Γενικότητα
Οι παράγοντες αλκυλίωσης είναι μια κατηγορία φαρμάκων που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία του καρκίνου. Αυτά τα μόρια δρουν διασταυρώνοντας (δηλ. Εισάγοντας) ομάδες αλκυλίου μεταξύ των δύο κλώνων που αποτελούν τη διπλή έλικα του DNA.
Σε υγιή κύτταρα υπάρχουν μηχανισμοί άμυνας για την αποκατάσταση της βλάβης που μπορεί να προκληθεί στο DNA. Στα καρκινικά κύτταρα, από την άλλη πλευρά, αυτοί οι μηχανισμοί είναι πολύ λιγότερο αποτελεσματικοί και αυτός είναι ο λόγος για τον οποίο τα άρρωστα κύτταρα είναι ιδιαίτερα ευαίσθητα στη βλάβη που προκαλείται από παράγοντες αλκυλίωσης. Ωστόσο, αυτές οι ενώσεις δείχνουν επίσης κάποια τοξικότητα προς τα υγιή κύτταρα, ειδικά στο επίπεδο των ιστών που χαρακτηρίζονται από ταχεία κυτταρική εναλλαγή, όπως συμβαίνει, για παράδειγμα, στους βλεννογόνους του γαστρεντερικού σωλήνα, στον μυελό των οστών ή στο δέρμα.
Το DNA αποτελείται από δύο κλώνους που ενώνονται μεταξύ τους για να σχηματίσουν μια διπλή έλικα.
Το DNA αποτελείται από πολλά μονομερή, που ονομάζονται νουκλεοτίδια. Υπάρχουν 4 τύποι νουκλεοτιδίων: αδενίνη (Α), γουανίνη (G), κυτοσίνη (C) και θυμίνη (T), τα οποία συνδυάζονται με μοναδικά ζεύγη ΑΤ (αδενίνη-θυμίνη) και CG (κυτοσίνη-γουανίνη) που συγκρατούνται μεταξύ τους με δεσμούς υδρογόνου Το
Η αλληλουχία των βάσεων που υπάρχουν κατά μήκος του μορίου DNA φέρει τη γενετική πληροφορία.
Οι παράγοντες αλκυλίωσης εξαρτώνται από τη δόση, δηλαδή η ποσότητα των καρκινικών κυττάρων που πεθαίνουν είναι ευθέως ανάλογη με την ποσότητα του φαρμάκου που χρησιμοποιείται.
Μπορούν να χορηγηθούν μόνα τους ή σε συνδυασμό με άλλα φάρμακα και / ή άλλες θεραπευτικές στρατηγικές.
Πρόσφατα, διαπιστώθηκε ότι το "υπερθερμία, σε συνδυασμό με θεραπεία με παράγοντες αλκυλίωσης, είναι σε θέση να ενισχύσει τα αποτελέσματά του.
Ιστορία
Πριν από τη χρήση τους ως αντινεοπλασματική χημειοθεραπεία, οι παράγοντες αλκυλίωσης ήταν περισσότερο γνωστοί ως "μουστάρδα θείου". Οι μουστάρδες θείου είναι θεοί φουσκωτό αέριο (δηλ. δημιουργούν φουσκάλες στο δέρμα) που χρησιμοποιήθηκαν ως χημικά όπλα κατά τον Πρώτο Παγκόσμιο Πόλεμο.
Δύο φαρμακολόγοι - ο Λούις Γκούντμαν και ο Άλφρεντ Γκίλμαν - άρχισαν να μελετούν αυτές τις ενώσεις το 1942, κατόπιν αιτήματος του Υπουργείου Άμυνας των Ηνωμένων Πολιτειών. Οι δύο φαρμακολόγοι παρατήρησαν ότι οι μουστάρδες θείου ήταν πολύ πτητικές ουσίες για να χρησιμοποιηθούν σε εργαστηριακές μελέτες, έτσι αντικατέστησαν το άτομο θείου (S) των μουστάρδων θείου με άτομο αζώτου (N). αζωτούχες μουστάρδες, χαρακτηρίζεται από χαμηλότερη μεταβλητότητα και μεγαλύτερη σταθερότητα.
Οι μουστάρδες αζώτου ήταν οι πρώτοι παράγοντες αλκυλίωσης που μελετήθηκαν για πιθανή χρήση στη θεραπεία όγκων.
