ήταν πάνω από "↑" ή κάτω από "↓" των καθορισμένων ορίων ισοδυναμίας). Ο πίνακας δεν είναι εξαντλητικός.
Πίνακας 3: Αλληλεπιδράσεις μεταξύ του Sovaldi και άλλων φαρμακευτικών προϊόντων
NA = μη διαθέσιμο / μη σχετικό
μια μέση αναλογία (90% CI) φαρμακοκινητικής φαρμάκων που χορηγείται με / χωρίς σοφοσβουβίρη και μέση αναλογία σοφοσβουβίρης και GS-331007 με / χωρίς συγχορηγούμενο φάρμακο. Καμία επίδραση = 1,00
β Όλες οι μελέτες αλληλεπίδρασης πραγματοποιήθηκαν σε υγιείς εθελοντές
γ Σύγκριση βάσει ιστορικού ελέγχου
δ Διαχειρίζεται ως Atripla
e Όριο βιοϊσοδυναμίας 80% -125%
στ Όριο ισοδυναμίας 70% -143%
Φαρμακευτικά προϊόντα που είναι ισχυροί επαγωγείς της P-gp στο έντερο (ριφαμπικίνη, βαλσαμόχορτο, καρβαμαζεπίνη και φαινυτοΐνη) μπορούν να μειώσουν σημαντικά τη συγκέντρωση του sofosbuvir στο πλάσμα, με αποτέλεσμα μειωμένο θεραπευτικό αποτέλεσμα. Για το λόγο αυτό, η sofosbuvir δεν πρέπει να συγχορηγείται -χορηγείται με γνωστούς επαγωγείς του P-gp.
04.6 Κύηση και γαλουχία
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία / αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες
Όταν το Sovaldi χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με ριμπαβιρίνη ή πεγκιντερφερόνη άλφα / ριμπαβιρίνη, θα πρέπει να χρησιμοποιείται εξαιρετική προσοχή για να αποφευχθεί η εγκυμοσύνη σε γυναίκες ασθενείς και στους συντρόφους αρσενικών ασθενών. Σημαντικές τερατογόνες ή / και εμβρυοκτόνες επιδράσεις έχουν αποδειχθεί σε όλα τα είδη ζώων που εκτίθενται σε ριμπαβιρίνη (βλ. Παράγραφο 4.4). Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία ή οι άνδρες σύντροφοί τους πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για την περίοδο μετά τη θεραπεία, όπως συνιστάται στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος για τη ριμπαβιρίνη. Ανατρέξτε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος για τη ριμπαβιρίνη για περισσότερες πληροφορίες.
Εγκυμοσύνη
Δεδομένα σχετικά με τη χρήση του sofosbuvir σε έγκυες γυναίκες δεν υπάρχουν ή είναι περιορισμένα (λιγότερες από 300 εκτεθειμένες εγκυμοσύνες).
Μελέτες σε ζώα δεν υποδεικνύουν άμεσες ή έμμεσες επιβλαβείς επιπτώσεις σε σχέση με την τοξικότητα στην αναπαραγωγή. Δεν παρατηρήθηκαν επιδράσεις στην ανάπτυξη του εμβρύου σε αρουραίους και κουνέλια στις υψηλότερες δόσεις που δοκιμάστηκαν. Ωστόσο, δεν ήταν δυνατή η ακριβής εκτίμηση των περιθωρίων έκθεσης που επιτεύχθηκαν για τη σοφοσβουβίρη σε αρουραίους σε σχέση με την έκθεση σε ανθρώπους στη συνιστώμενη κλινική δόση (βλ. Παράγραφο 5.3).
Προληπτικά, είναι προτιμότερο να αποφεύγεται η χρήση του Sovaldi κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.
Ωστόσο, όταν χρησιμοποιείτε ριμπαβιρίνη σε συνδυασμό με σοφοσβουβίρη, ισχύουν οι αντενδείξεις που σχετίζονται με τη χρήση της ριμπαβιρίνης κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης (βλ. Επίσης Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος για τη ριμπαβιρίνη).
Ωρα ταίσματος
Είναι άγνωστο εάν η σοφοσβουβίρη και οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα.
Τα διαθέσιμα φαρμακοκινητικά δεδομένα σε ζώα έδειξαν απέκκριση των μεταβολιτών στο γάλα (για λεπτομέρειες βλέπε παράγραφο 5.3).
Δεν μπορεί να αποκλειστεί ο κίνδυνος για τα νεογέννητα / βρέφη. Επομένως, το Sovaldi δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια του θηλασμού.
Γονιμότητα
Δεν υπάρχουν δεδομένα για την επίδραση του Sovaldi στη γονιμότητα στους ανθρώπους. Μελέτες σε ζώα δεν υποδεικνύουν επιβλαβείς επιδράσεις στη γονιμότητα.
04.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών
Το Sovaldi επηρεάζει μέτρια την ικανότητα οδήγησης ή χειρισμού μηχανών. Οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται ότι έχουν αναφερθεί κόπωση, διαταραχή της προσοχής, ζάλη και θολή όραση κατά τη διάρκεια της θεραπείας με sofosbuvir σε συνδυασμό με πεγκιντερφερόνη άλφα και ριμπαβιρίνη (βλ. Παράγραφο 4.8).
04.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Περίληψη του προφίλ ασφαλείας
Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με sofosbuvir σε συνδυασμό με ριμπαβιρίνη ή με πεγκιντερφερόνη άλφα και ριμπαβιρίνη, οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν σύμφωνες με το αναμενόμενο προφίλ ασφάλειας για τη θεραπεία με ριμπαβιρίνη και πεγκιντερφερόνη άλφα, χωρίς τη συχνότητα ή τη σοβαρότητα των αντιδράσεων οι ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου αυξήθηκαν Το
Η αξιολόγηση των ανεπιθύμητων ενεργειών βασίζεται σε συγκεντρωτικά δεδομένα από πέντε κλινικές δοκιμές φάσης 3 (ελεγχόμενες και ανεξέλεγκτες).
Το ποσοστό των ατόμων που διέκοψαν οριστικά τη θεραπεία λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν 1,4% για άτομα που έλαβαν εικονικό φάρμακο, 0,5% για άτομα που έλαβαν sofosbuvir + ριμπαβιρίνη για 12 εβδομάδες, 0% για άτομα που έλαβαν sofosbuvir + ριμπαβιρίνη για 16 εβδομάδες, 11,1% για άτομα που έλαβαν πεγκιντερφερόνη άλφα + ριμπαβιρίνη για 24 εβδομάδες και 2,4% για άτομα που έλαβαν σοφοσβουβίρη + πεγκιντερφερόνη άλφα + ριμπαβιρίνη για 12 εβδομάδες.
Πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών
Το Sovaldi έχει μελετηθεί κυρίως σε συνδυασμό με ριμπαβιρίνη, με ή χωρίς πεγκιντερφερόνη άλφα. Δεν βρέθηκαν συγκεκριμένες ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκων για το sofosbuvir σε αυτό το πλαίσιο. Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκων σε άτομα που λαμβάνουν σοφοσβουβίρη και ριμπαβιρίνη ή σοφοσβουβίρη, ριμπαβιρίνη και πεγκιντερφερόνη άλφα είναι κόπωση, πονοκέφαλος, ναυτία και αϋπνία.
Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκων έχουν αναφερθεί με τη σοφοσβουβίρη σε συνδυασμό με ριμπαβιρίνη ή σε συνδυασμό με πεγκιντερφερόνη άλφα και ριμπαβιρίνη (Πίνακας 4). Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται παρακάτω ανά όργανο του συστήματος και ανά συχνότητα. Οι συχνότητες ορίζονται ως εξής: πολύ συχνές (/1 / 10), κοινές (≥1 / 100,
Πίνακας 4: Ανεπιθύμητες αντιδράσεις φαρμάκων που αναφέρθηκαν με τη σοφοσβουβίρη σε συνδυασμό με ριμπαβιρίνη ή με πεγκιντερφερόνη άλφα και ριμπαβιρίνη.
ένα SOF = sofosbuvir;
b RBV = ριμπαβιρίνη.
c PEG = πεγκιντερφερόνη άλφα
Άλλος συγκεκριμένος πληθυσμός
Συν-λοίμωξη HIV / HCV
Το προφίλ ασφάλειας της σοφοσβουβίρης και της ριμπαβιρίνης σε συν-μολυσμένα άτομα με HCV / HIV ήταν παρόμοιο με αυτό που παρατηρήθηκε σε άτομα με μόλυνση από HCV που έλαβαν σοφοσβουβίρη και ριμπαβιρίνη σε κλινικές μελέτες φάσης 3 (βλ. Παράγραφο 5.1).
Ασθενείς που περιμένουν μεταμόσχευση ήπατος
Το προφίλ ασφάλειας της σοφοσβουβίρης και της ριμπαβιρίνης σε άτομα που είχαν μολυνθεί με HCV πριν από τη μεταμόσχευση ήπατος ήταν παρόμοιο με αυτό που παρατηρήθηκε σε άτομα που έλαβαν σοφοσβουβίρη και ριμπαβιρίνη στις κλινικές μελέτες φάσης 3 (βλ. Παράγραφο 5.1).
Λήπτες μοσχεύματος ήπατος
Το προφίλ ασφάλειας της σοφοσβουβίρης και της ριμπαβιρίνης σε λήπτες μοσχεύματος ήπατος με χρόνια ηπατίτιδα C ήταν παρόμοιο με αυτό που παρατηρήθηκε σε άτομα που έλαβαν σοφοσβουβίρη και ριμπαβιρίνη σε κλινικές μελέτες φάσης 3 (βλ. Παράγραφο 5.1). Στη μελέτη 0126, η μείωση της αιμοσφαιρίνης κατά τη διάρκεια της θεραπείας ήταν πολύ συχνή, με το 32,5% των ατόμων (13/40) να έχουν μειωμένη αιμοσφαιρίνη σε εποετίνη και / ή προϊόν αίματος. Σε 5 άτομα (12,5%), τα φάρμακα της μελέτης παρακρατήθηκαν, άλλαξαν ή διακόπηκαν λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών.
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Καρδιακές αρρυθμίες
Έχουν παρατηρηθεί περιπτώσεις σοβαρής βραδυκαρδίας και καρδιακού αποκλεισμού όταν το Sovaldi χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με το Daklinza και ταυτόχρονα με αμιοδαρόνη και / ή άλλα φάρμακα που μειώνουν τον καρδιακό ρυθμό (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.5).
Αναφορά ύποπτων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά ύποπτων ανεπιθύμητων ενεργειών που εμφανίζονται μετά την έγκριση του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική καθώς επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της ισορροπίας οφέλους / κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Οι επαγγελματίες υγείας καλούνται να αναφέρουν τυχόν υποψίες ανεπιθύμητων ενεργειών μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς:
Ιταλικός Οργανισμός Φαρμάκων ιστότοπος: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse
04,9 Υπερδοσολογία
Η υψηλότερη τεκμηριωμένη δόση sofosbuvir ήταν μια εφάπαξ υπερθεραπευτική δόση 1,200 mg που χορηγήθηκε σε 59 υγιή άτομα. Δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες σε αυτό το επίπεδο δόσης σε αυτή τη μελέτη και οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν παρόμοιες σε συχνότητα και σοβαρότητα με αυτές που αναφέρθηκαν στις ομάδες θεραπείας με εικονικό φάρμακο και σοφοσβουβίρη 400 mg. Τα αποτελέσματα των υψηλότερων δόσεων δεν είναι γνωστά.
Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο για την υπερδοσολογία του Sovaldi. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, ο ασθενής πρέπει να παρακολουθείται για σημεία τοξικότητας. Η θεραπεία της υπερδοσολογίας Sovaldi περιλαμβάνει γενικά υποστηρικτικά μέτρα, συμπεριλαμβανομένης της παρακολούθησης των ζωτικών σημείων και της παρατήρησης της κλινικής κατάστασης του ασθενούς. Ο κύριος μεταβολίτης που κυκλοφορεί GS-331007 μπορεί να αφαιρεθεί επιτυχώς (ποσοστό εξαγωγής 53%) με αιμοκάθαρση. Μια αιμοκάθαρση 4 ωρών αφαιρείται 18 % της χορηγούμενης δόσης.
05.0 ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
05.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική ομάδα: αντιιικά άμεσης δράσης.
Κωδικός ATC: J05AX15.
Μηχανισμός δράσης
Το Sofosbuvir είναι ένας παν-γονότυπος αναστολέας της HCV NS5B RNA πολυμεράσης που εξαρτάται από το RNA, ο οποίος είναι απαραίτητος για την αντιγραφή του ιού. Το Sofosbuvir είναι ένα προφάρμακο νουκλεοτιδίου που υποβάλλεται σε ενδοκυτταρικό μεταβολισμό, το οποίο προκαλεί τη φαρμακολογικά ενεργή αναλογία τριφωσφορικής ουριδίνης (GS-461203), η οποία μπορεί να ενσωματωθεί στο HCV RNA με πολυμεράση NS5B και να λειτουργήσει ως τερματιστής αλυσίδας. Σε μια βιοχημική δοκιμή, το GS-461203 ανέστειλε τη δραστηριότητα πολυμεράσης του ανασυνδυασμένου NS5B των γονότυπων HCV 1b, 2a, 3a και 4a με ανασταλτική τιμή συγκέντρωσης 50% (ανασταλτική συγκέντρωση, IC50) μεταξύ 0,7 και 2,6 mcM. Το GS-461203 (ο ενεργός μεταβολίτης του sofosbuvir) δεν είναι αναστολέας του ανθρώπινου DNA και RNA πολυμεράσες, ούτε αναστολέας της μιτοχονδριακής RNA πολυμεράσης.
Αντιιική δράση
Σε δοκιμές που διεξήχθησαν με αντίγραφα HCV, οι αποτελεσματικές τιμές συγκέντρωσης (αποτελεσματική συγκέντρωση, EC50) του sofosbuvir έναντι ολόκληρων αντιγράφων των γονότυπων 1a, 1b, 2a, 3a και 4a ήταν αντίστοιχα 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 και 0,04 mCM και οι τιμές EC50 του sofosbuvir έναντι των χιμαιρικών αντιγράφων 1b που κωδικοποιούσαν τους γονότυπους NS5B 2b, 5a ή 6a από 0,014 έως 0,015 mcM. Ο μέσος όρος Sofosbuvir ± SD EC50 έναντι χιμαιρικών αντιγράφων που κωδικοποιούν αλληλουχίες NS5B κλινικών απομονωθέντων ήταν 0,068 ± 0,024 mcM για τον γονότυπο 1α (n = 67), 0,11 ± 0,029 mcM για τον γονότυπο 1b (n = 29), 0,035 ± 0,018 mcM για γονότυπο 2 (n = 15) και 0.085 ± 0.034 mcM για γονότυπο 3a (n = 106). Σε αυτές τις δοκιμές, αντιική δράση in vitro του sofosbuvir έναντι των λιγότερο συνηθισμένων γονότυπων 4, 5 και 6 ήταν παρόμοια με αυτήν που παρατηρήθηκε για τους γονότυπους 1, 2 και 3.
Η παρουσία 40% ανθρώπινου ορού δεν είχε καμία επίδραση στην αντι-HCV δραστικότητα του sofosbuvir.
Αντίσταση
Σε κυτταρικές καλλιέργειες
Αντίγραφα HCV με μειωμένη ευαισθησία στη σοφοσβουβίρη επιλέχθηκαν σε κυτταρικές καλλιέργειες για διάφορους γονότυπους, συμπεριλαμβανομένων των 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a και 6a. Η μειωμένη ευαισθησία στο sofosbuvir συσχετίστηκε με την πρωτογενή υποκατάσταση NS5B S282T σε όλους τους γονότυπους αντιγραφής. Η ειδική για τη θέση μεταλλαξογένεση της υποκατάστασης S282T σε αντίγραφα 8 γονότυπων επέφερε 2-18 φορές μειωμένη ευαισθησία στο sofosbuvir και είχε ως αποτέλεσμα μειωμένη ικανότητα αντιγραφής ιών κατά 89- 99% σε σύγκριση με άγριος τύπος αντίστοιχος. Σε βιοχημικές αναλύσεις, η ανασυνδυασμένη πολυμεράση NS5B των γονότυπων 1b, 2a, 3a και 4a που εκφράζουν την υποκατάσταση S282T έδειξε μειωμένη ευαισθησία στο GS-461203 σε σύγκριση με άγριος τύπος ανταποκριτές.
Σε κλινικές δοκιμές
Σε μια συγκεντρωτική ανάλυση 991 ατόμων που έλαβαν sofosbuvir σε μελέτες φάσης 3, 226 άτομα ήταν επιλέξιμα για ανάλυση αντοχής λόγω ιολογικής ανεπάρκειας ή πρόωρης διακοπής του φαρμάκου υπό έρευνα και επειδή είχαν επίπεδα HCV. RNA> 1.000 IU / ml. Μετά την έναρξη Οι αλληλουχίες NS5B ήταν διαθέσιμες για 225 από τα 226 άτομα και μαζικά δεδομένα αλληλουχίας ελήφθησαν για 221 από αυτά τα άτομα (βαθιά αλληλουχία) (αποκοπή δοκιμής 1%). Η υποκατάσταση S282T που σχετίζεται με την αντίσταση στη σοφοσβουβίρη δεν ανιχνεύθηκε σε κανένα από αυτά τα άτομα με μαζική αλληλουχία ή αλληλουχία πληθυσμού. Η υποκατάσταση NS5B S282T ανιχνεύθηκε σε μόνο ένα άτομο που έλαβε Sovaldi ως μονοθεραπεία σε μια μελέτη φάσης 2. Αυτό το άτομο είχε λιγότερο από 1% HCV S282T στην αρχή και ανέπτυξε αντικατάσταση S282T (> 99%) 4 εβδομάδες μετά τη θεραπεία, με αποτέλεσμα 13,5 φορές αλλαγή της τιμής EC50 του sofosbuvir και μείωση της ικανότητας αντιγραφής του ιού. Ο αντικαταστάτης S282T επιστρέφει άγριος τύπος τις επόμενες 8 εβδομάδες και δεν ήταν πλέον ανιχνεύσιμο με μαζική αλληλουχία 12 εβδομάδες μετά τη θεραπεία.
Σε κλινικές μελέτες της Φάσης 3, δύο υποκαταστάσεις NS5B, L159F και V321A, ανιχνεύθηκαν σε δείγματα από πολυάριθμα άτομα που είχαν μολυνθεί με γονότυπο 3 HCV, υποτροπιάζοντας μετά τη θεραπεία. Δεν υπήρξε αλλαγή στη φαινοτυπική ευαισθησία στη σοφοσβουβίρη ή στη ριμπαβιρίνη των απομονωμένων με αυτές τις υποκαταστάσεις. Οι υποκαταστάσεις S282R και L320F ανιχνεύθηκαν επίσης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με μαζική αλληλούχιση σε λήπτη μοσχεύματος με μερική ανταπόκριση στη θεραπεία. Η κλινική σημασία αυτών των ευρημάτων είναι άγνωστη.