Τύποι αλκυλιωτικών παραγόντων
Οι παράγοντες αλκυλίωσης που χρησιμοποιούνται στη θεραπεία του καρκίνου μπορούν να χωριστούν σε τρεις κατηγορίες, ανάλογα με τον τρόπο με τον οποίο εκτελούν τη δράση τους.
Κλασικοί παράγοντες αλκυλίωσης
Οι κλασικοί παράγοντες αλκυλίωσης ορίζονται ως τέτοιοι, διότι στη δομή τους παρουσιάζουν πραγματικές αλκυλιωτικές ομάδες που εισάγονται μέσα στον διπλό κλώνο του DNA. Η ομάδα αλκυλίωσης συνδέεται με ένα άτομο αζώτου που υπάρχει στη δομή της γουανίνης (ένα από τα τέσσερα νουκλεοτίδια που συνθέτουν το DNA).
Αυτή η κατηγορία περιλαμβάνει:
- ο αζωτούχες μουστάρδες, μεταξύ των οποίων ξεχωρίζουν μεχλορεθαμίνη, μελφαλάν, χλωραμβουκίλη, οιστραμουστίνη, κυκλοφωσφαμίδη, ιφοσφαμίδη Και ουραμουστίνη.
- ο νιτροσουρέες, του οποίου αποτελούν μέρος καρμουστίνη, lomustine Και στρεπτοζοκίνη.
- ο σουλφονικά αλκύλια, μεταξύ των οποίων βρίσκουμε το βουσουλφάν.
- ο αζιριδίνη, μεταξύ των οποίων βρίσκουμε το θιοτέπα (ή tio-TEPA) και τα παράγωγά του. Αυτά τα φάρμακα θεωρούνται συνήθως κλασικοί παράγοντες αλκυλίωσης, αλλά μερικές φορές μπορούν να θεωρηθούν ως μη συμβατικοί παράγοντες αλκυλίωσης.
Ενώσεις που δρουν σαν παράγοντες αλκυλίωσης
Αυτές οι ενώσεις δεν παρεμβάλλουν μια αληθινή αλκυλομάδα στον διπλό κλώνο του DNA, αλλά συνδέονται με αυτήν με τον ίδιο τρόπο που κάνουν οι κλασικοί παράγοντες αλκυλίωσης.
Αυτή η κατηγορία περιλαμβάνει i σύμπλοκα οργάνων πλατίναςΤο Μεταξύ αυτών βρίσκουμε σισπλατίνη, καρβοπλατίνη, οξαλυλοπλατίνη Και σατραπλατίνη.
Μη συμβατικοί παράγοντες αλκυλίωσης
Αυτοί οι παράγοντες παρεμβάλλουν μια ομάδα αλκυλίου εντός της διπλής έλικας του DNA, αλλά - σε αντίθεση με τους κλασικούς παράγοντες αλκυλίωσης - η ομάδα είναι συνδεδεμένη με ένα άτομο οξυγόνου που υπάρχει στη δομή της γουανίνης. Αυτή η κατηγορία περιλαμβάνει προκαρβαζίνη και εγώ τριαζένη (συμπεριλαμβανομένου ντεκαρβαζίνη, μιτοζολομίδη Και τεμοζολομίδη).
Εφαρμογές
Οι παράγοντες αλκυλίωσης χρησιμοποιούνται ευρέως στη θεραπεία πολλών καρκίνων, συμπεριλαμβανομένων λευχαιμιών, λεμφωμάτων, καρκινωμάτων και σαρκωμάτων. Ορισμένοι τύποι αλκυλιωτικών παραγόντων φαίνεται να είναι εκλεκτικοί για συγκεκριμένους όγκους. Ορίστε μερικά παραδείγματα:
- ο νιτροσουρέες χρησιμοποιούνται κυρίως για τη θεραπεία όγκων του εγκεφάλου.
- ο μελφαλάν χρησιμοποιείται σε πολλαπλό μυέλωμα.
- ο σουλφονικά αλκύλια χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία της χρόνιας μυελογενούς λευχαιμίας.
- Εκεί θιοτέπα χρησιμοποιείται για τη θεραπεία του καρκίνου του μαστού και των ωοθηκών και για τον καρκίνο της θηλώδους κύστης.
.jpg)