Επίδραση των βασικών πολυμορφισμών HCV στο αποτέλεσμα της θεραπείας
Σε 1.292 άτομα που συμπεριλήφθηκαν στις μελέτες φάσης 3, οι βασικές ακολουθίες NS5B ελήφθησαν με αλληλουχία πληθυσμού και η υποκατάσταση S282T δεν βρέθηκε σε κανένα υποκείμενο στη διαθέσιμη ακολουθία βασικής γραμμής. Σε μια ανάλυση για τον προσδιορισμό της επίδρασης των βασικών πολυμορφισμών στο αποτέλεσμα της θεραπείας, δεν παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ της παρουσίας οποιασδήποτε παραλλαγής του HCV NS5B και του αποτελέσματος της θεραπείας.
Διασταυρούμενη αντίσταση
Τα αντίγραφα HCV που εκφράζουν την υποκατάσταση S282T που σχετίζεται με την αντοχή στη σοφοσβουβίρη ήταν πλήρως ευαίσθητα σε άλλες κατηγορίες φαρμάκων κατά του HCV. Το Sofosbuvir παρέμεινε ενεργό έναντι των υποκαταστάσεων NS5B L159F και L320F που σχετίζονται με αντοχή σε άλλους αναστολείς νουκλεοσιδίων. Το Sofosbuvir ήταν πλήρως ενεργό έναντι υποκαταστάσεων που σχετίζονται με την αντίσταση σε άλλα αντιιικά άμεσης δράσης με διαφορετικούς μηχανισμούς δράσης, όπως αναστολείς μη νουκλεοσιδίων NS5B, αναστολείς πρωτεάσης NS3 και αναστολείς NS5A.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Η αποτελεσματικότητα του sofosbuvir προσδιορίστηκε σε πέντε μελέτες Φάσης 3 σε συνολικά 1.568 άτομα με γονότυπο 1 έως 6 χρόνια ηπατίτιδα C. Μία μελέτη διεξήχθη σε αρχικά θεραπευτικά άτομα με γονότυπο 1 χρόνια ηπατίτιδα C, 4, 5 ή 6 σε συνδυασμό με πεγκιντερφερόνη άλφα 2α και ριμπαβιρίνη και οι άλλες τέσσερις μελέτες διεξήχθησαν σε άτομα με χρόνια ηπατίτιδα C του γονότυπου 2 ή 3 σε συνδυασμό με ριμπαβιρίνη, συμπεριλαμβανομένης μιας σε άτομα που δεν είχαν υποστεί θεραπεία, μία σε άτομα με δυσανεξία, μη επιλέξιμα ή μη συγκατάθεση για θεραπεία με ιντερφερόνη, ένα σε άτομα που είχαν υποβληθεί προηγουμένως σε θεραπεία με βάση ιντερφερόνη και ένα σε όλα τα άτομα, ανεξάρτητα από την προηγούμενη θεραπεία ή την ικανότητά τους να λαμβάνουν θεραπεία με βάση ιντερφερόνη. ασθενείς που συμπεριλήφθηκαν σε αυτές τις μελέτες είχαν αντισταθμισμένες ηπατικές παθήσεις, συμπεριλαμβανομένης της κίρρωσης, το Sofosbuvir χορηγήθηκε σε δόση 400 mg άπαξ ημερησίως.Η δόση ριμπαβιρίνης ήταν 1.000-1.200 mg ημερησίως με βάση το σωματικό βάρος, χορηγούμενη σε δύο διηρημένες δόσεις και η δόση πεγκιντερφερόνης άλφα 2α, όπου ήταν εφικτή, ήταν 180 mcg την εβδομάδα. Σε κάθε μελέτη, η διάρκεια της θεραπείας ήταν προκαθορισμένη και δεν εξαρτάται από τα επίπεδα HCV RNA των ατόμων (χωρίς αλγόριθμο εξαρτώμενο από την ανταπόκριση).
Οι τιμές του RNA του πλάσματος HCV μετρήθηκαν σε κλινικές μελέτες με τη δοκιμή COBAS TaqMan HCV (έκδοση 2.0), που χρησιμοποιήθηκε με το σύστημα υψηλής καθαρότητας. Η δοκιμή είχε χαμηλότερο όριο ποσοτικοποίησης (κατώτερο όριο ποσοτικοποίησης, LLOQ) των 25 IU / mL. Σε όλες τις μελέτες, η συνεχής ιολογική ανταπόκριση (σταθερή ιολογική ανταπόκριση, SVR) ήταν το κύριο καταληκτικό σημείο για τον προσδιορισμό του ρυθμού ίασης του HCV και ορίστηκε ως επίπεδα HCV RNA κάτω από το LLOQ 12 εβδομάδες μετά το τέλος της θεραπείας (SVR12).
Κλινικές μελέτες σε άτομα με χρόνια ηπατίτιδα C του γονότυπου 1, 4, 5 και 6
Θετικά για θεραπεία - ΝΕΤΡΙΝΗ (μελέτη 110)
Το NEUTRINO ήταν μια ανοικτή μελέτη, με ένα μόνο χέρι που αξιολόγησε θεραπεία 12 εβδομάδων με σοφοσβουβίρη σε συνδυασμό με πεγκιντερφερόνη άλφα 2α και ριμπαβιρίνη σε άτομα που δεν είχαν λάβει θεραπεία με λοίμωξη HCV γονότυπου 1, 4, 5 ή 6.
Τα άτομα που έλαβαν θεραπεία (n = 327) είχαν διάμεση ηλικία 54 ετών (εύρος: 19 έως 70) · 64% των ατόμων ήταν άνδρες · 79% ήταν λευκοί, 17% μαύροι · 14% ήταν ισπανόφωνης ή λατινοαμερικανικής καταγωγής · μέσο σώμα ο δείκτης μάζας ήταν 29 kg / m2 (εύρος: 18 έως 56 kg / m2). 78% είχαν βασικά επίπεδα HCV RNA μεγαλύτερα από 6 log10 IU / mL. Το 17% είχε κίρρωση. Το 89% είχε γονότυπο 1 HCV και το 11% είχε γονότυπο 4, 5 ή 6. HCV. Ο Πίνακας 5 αναφέρει τα ποσοστά απόκρισης για την ομάδα θεραπείας με σοφοσβουβίρη + πεγκιντερφερόνη άλφα + ριμπαβιρίνη.
Πίνακας 5: Ποσοστά απόκρισης στη μελέτη NEUTRINO
a Ο παρονομαστής για την υποτροπή είναι ο αριθμός των ατόμων με HCV RNA
β "Άλλα" περιλαμβάνει άτομα που δεν πέτυχαν SVR12 και δεν πληρούσαν κριτήρια ιολογικής ανεπάρκειας (π.χ. χάθηκαν λόγω παρακολούθησης).
Τα ποσοστά απόκρισης για επιλεγμένες υποομάδες φαίνονται στον Πίνακα 6.
Πίνακας 6: Ποσοστά SVR12 για επιλεγμένες υποομάδες στο NEUTRINO
Τα ποσοστά SVR12 ήταν παρόμοια αυξημένα σε άτομα με αλληλόμορφο IL28B C / C [94/95 (99%)] και αλληλόμορφο μη C / C (C / T ή T / T) [202/232 (87%)] στην αρχή.
27/28 ασθενείς με λοίμωξη από γονότυπο 4 HCV πέτυχαν SVR12. Μόνο ένα υποκείμενο μολυσμένο με γονότυπο 5 HCV και όλα τα 6 άτομα με μολυσμένο με γονότυπο 6 HCV σε αυτή τη μελέτη πέτυχαν SVR12.
Κλινικές μελέτες σε άτομα με χρόνια ηπατίτιδα C του γονότυπου 2 και 3
Ενήλικες μη θεραπευτικοί - FISSION (μελέτη 1231)
Το FISSION ήταν μια τυχαιοποιημένη, ανοικτή ετικέτα, ενεργός ελεγχόμενη μελέτη που αξιολόγησε θεραπεία 12 εβδομάδων με σοφοσβουβίρη και ριμπαβιρίνη σε σύγκριση με θεραπεία 24 εβδομάδων με πεγκιντερφερόνη άλφα 2α και ριμπαβιρίνη σε άτομα που δεν είχαν λάβει θεραπεία με γονότυπο HCV 2 ή 3. Οι δόσεις της ριμπαβιρίνης που χρησιμοποιήθηκε στους βραχίονες sofosbuvir + ribabirin και peginterferon alfa 2a + ribabirin ήταν αντίστοιχα 1.000-1.200 mg / ημέρα με βάση το σωματικό βάρος και 800 mg / ημέρα ανεξάρτητα από το σωματικό βάρος. Τα άτομα τυχαιοποιήθηκαν 1: 1 και στρωματοποιήθηκαν με κίρρωση (παρουσία εναντίον απουσία), στον γονότυπο HCV (2 εναντίον 3) και βασικό επίπεδο HCV RNA (έναντι ≥6 log10 IU / mL). Τα άτομα με γονότυπο 2 ή 3 HCV εγγράφηκαν σε αναλογία περίπου 1: 3.
Τα άτομα που έλαβαν θεραπεία (n = 499) είχαν διάμεση ηλικία 50 ετών (εύρος: 19 έως 77). 66% των ατόμων ήταν άνδρες, 87% ήταν λευκοί, 3% μαύροι. Το 14% ήταν Ισπανόφωνων ή Λατινοαμερικάνων καταγωγής. ο μέσος δείκτης μάζας σώματος ήταν 28 kg / m2 (εύρος: 17 έως 52 kg / m2). 57% είχαν βασικά επίπεδα HCV RNA μεγαλύτερα από 6 log10 IU / mL. 20% είχαν κίρρωση, 72% είχαν γονότυπο 3 HCV. Πίνακας 7 αναφορές ποσοστά ανταπόκρισης για τις ομάδες θεραπείας sofosbuvir + ριμπαβιρίνη και πεγκιντερφερόνη άλφα + ριμπαβιρίνη.
Πίνακας 7: Ποσοστά απόκρισης στη μελέτη FISSION
α Η ανάλυση αποτελεσματικότητας περιλαμβάνει 3 άτομα με ανασυνδυασμένη λοίμωξη γονότυπου 2/1 HCV.
β Ο παρονομαστής για την υποτροπή είναι ο αριθμός των ατόμων με HCV RNA
γ "Άλλα" περιλαμβάνει άτομα που δεν πέτυχαν SVR12 και δεν πληρούσαν κριτήρια ιολογικής αστοχίας (π.χ. χάθηκαν λόγω παρακολούθησης).
Η διαφορά στα συνολικά ποσοστά SVR12 μεταξύ των ομάδων θεραπείας sofosbuvir + ribabirin και peginterferon alfa + ribavirin ήταν 0,3% (διάστημα εμπιστοσύνης 95%: -7,5% έως 8,0%) και η μελέτη πληρούσε το προκαθορισμένο κριτήριο μη κατωτερότητας.
Τα ποσοστά ανταπόκρισης για άτομα με κίρρωση στην αρχή παρουσιάζονται στον Πίνακα 8 με γονότυπο HCV.
Πίνακας 8: Τα ποσοστά SVR12 ανά κίρρωση και γονότυπο στη μελέτη FISSION
Γονότυπος 3προς το. Η ανάλυση αποτελεσματικότητας περιλαμβάνει 3 άτομα με ανασυνδυασμένη λοίμωξη γονότυπου 2/1 HCV.
Ενήλικες δυσανεκτικές, μη επιλέξιμες ή απρόθυμες να λάβουν θεραπεία με ιντερφερόνη - POSITRON (μελέτη 107)
Το POSITRON ήταν μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή που αξιολόγησε θεραπεία διάρκειας 12 εβδομάδων με σοφοσβουβίρη και ριμπαβιρίνη (n = 207) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (n = 71) σε άτομα με δυσανεξία, μη επιλεξιμότητα ή μη συγκατάθεση για θεραπεία με ιντερφερόνη. Τα άτομα τυχαιοποιήθηκαν με αναλογία 3: 1 και στρωματοποιήθηκαν με κίρρωση (παρουσία εναντίον απουσία).
Τα άτομα που έλαβαν θεραπεία (n = 278) είχαν διάμεση ηλικία 54 ετών (εύρος: 21 έως 75) · το 54% των ατόμων ήταν άνδρες · το 91% ήταν λευκοί, το 5% μαύροι · το 11% ήταν ισπανόφωνης ή λατινοαμερικανικής καταγωγής · ο μέσος δείκτης μάζας σώματος ήταν 28 kg / m2 (εύρος: 18 έως 53 kg / m2). το 70% είχε βασικά επίπεδα HCV RNA μεγαλύτερα από 6 log10 IU / mL. 16% είχε κίρρωση, 49% είχε γονότυπο 3 HCV. Το ποσοστό άτομα δυσανεκτικά, μη επιλέξιμα ή μη συγκατάθεση για θεραπεία με ιντερφερόνη ήταν 9%, 44%και 47%, αντίστοιχα. Τα περισσότερα από τα άτομα δεν είχαν λάβει ποτέ θεραπεία για "HCV (81,3%). Ο Πίνακας 9 αναφέρει τα ποσοστά ανταπόκρισης για τις ομάδες θεραπείας με σοφοσβουβίρη + ριμπαβιρίνη και εικονικό φάρμακο.
Πίνακας 9: Ποσοστά απόκρισης στη μελέτη POSITRON
a Ο παρονομαστής για την υποτροπή είναι ο αριθμός των ατόμων με HCV RNA
β "Άλλα" περιλαμβάνει άτομα που δεν πέτυχαν SVR12 και δεν πληρούσαν κριτήρια ιολογικής αστοχίας (π.χ. χάθηκαν λόγω παρακολούθησης).
Το ποσοστό του SVR12 στην ομάδα sofosbuvir + ριμπαβιρίνη ήταν στατιστικά σημαντικό σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (p
Ο Πίνακας 10 αναφέρει την ανάλυση της υποομάδας σύμφωνα με τον γονότυπο με βάση την κίρρωση και τη θεραπεία με ιντερφερόνη σε μη επιλέξιμα, δυσανεκτικά, μη συγκατάθετα άτομα.
Πίνακας 10: Ποσοστά SVR12 κατά επιλεγμένες υποομάδες γονότυπου στη μελέτη POSITRON
Ενήλικες που είχαν υποβληθεί προηγουμένως σε θεραπεία - FUSION (μελέτη 108)
Το FUSION ήταν μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή μελέτη που αξιολόγησε θεραπεία 12 ή 16 εβδομάδων με σοφοσβουβίρη και ριμπαβιρίνη σε άτομα που δεν πέτυχαν SVR με προηγούμενη θεραπεία με βάση ιντερφερόνη (υποτροπιάζοντες ή μη ανταποκρινόμενοι). Τα άτομα τυχαιοποιήθηκαν με αναλογία 1: 1 και στρωματοποιήθηκαν με κίρρωση (παρουσία εναντίον απουσία) και τον γονότυπο HCV (2 εναντίον 3).
Τα άτομα που έλαβαν θεραπεία (n = 201) είχαν διάμεση ηλικία 56 ετών (εύρος: 24 έως 70) · το 70% των ατόμων ήταν άνδρες, 87% ήταν λευκοί, 3% μαύροι. Το 9% ήταν Ισπανόφωνων ή Λατινοαμερικάνων καταγωγής. ο μέσος δείκτης μάζας σώματος ήταν 29 kg / m2 (εύρος: 19 έως 44 kg / m2), το 73% είχε βασικά επίπεδα HCV RNA μεγαλύτερα από 6 log10 IU / mL, 34% είχε κίρρωση, 63% είχε γονότυπο 3 HCV, 75% είχε έχει ήδη υποτροπιάσει.Ο Πίνακας 11 αναφέρει τα ποσοστά ανταπόκρισης για τις ομάδες θεραπείας με sofosbuvir + ριμπαβιρίνη για 12 εβδομάδες και 16 εβδομάδες.
Πίνακας 11: Ποσοστά απόκρισης στη μελέτη FUSION
α Η ανάλυση αποτελεσματικότητας περιλαμβάνει 6 άτομα με ανασυνδυασμένη λοίμωξη γονότυπου 2/1 HCV.
β Ο παρονομαστής για την υποτροπή είναι ο αριθμός των ατόμων με HCV RNA
γ "Άλλα" περιλαμβάνει άτομα που δεν πέτυχαν SVR12 και δεν πληρούσαν κριτήρια ιολογικής αστοχίας (π.χ. χάθηκαν λόγω παρακολούθησης).
Ο Πίνακας 12 αναφέρει την ανάλυση της υποομάδας κατά γονότυπο ως προς την κίρρωση και την ανταπόκριση σε προηγούμενη θεραπεία κατά του HCV.
Πίνακας 12: Ποσοστά SVR12 κατά επιλεγμένες υποομάδες γονότυπου στη μελέτη FUSION
Θεραπευτικοί -αφελείς και προηγουμένως θεραπευμένοι ενήλικες - VALENCE (μελέτη 133)
Το VALENCE ήταν μια μελέτη φάσης 3 που αξιολόγησε τη σοφοσβουβίρη σε συνδυασμό με ριμπαβιρίνη με βάση το βάρος για τη θεραπεία της λοίμωξης από γονότυπο 2 ή 3 HCV σε άτομα που δεν είχαν λάβει θεραπεία ή σε άτομα που δεν είχαν επιτύχει SVR με προηγούμενη θεραπεία με βάση ιντερφερόνη, συμπεριλαμβανομένων των ατόμων με αντισταθμισμένη κίρρωση. Η μελέτη περιελάμβανε άμεση σύγκριση σοφοσβουβίρης και ριμπαβιρίνης έναντι εικονικού φαρμάκου για 12 εβδομάδες. Με βάση τα δεδομένα που προέκυψαν, ωστόσο, η μελέτη δεν πραγματοποιήθηκε πλέον με τυφλό τρόπο. και όλα τα άτομα με γονότυπο 2 HCV συνέχισαν να λαμβάνουν σοφοσβουβίρη και ριμπαβιρίνη για 12 εβδομάδες, ενώ η θεραπεία των ατόμων με γονότυπο 3 HCV επεκτάθηκε σε 24 εβδομάδες.Έντεκα άτομα με γονότυπο 3 HCV είχαν ήδη ολοκληρώσει τη θεραπεία με 12 εβδομάδες με σοφοσβουβίρη και ριμπαβιρίνη τη στιγμή της αλλαγής.
Τα άτομα που έλαβαν θεραπεία (n = 419) είχαν διάμεση ηλικία 51 ετών (εύρος: 19 έως 74) · το 60% των ατόμων ήταν άνδρες · ο διάμεσος δείκτης μάζας σώματος ήταν 25 kg / m2 (εύρος: από 17 έως 44 kg / m2). Το μέσο επίπεδο βασικού HCV RNA ήταν 6,4 log10 IU / mL. 21% είχαν κίρρωση. 78% είχαν γονότυπο 3 HCV. Το 65% είχε ήδη αναφέρει υποτροπή. Ο Πίνακας 13 αναφέρει τα ποσοστά ανταπόκρισης για τις ομάδες θεραπείας με sofosbuvir + ribabirin για 12 εβδομάδες και 24 εβδομάδες.
Τα άτομα που έλαβαν εικονικό φάρμακο δεν συμπεριλήφθηκαν στους πίνακες, καθώς κανένα από αυτά δεν πέτυχε SVR12.
Πίνακας 13: Ποσοστά απόκρισης στη μελέτη VALENCE
a Ο παρονομαστής για την υποτροπή είναι ο αριθμός των ατόμων με HCV RNA
β "Άλλα" περιλαμβάνει άτομα που δεν πέτυχαν SVR12 και δεν πληρούσαν κριτήρια ιολογικής αστοχίας (π.χ. χάθηκαν λόγω παρακολούθησης).
Ο Πίνακας 14 αναφέρει την ανάλυση της υποομάδας κατά γονότυπο ως προς την κίρρωση και την έκθεση σε προηγούμενη θεραπεία κατά του HCV.
Πίνακας 14: Ποσοστά SVR12 κατά επιλεγμένες υποομάδες γονότυπου στη μελέτη VALENCE
Συμφωνία SVR12-SVR24
Η συμφωνία μεταξύ SVR12 και SVR24 (SVR 24 εβδομάδες μετά το τέλος της θεραπείας) μετά τη θεραπεία με sofosbuvir σε συνδυασμό με ριμπαβιρίνη ή ριμπαβιρίνη και πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη δείχνει θετική προγνωστική αξία 99% και αρνητική προγνωστική αξία 99%.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια σε ειδικούς πληθυσμούς
Ασθενείς με συν-μόλυνση HCV / HIV-ΦΩΤΟΝΟ-1 (μελέτη 123)
Το Sofosbuvir αξιολογήθηκε σε μια ανοιχτή κλινική μελέτη για τον προσδιορισμό της κλινικής αποτελεσματικότητας και ασφάλειας της θεραπείας 12 ή 24 εβδομάδων με σοφοσβουβίρη και ριμπαβιρίνη σε άτομα με γονότυπο 1, 2 ή 3 χρόνια ηπατίτιδα C και συν-μολυσμένα με HIV-1.. με γονότυπους 2 και 3 που είχαν υποβληθεί σε αγωγή ή είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία, ενώ τα άτομα με γονότυπο 1 δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία. Η διάρκεια της θεραπείας ήταν 12 εβδομάδες σε άτομα που δεν είχαν λάβει θεραπεία με HIV-1. Ο γονότυπος HCV 2 ή 3 και 24 εβδομάδες άτομα που είχαν υποβληθεί προηγουμένως σε θεραπεία, μολυσμένα με HCV γονότυπο 3, καθώς και σε άτομα με λοίμωξη από γονότυπο HCV 1. Τα άτομα έλαβαν 400 mg sofosbuvir και ριμπαβιρίνη καθημερινά με βάση το σωματικό βάρος (1.000 mg για άτομα που ζύγιζαν λιγότερο από 75 kg ή 1.200 mg για άτομα που ζύγιζαν 75 Τα άτομα δεν έκαναν αντιρετροϊκή θεραπεία και είχαν αριθμό κυττάρων και CD4 + μεγαλύτερο από 500 κύτταρα / mm3, ή είχαν ιολογική καταστολή του HIV-1 και αριθμό κυττάρων CD4 + μεγαλύτερο από 200 κύτταρα / mm3. Το 95% των ασθενών λάμβαναν αντιρετροϊκή θεραπεία κατά την εγγραφή στη μελέτη. Προκαταρκτικά δεδομένα SVR12 είναι διαθέσιμα για 210 άτομα.
Ο Πίνακας 15 παρουσιάζει τα ποσοστά ανταπόκρισης κατά γονότυπο και έκθεση σε προηγούμενη θεραπεία κατά του HCV.
Πίνακας 15: Ποσοστά απόκρισης στη μελέτη PHOTON-1
a Ο παρονομαστής για την υποτροπή είναι ο αριθμός των ατόμων με HCV RNA
β "Άλλα" περιλαμβάνει άτομα που δεν πέτυχαν SVR12 και δεν πληρούσαν κριτήρια ιολογικής αστοχίας (π.χ. χάθηκαν λόγω παρακολούθησης).
Ο Πίνακας 16 αναφέρει την ανάλυση της υποομάδας κατά γονότυπο ως προς την κίρρωση.
Πίνακας 16: Ποσοστά SVR12 κατά επιλεγμένες υποομάδες γονότυπου στη μελέτη PHOTON-1
ΝΤ = θεραπεία αφελής. PT = προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία.
Ασθενείς που περιμένουν μεταμόσχευση ήπατος - Μελέτη 2025
Το Sofosbuvir έχει μελετηθεί σε άτομα που έχουν μολυνθεί με HCV και περιμένουν μεταμόσχευση ήπατος σε μια ανοιχτή κλινική μελέτη για τον προσδιορισμό της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας του sofosbuvir και της ριμπαβιρίνης που χορηγήθηκαν πριν από τη μεταμόσχευση για την πρόληψη της μετά-μεταμόσχευσης επανεμφάνισης HCV. Το κύριο τελικό σημείο της μελέτης ήταν -μεταμόσχευση ιολογικής απόκρισης (ιολογική ανταπόκριση μετά τη μεταμόσχευση, pTVR, HCV RNA Πίνακας 17: Ιολογική ανταπόκριση μετά τη μεταμόσχευση σε άτομα με HCV RNA α Τα θέματα που μπορούν να αξιολογηθούν είναι, εξ ορισμού, εκείνα που έχουν φθάσει στο διάστημα παρατήρησης που καθορίστηκε τη στιγμή της προκαταρκτικής ανάλυσης. b pTVR: ιολογική ανταπόκριση μετά τη μεταμόσχευση (HCV RNA
Σε ασθενείς που διέκοψαν τη θεραπεία μετά από 24 εβδομάδες, σύμφωνα με το πρωτόκολλο, το ποσοστό υποτροπής ήταν 15/11. Λήπτες μοσχεύματος ήπατος - Μελέτη 0126 Το Sofosbuvir μελετήθηκε σε μια ανοικτή κλινική μελέτη για τον προσδιορισμό της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας της θεραπείας 24 εβδομάδων με σοφοσβουβίρη και ριμπαβιρίνη σε λήπτες μοσχεύματος ήπατος με χρόνια ηπατίτιδα C. Τα επιλέξιμα άτομα ήταν 18 ετών και άνω και είχαν υποβληθεί σε μεταμόσχευση ήπατος 6 έως 150 μήνες πριν από τον έλεγχο. Τα υποκείμενα είχαν HCV RNA ≥104 IU / mL στον έλεγχο και τεκμηριωμένα στοιχεία χρόνιας λοίμωξης από HCV πριν από τη μεταμόσχευση. Η αρχική δόση της ριμπαβιρίνης ήταν 400 mg, χωρισμένη σε δύο ημερήσιες δόσεις.Εάν τα άτομα διατηρούσαν επίπεδα αιμοσφαιρίνης ≥ 12 g / dL, η δόση ριμπαβιρίνης αυξήθηκε στις εβδομάδες 2, 4 και έως και 4 εβδομάδες έως ότου η κατάλληλη δόση με βάση το σωματικό βάρος (1.000 mg την ημέρα σε άτομα με βάρος μικρότερο από 75 kg, 1.200 mg ημερησίως σε άτομα που ζυγίζουν 75 κιλά ή περισσότερο). Η μέση δόση ριμπαβιρίνης ήταν 600 mg-800 mg ημερησίως στις 4-24 εβδομάδες. Συμμετείχαν σαράντα άτομα (33 με γονότυπο 1 HCV λοίμωξη, 6 με γονότυπο 3 HCV λοίμωξη και 1 με γονότυπο 4 HCV λοίμωξη), σε 35 από τα οποία η προηγούμενη θεραπεία με βάση ιντερφερόνη είχε αποτύχει, ενώ 16 από αυτά έπασχαν από κίρρωση. Είκοσι οκτώ από 40 άτομα (70%) πέτυχαν SVR12: 22/33 (73%) με λοίμωξη από γονότυπο 1 HCV, 6/6 (100%) με γονότυπο 3 και μόλυνση 0/1 HCV (0%) μολυσμένα με γονότυπο HCV 4. Όλα τα άτομα που πέτυχαν SVR12 πέτυχαν SVR24 και SVR48. Επισκόπηση των αποτελεσμάτων ανά θεραπευτικό σχήμα και διάρκεια θεραπείας, σύγκριση μεταξύ μελετών Οι ακόλουθοι πίνακες (Πίνακας 18 έως Πίνακας 21) παρουσιάζουν δεδομένα δοσολογίας από μελέτες Φάσης 2 και Φάσης 3 για να βοηθήσουν τους κλινικούς ιατρούς να καθορίσουν το καλύτερο σχήμα για μεμονωμένους ασθενείς. Πίνακας 18: Αποτελέσματα ανά θεραπευτικό σχήμα και διάρκεια θεραπείας, σύγκριση μεταξύ μελετών σε λοίμωξη HCV γονότυπου 1 n = αριθμός ατόμων με απόκριση SVR12. Ν = συνολικός αριθμός θεμάτων ανά ομάδα. α Για ασθενείς που είχαν υποβληθεί προηγουμένως σε θεραπεία με λοίμωξη γονότυπου 1 HCV, δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με το συνδυασμό σοφοσβουβίρης, πεγκιντερφερόνης άλφα και ριμπαβιρίνης. Πρέπει να ληφθεί υπόψη η θεραπεία αυτών των ασθενών και η παράταση της διάρκειας της θεραπείας με σοφοσβουβίρη. πεγκιντερφερόνη άλφα και ριμπαβιρίνη πέραν των 12 εβδομάδων και έως 24 εβδομάδες, ειδικά για υποομάδες με έναν ή περισσότερους παράγοντες που ιστορικά σχετίζονται με χαμηλά ποσοστά ανταπόκρισης σε θεραπείες με βάση ιντερφερόνη (προηγούμενη έλλειψη ανταπόκρισης στη θεραπεία με πεγκιντερφερόνη άλφα και ριμπαβιρίνη, ίνωση / προχωρημένη κίρρωση, αυξημένες βασικές συγκεντρώσεις ιών, μαύρη εθνότητα, γονότυπος μη CC IL28B). β Διερευνητικές μελέτες ή μελέτες φάσης 2. Τα αποτελέσματα θα πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή, καθώς ο αριθμός των ατόμων είναι μικρός και τα ποσοστά SVR μπορεί να επηρεαστούν από την επιλογή του ασθενούς. γ Συνοπτικά δεδομένα και από τις δύο μελέτες. Πίνακας 19: Αποτελέσματα ανά θεραπευτικό σχήμα και διάρκεια θεραπείας, σύγκριση μεταξύ μελετών σε λοίμωξη από γονότυπο 2 HCV n = αριθμός ατόμων με απόκριση SVR12. Ν = συνολικός αριθμός θεμάτων ανά ομάδα. α Αυτά τα δεδομένα είναι προκαταρκτικά. β Διερευνητικές μελέτες ή μελέτες φάσης 2. Τα αποτελέσματα θα πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή, καθώς ο αριθμός των ατόμων είναι μικρός και τα ποσοστά SVR μπορεί να επηρεαστούν από την επιλογή του ασθενούς. Στη μελέτη ELECTRON (N = 11), η διάρκεια της θεραπείας με πεγκιντερφερόνη άλφα σε συνδυασμό με σοφοσβουβίρη + ριμπαβιρίνη κυμάνθηκε από 4 έως 12 εβδομάδες. γ Σε αυτές τις δύο μελέτες, όλοι οι ασθενείς δεν ήταν κίρρωτοι. Πίνακας 20: Αποτελέσματα ανά θεραπευτικό σχήμα και διάρκεια θεραπείας, σύγκριση μεταξύ μελετών σε λοίμωξη HCV γονότυπου 3 n = αριθμός ατόμων με απόκριση SVR12. Ν = συνολικός αριθμός θεμάτων ανά ομάδα. α Αυτά τα δεδομένα είναι προκαταρκτικά. β Διερευνητικές μελέτες ή μελέτες φάσης 2. Τα αποτελέσματα θα πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή, καθώς ο αριθμός των ατόμων είναι μικρός και τα ποσοστά SVR μπορεί να επηρεαστούν από την επιλογή του ασθενούς. Στη μελέτη ELECTRON (N = 11), η διάρκεια της θεραπείας με πεγκιντερφερόνη άλφα σε συνδυασμό με σοφοσβουβίρη + ριμπαβιρίνη κυμάνθηκε από 4 έως 12 εβδομάδες. ντο. Σε αυτές τις δύο μελέτες, όλοι οι ασθενείς δεν ήταν κίρρωτοι. Πίνακας 21: Αποτελέσματα κατά θεραπευτικό σχήμα και διάρκεια θεραπείας, σύγκριση μελετών σε λοίμωξη γονότυπου 4, 5 ή 6 HCV n = αριθμός ατόμων με απόκριση SVR12. Ν = συνολικός αριθμός θεμάτων ανά ομάδα. Παιδιατρικός πληθυσμός Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων ανέβαλε την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το sofosbuvir σε ένα ή περισσότερα υποσύνολα παιδιατρικών πληθυσμών για τη θεραπεία της χρόνιας ηπατίτιδας C (βλ. Παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση). Το Sofosbuvir είναι ένα νουκλεοτιδικό προφάρμακο το οποίο μεταβολίζεται εκτενώς. Ο ενεργός μεταβολίτης σχηματίζεται στα ηπατοκύτταρα και δεν παρατηρείται στο πλάσμα. Ο κύριος (> 90%) μεταβολίτης, GS-331007, είναι ανενεργός και σχηματίζεται μέσω διαδοχικών και παράλληλων οδών για το σχηματισμό του ενεργού μεταβολίτη. Απορρόφηση Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες του sofosbuvir και του κύριου μεταβολίτη που κυκλοφορεί GS-331007 προσδιορίστηκαν σε υγιή ενήλικα άτομα και σε άτομα με χρόνια ηπατίτιδα C. Μετά τη χορήγηση από το στόμα, η σοφοσβουβίρη απορροφήθηκε γρήγορα και οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα παρατηρήθηκαν ≈0,5-2 ώρες μετά τη χορήγηση, ανεξάρτητα από το επίπεδο δόσης. Η μέγιστη συγκέντρωση πλάσματος του GS-331007 παρατηρήθηκε 2 έως 4 ώρες μετά τη χορήγηση. Με βάση τη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού του γονότυπου 1 έως 6 ατόμων που έχουν μολυνθεί με HCV (n = 986), η σταθερή κατάσταση AUC0-24 του sofosbuvir και του GS-331007 ήταν 1.010 ng • h / mL και 7.200 ng • h / mL. Σε σύγκριση με υγιή άτομα (n = 284), το AUC0-24 του sofosbuvir και του GS-331007 ήταν 57% υψηλότερο και 39% χαμηλότερο, αντίστοιχα, σε άτομα μολυσμένα με HCV. Επιδράσεις της πρόσληψης τροφής Σε σύγκριση με τη νηστεία, η χορήγηση μίας δόσης sofosbuvir με τυποποιημένο γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά επιβράδυνε το ρυθμό απορρόφησης του sofosbuvir. Η έκταση της απορρόφησης του sofosbuvir αυξήθηκε περίπου 1,8 φορές, με περιορισμένη επίδραση στη μέγιστη συγκέντρωση. Έκθεση στο GS-331007 δεν άλλαξε παρουσία γεύματος πλούσιου σε λιπαρά. Κατανομή Το Sofosbuvir δεν είναι υπόστρωμα για τους μεταφορείς ηπατικής πρόσληψης, το οργανικό ανιόν που μεταφέρει το πολυπεπτίδιο (πολυπετίδιο μεταφοράς οργανικού ανιόντος, OATP) 1B1 ή 1B3 και ο οργανικός μεταφορέας κατιόντων (μεταφορέας οργανικών κατιόντων, ΥΧΕ) 1. Αν και υπόκειται σε ενεργή σωληνοειδή έκκριση, το GS-331007 δεν είναι υπόστρωμα νεφρικών μεταφορέων, όπως μεταφορέας οργανικών ανιόντων (μεταφορέας οργανικών ανιόντων, OAT) 1 ή 3, OCT2, MRP2, P-gp, BCRP ή MATE1. Το Sofosbuvir και το GS-331007 δεν είναι αναστολείς των μεταφορέων φαρμάκων P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 και OCT1. Το GS-331007 δεν είναι αναστολέας των OAT1, OCT2 και MATE1. Το Sofosbuvir είναι περίπου 85% συνδεδεμένο με τις ανθρώπινες πρωτεΐνες πλάσματος (δεδομένα ex vivo) και η σύνδεση είναι ανεξάρτητη από τη συγκέντρωση του φαρμάκου στην περιοχή 1 mcg / mL έως 20 mcg / mL. Η δέσμευση πρωτεΐνης του GS -331007 στο ανθρώπινο πλάσμα ήταν ελάχιστη. Μετά από μία δόση 400 mg [14C] -sofosbuvir σε υγιή άτομα, η αναλογία αίματος / πλάσματος της ραδιενέργειας 14C ήταν περίπου 0,7. Βιομετασχηματισμός Η σοφοσβουβίρη μεταβολίζεται εκτενώς στο ήπαρ για να σχηματίσει το φαρμακολογικά ενεργό αναλογικό νουκλεοσιδικό τριφωσφορικό GS-461203. Η οδός μεταβολικής ενεργοποίησης περιλαμβάνει διαδοχική υδρόλυση του υπολείμματος καρβοξυλικού εστέρα, που καταλύεται από τα ανθρώπινα ένζυμα καθεψίνη Α (CatA) ή καρβοξυστεράση 1 (CES1) και η διάσπαση της φωσφοραμιδάτης από την πρωτεΐνη HINT1 (πρωτεΐνη δέσμευσης νουκλεοτιδίων τριάδας ιστιδίνης 1) ακολουθούμενη από φωσφορυλίωση από την οδό βιοσύνθεσης νουκλεοτιδίου πυριμιδίνης. Η αποφωσφορυλίωση προκαλεί το σχηματισμό του νουκλεοσιδικού μεταβολίτη GS-331007, ο οποίος δεν μπορεί να επαναφωσφορυλιωθεί αποτελεσματικά και δεν έχει αντι-HCV δράση. in vitroΤο Το Sofosbuvir και το GS-331007 δεν είναι υποστρώματα ή αναστολείς των ενζύμων UGT1A1 ή CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 και CYP2D6. Μετά από εφάπαξ δόση 400 mg [14C] -sofosbuvir, η σοφοσβουβίρη και η GS-331007 ήταν υπεύθυνες, αντίστοιχα, για περίπου 4% και> 90% της συστηματικής έκθεσης που σχετίζεται με τα ναρκωτικά (άθροισμα προσαρμοσμένης κατά βάρος AUC του sofosbuvir και των μεταβολιτών του ). Εξάλειψη Μετά από εφάπαξ από του στόματος δόση 400 mg [14C] -sofosbuvir, η μέση ανάκτηση της συνολικής δόσης ήταν μεγαλύτερη από 92%και περιελάμβανε περίπου 80%, 14%και 2,5%, αντίστοιχα, ανάκτηση στα ούρα στα κόπρανα και τον εκπνεόμενο αέρα. Το μεγαλύτερο μέρος της δόσης sofosbuvir που ανακτήθηκε στα ούρα ήταν GS-331007 (78%), ενώ το 3,5% ανακτήθηκε ως sofosbuvir. Αυτά τα δεδομένα υποδεικνύουν ότι η νεφρική κάθαρση είναι η κύρια οδός αποβολής του GS-331007 και ότι ένα υψηλό ποσοστό εκκρίνεται ενεργά. Ο μέσος τελικός χρόνος ημίσειας ζωής του sofosbuvir και του GS-331007 ήταν 0,4 και 27 ώρες, αντίστοιχα. Γραμμικότητα / Μη γραμμικότητα Η γραμμικότητα της δόσης του sofosbuvir και του κύριου μεταβολίτη του, GS-331007, προσδιορίστηκε σε υγιή άτομα νηστείας. Η AUC του sofosbuvir και του GS-331007 είναι σχεδόν ανάλογη της δόσης στην περιοχή από 200 mg έως 400 mg. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες σε συγκεκριμένους πληθυσμούς Φύλο και εθνότητα Δεν βρέθηκαν κλινικά σχετικές φαρμακοκινητικές διαφορές λόγω φύλου ή εθνικότητας για το sofosbuvir και το GS-331007. Ατομα της τρίτης ηλικίας Φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού σε άτομα μολυσμένα με HCV έδειξε ότι, στην ηλικιακή ομάδα που αναλύθηκε (19-75 ετών), η ηλικία δεν είχε κλινικά σχετική επίδραση στην έκθεση σε sofosbuvir και GS-331007. Κλινικές μελέτες που πραγματοποιήθηκαν με το sofosbuvir περιελάμβαναν 65 άτομα ηλικίας 65 ετών και άνω. Τα ποσοστά ανταπόκρισης που παρατηρήθηκαν σε άτομα άνω των 65 ετών ήταν παρόμοια με αυτά των νεότερων ατόμων σε όλες τις ομάδες θεραπείας. Νεφρική δυσλειτουργία Η φαρμακοκινητική του Sofosbuvir μελετήθηκε σε αρνητικά άτομα με HCV με ήπια (eGFR ≥50 και 2), μέτρια (eGFR ≥30 και 2) και σοβαρή (eGFR 2) νεφρική δυσλειτουργία και σε άτομα με ESRD και ανάγκη για αιμοκάθαρση μετά από μία εφάπαξ δόση. mg sofosbuvir. Σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (eGFR> 80 mL / min / 1,73 m2), το sofosbuvir AUC0-inf ήταν 61%, 107% και 171% υψηλότερο σε ήπια νεφρική δυσλειτουργία, αντίστοιχα. Μέτρια και σοβαρά, ενώ το AUC0-inf του Το GS-331007 ήταν 55%, 88% και 451% υψηλότερο. Σε άτομα με ESRD, σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, η AUC0-inf του sofosbuvir ήταν 28% υψηλότερη όταν χορηγήθηκε sofosbuvir 1 ώρα πριν από την αιμοκάθαρση και 60% υψηλότερη όταν χορηγήθηκε sofosbuvir 1 ώρα μετά την αιμοκάθαρση. Δεν ήταν δυνατόν για τον αξιόπιστο προσδιορισμό του AUC0-inf του GS-331007 σε άτομα με ESRD. Ωστόσο, τα δεδομένα υποδεικνύουν τουλάχιστον 10 φορές και 20 φορές υψηλότερη έκθεση στο GS-331007 σε άτομα με ESRD σε σύγκριση με υγιή άτομα όταν το Sovaldi χορηγήθηκε 1 ώρα πριν ή 1 ώρα μετά την αιμοκάθαρση, αντίστοιχα. Με αιμοκάθαρση είναι δυνατόν να αφαιρεθεί επιτυχώς (ποσοστό εξαγωγής 53%) ο κύριος μεταβολίτης που κυκλοφορεί GS-331007. Μια 4ωρη "αιμοκάθαρση" αφαίρεσε περίπου το 18% της χορηγούμενης δόσης. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Η ασφάλεια του Sovaldi δεν έχει τεκμηριωθεί σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ή ESRD (βλ. Παράγραφο 4.4 ). Ηπατική δυσλειτουργία Η φαρμακοκινητική του Sofosbuvir μελετήθηκε μετά από χορήγηση 400 mg sofosbuvir για 7 ημέρες σε ασθενείς με λοίμωξη από HCV και μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία CPT Β και C). Σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία, το sofosbuvir AUC0-24 ήταν 126% και 143% υψηλότερο σε μέτρια και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, αντίστοιχα, ενώ το GS-331007 AUC0-24 ήταν υψηλότερο από 18% και 9%. Φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού σε άτομα μολυσμένα με HCV έδειξε ότι η κίρρωση δεν είχε κλινικά σχετική επίδραση στην έκθεση στη σοφοσβουβίρη και την GS-331007. Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. Παράγραφο 4.2). Παιδιατρικός πληθυσμός Η φαρμακοκινητική του sofosbuvir και του GS-331007 σε παιδιατρικούς ασθενείς δεν έχει τεκμηριωθεί (βλ. Παράγραφο 4.2). Φαρμακοκινητική (ποια) / φαρμακοδυναμική (ποια) σχέση Η αποτελεσματικότητα, όσον αφορά την ταχεία ιολογική ανταπόκριση, έχει αποδειχθεί ότι συσχετίζεται με την έκθεση στο sofosbuvir καθώς και στο GS-331007. Ωστόσο, αυτές οι οντότητες δεν έχουν αποδειχθεί ότι είναι γενικοί υποκατάστατοι δείκτες αποτελεσματικότητας (SVR12) στη θεραπευτική δόση των 400 mg. Σε μελέτες τοξικολογίας επαναλαμβανόμενων δόσεων σε αρουραίους και σκύλους, υψηλές δόσεις διαστερεοϊσομερικού μίγματος 1: 1 προκάλεσαν δυσμενείς ηπατικές και καρδιακές (αρουραίους) επιδράσεις και γαστρεντερικές αντιδράσεις (σκύλος). Η έκθεση στο sofosbuvir δεν μπόρεσε να ανιχνευθεί σε μελέτες τρωκτικών πιθανώς λόγω της υψηλής δραστηριότητας της εστεράσης. Ωστόσο, η έκθεση στον κύριο μεταβολίτη GS-331007 στην ανεπιθύμητη δόση ήταν 29 φορές (αρουραίος) και 123 φορές (σκύλος) υψηλότερη από την κλινική έκθεση στα 400 mg sofosbuvir. Ηπατικά και καρδιακά ευρήματα δεν παρατηρήθηκαν σε μελέτες χρόνιας τοξικότητας σε εκθέσεις 9 φορές (αρουραίος) και 27 φορές (σκύλος) υψηλότερες από την κλινική έκθεση. Το Sofosbuvir δεν ήταν γονοτοξικό σε μια σειρά δοκιμών in vitro ή in vivo συμπεριλαμβανομένης της βακτηριακής μεταλλαξιογένεσης, χρωμοσωμικής εκτροπής με ανθρώπινα λεμφοκύτταρα περιφερικού αίματος και δοκιμή μικροπυρήνων ποντικού in vivo. Μελέτες καρκινογένεσης σε ποντίκια και αρουραίους δείχνουν ότι δεν υπάρχει καρκινογόνο δυνατότητα σοφοσβουβίρης που χορηγείται σε δόσεις έως 600 mg / kg / ημέρα σε ποντίκια και 750 mg / kg / ημέρα σε αρουραίους. Η έκθεση στο GS-331007 σε αυτές τις μελέτες ήταν έως 30 φορές (ποντίκι) και 15 φορές (αρουραίος) υψηλότερη από την κλινική έκθεση στα 400 mg sofosbuvir. Το Sofosbuvir δεν είχε καμία επίδραση στη βιωσιμότητα του εμβρύου ή τη γονιμότητα σε αρουραίους και δεν ήταν τερατογόνο σε αναπτυξιακές μελέτες σε αρουραίους και κουνέλια. Δεν αναφέρθηκαν αρνητικές επιδράσεις στη συμπεριφορά, την αναπαραγωγή ή την ανάπτυξη των απογόνων στον αρουραίο. Σε μελέτες σε κουνέλια, η έκθεση στο sofosbuvir ήταν 9 φορές η αναμενόμενη κλινική έκθεση. Η έκθεση στη σοφοσβουβίρη δεν μπορούσε να προσδιοριστεί σε μελέτες επίμυων, αλλά τα περιθώρια έκθεσης με βάση τον κύριο μεταβολίτη του ανθρώπου κυμαίνονταν από 8 έως 28 φορές την κλινική έκθεση στα 400 mg σοφοσβουβίρης. Το υλικό που προέρχεται από τη σοφοσβουβίρη μεταφέρθηκε στον πλακούντα σε έγκυους αρουραίους και στο γάλα θηλαστικών αρουραίων. Ο πυρήνας του tablet Μαννιτόλη (E421) Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη (E460 (i)) Νάτριο κροσκαρμελόζη Κολλοειδές άνυδρο πυρίτιο (E551) Στεατικό μαγνήσιο (E470b) Ταινία επικάλυψης Πολυβινυλική αλκοόλη (E1203) Διοξείδιο του τιτανίου (E171) Macrogol 3350 (E1521) Τάλκ (E553b) Κίτρινο οξείδιο του σιδήρου (E172) Ασχετο. 3 χρόνια. Αυτό το φάρμακο δεν απαιτεί ειδικές συνθήκες φύλαξης. Τα δισκία Sovaldi διατίθενται σε φιάλες πολυαιθυλενίου υψηλής πυκνότητας (HDPE) με κλείσιμο ανθεκτικό στα παιδιά, που περιέχουν 28 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία με ξηραντικό σιλικαζέλ και σπείρα πολυεστέρα. Διατίθενται τα ακόλουθα μεγέθη συσκευασίας: εξωτερικά κουτιά που περιέχουν 1 φιάλη 28 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία και εξωτερικά κουτιά που περιέχουν 84 (3 φιάλες των 28) επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία. Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες. Τα αχρησιμοποίητα φάρμακα και τα απόβλητα που προέρχονται από αυτό το φάρμακο πρέπει να απορρίπτονται σύμφωνα με τους τοπικούς κανονισμούς. Gilead Sciences International Ltd. Cambridge CB21 6GT Ηνωμένο Βασίλειο ΕΕ/1/13/894/001 043196017 ΕΕ/1/13/894/002 043196029 Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 16 Ιανουαρίου 2014 10/2015
Εβδομάδα 12 μετά τη μεταμόσχευση (pTVR) β
Ιολογική ανταπόκριση σε αξιολογήσιμα άτομα 23/37 (62%)
Πληθυσμός ασθενών (αριθμός μελέτης / όνομα) Σχέδιο / Διάρκεια Υποομάδα Ποσοστά SVR12 (n / N) Θεραπεία Naïve (NEUTRINE) SOF + PEG + RBV 12 εβδομάδες Παγκόσμια 90% (262/292) Γονότυπος 1α 92% (206/225) Γονότυπος 1β 83% (55/66) Όχι κίρρωση 93% (253/273) Κίρρωση 80% (43/54) Θεραπευτικός-αφελής και συν-μολυσμένος από τον ιό HIV (ΦΩΤΟΝΙΟ 1) SOF + RBV 24 εβδομάδες Παγκόσμια 76% (87/114) Γονότυπος 1α 82% (74/90) Γονότυπος 1β 54% (13/24) Όχι κίρρωση 77% (84/109) Κίρρωση 60% (3/5) Θεραπεία αφελής (QUANTUMbe 11-1-0258b) SOF + RBV 24 εβδομάδες Globalec 65% (104/159) Γονότυπος 1ac 69% (84/121) Γονότυπος 1bc 53% (20/38) Όχι κίρρωση 68% (100/148)
Κίρρωση 36% (4/11)
Πληθυσμός ασθενών (αριθμός μελέτης / όνομα) Σχέδιο / Διάρκεια Υποομάδα Ποσοστά SVR12 (n / N) Θεραπεία αφελής (FISSION) SOF + RBV 12 εβδομάδες Παγκόσμια 95% (69/73) Όχι κίρρωση 97% (59/61) Κίρρωση 83% (10/12) Δυσανεξία, μη επιλεξιμότητα ή απροθυμία για θεραπεία με ιντερφερόνη (POSITRON) SOF + RBV 12 εβδομάδες Παγκόσμια 93% (101/109) Όχι κίρρωση 92% (85/92) Κίρρωση 94% (16/17) Προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία (FUSION) SOF + RBV 12 εβδομάδες Παγκόσμια 82% (32/39) Όχι κίρρωση 90% (26/29) Κίρρωση 60% (6/10) Θεραπεία αφελής (VALENCE) SOF + RBV 12 εβδομάδες Παγκόσμια 97% (31/32) Όχι κίρρωση 97% (29/30) Κίρρωση 100% (2/2) Προηγούμενη θεραπεία (VALENCE) SOF + RBV 12 εβδομάδες Παγκόσμια 90% (37/41) Όχι κίρρωση 91% (30/33) Κίρρωση 88% (7/8) Προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία (FUSION) SOF + RBV 16 εβδομάδες Παγκόσμια 89% (31/35) Όχι κίρρωση 92% (24/26) Κίρρωση 78% (7/9) Θεραπευτικός-αφελής και συν-μολυσμένος από τον ιό HIV (ΦΩΤΟΝΙΟ 1) SOF + RBV 12 εβδομάδες Παγκόσμια 88% (23/26) Όχι κίρρωση 88% (22/25) Κίρρωση 100% (1/1) Προηγουμένως θεραπευμένος και συν-μολυσμένος από τον HIV (PHOTON-1) SOF + RBV 24 εβδομάδες Globalea 93% (14/15) Όχι κίρρωση 92% (12/13) Cirroticia 100% (2/2) Θεραπεία-αφελής (ELECTRONbe PROTONb) SOF + PEG + RBV 12 εβδομάδες Παγκόσμια 96% (25/26) γ Προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία (LONE STAR-2b) SOF + PEG + RBV 12 εβδομάδες Παγκόσμια 96% (22/23) Όχι κίρρωση 100% (9/9)
Κίρρωση 93% (13/14)
Πληθυσμός ασθενών (αριθμός μελέτης / όνομα) Σχέδιο / Διάρκεια Υποομάδα Ποσοστά SVR12 (n / N) Θεραπεία αφελής (FISSION) SOF + RBV 12 εβδομάδες Παγκόσμια 56% (102/183) Όχι κίρρωση 61% (89/145) Κίρρωση 34% (13/38) Δυσανεξία, μη επιλεξιμότητα ή απροθυμία για θεραπεία με ιντερφερόνη (POSITRON) SOF + RBV 12 εβδομάδες Παγκόσμια 61% (60/98) Όχι κίρρωση 68% (57/84) Κίρρωση 21% (3/14) Προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία (FUSION) SOF + RBV 12 εβδομάδες Παγκόσμια 30% (19/64) Όχι κίρρωση 37% (14/38) Κίρρωση 19% (5/26) Προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία (FUSION) SOF + RBV 16 εβδομάδες Παγκόσμια 62% (39/63) Όχι κίρρωση 63% (25/40) Κίρρωση 61% (14/23) Θεραπεία αφελής (VALENCE) SOF + RBV 24 εβδομάδες Παγκόσμια 93% (98/105) Όχι κίρρωση 94% (86/92) Κίρρωση 92% (12/13) Προηγούμενη θεραπεία (VALENCE) SOF + RBV 24 εβδομάδες Παγκόσμια 77% (112/145) Όχι κίρρωση 85% (85/100) Κίρρωση 60% (27/45) Θεραπευτικός-αφελής και συν-μολυσμένος από τον ιό HIV (ΦΩΤΟΝΙΟ 1) SOF + RBV 12 εβδομάδες Παγκόσμια 67% (28/42) Όχι κίρρωση 67% (24/36) Κίρρωση 67% (4/6) Προηγουμένως θεραπευμένος και συν-μολυσμένος από τον HIV (PHOTON-1) SOF + RBV 24 εβδομάδες Globalea 92% (12/13) Όχι κίρρωση 100% (8/8) Cirroticia 80% (4/5) Θεραπεία-αφελής (ELECTRONbe PROTONb) SOF + PEG + RBV 12 εβδομάδες Globalec 97% (38/39) Προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία (LONE STAR-2b) SOF + PEG + RBV 12 εβδομάδες Παγκόσμια 83% (20/24) Όχι κίρρωση 83% (10/12)
Κίρρωση 83% (10/12)
Πληθυσμός ασθενών (αριθμός μελέτης / όνομα) Σχέδιο / Διάρκεια Υποομάδα Ποσοστά SVR12 (n / N) Θεραπεία Naïve (NEUTRINE) SOF + PEG + RBV 12 εβδομάδες Παγκόσμια 97% (34/35) Όχι κίρρωση 100% (33/33)
Κίρρωση 50% (1/2)
05.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
05.3 Προκλινικά δεδομένα ασφάλειας
06.0 ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
06.1 Έκδοχα
06.2 Ασυμβατότητα
06.3 Περίοδος ισχύος
06.4 Ειδικές προφυλάξεις κατά την αποθήκευση
06.5 Φύση της άμεσης συσκευασίας και περιεχόμενο της συσκευασίας
06.6 Οδηγίες χρήσης και χειρισμού
07.0 ΚΑΤΟΧΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΜΑΡΚΕΤΙΝΓΚ
08.0 ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΜΑΡΚΕΤΙΝΓΚ
09.0 ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
10.0 ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
11.0 ΓΙΑ ΡΑΔΙΟΦΑΡΜΑΚΑ, ΟΛΟΚΛΗΡΩΜΕΝΑ ΔΕΔΟΜΕΝΑ ΣΤΗΝ ΕΣΩΤΕΡΙΚΗ ΔΟΣΟΜΕΤΡΙΑ ΑΚΤΙΝΟΒΟΛΙΑΣ
12.0 ΓΙΑ ΡΑΔΙΟΦΑΡΜΑΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ, ΠΡΟΣΘΕΤΕΣ ΛΕΠΤΟΜΕΡΕΙΕΣ ΟΔΗΓΙΕΣ ΣΧΕΤΙΚΑ ΜΕ ΕΛΕΓΧΟ ΠΡΟΕΤΟΙΜΑΣΙΑΣ ΚΑΙ ΠΟΙΟΤΗΤΑΣ