Βιολογικός ρόλος
Όπως υποδηλώνει ο ίδιος ο όρος, η ενδοθηλίνη είναι μια οικογένεια πεπτιδίων που εκκρίνονται από τα ενδοθηλιακά κύτταρα. Η δράση τους είναι αγγειοσυσπαστική και έντονα υπερτασική.
Φυσιολογία Ενδοθηλίου
Μαζί, τα ενδοθηλιακά κύτταρα αποτελούν την εσωτερική επένδυση των αιμοφόρων αγγείων, επομένως αντιπροσωπεύουν το στοιχείο επαφής μεταξύ του αίματος και του αρτηριακού τοιχώματος. Αυτή η διεπαφή, που κάποτε θεωρούνταν απλή επίστρωση, σήμερα περιγράφεται ως ένα πραγματικό όργανο, δυναμικό και πολύπλοκο. Μεταξύ των πιο γνωστών ουσιών που εκκρίνονται από περίπου 3 κιλά ενδοθηλίου που υπάρχουν σε έναν μέσο οργανισμό, θυμόμαστε:
- Νιτρικό οξείδιο: το αέριο που απελευθερώνεται γρήγορα σε απόκριση διαφόρων αγγειοδιασταλτικών ερεθισμάτων και στη συνέχεια αδρανοποιείται μέσα σε λίγα δευτερόλεπτα, ασκεί «αγγειοδιασταλτική και επομένως υποτασική δράση και αναστέλλει την παραγωγή ΕΤ-1
- Ενδοθηλίνη (ET-1): πεπτίδιο με αγγειοσυσπαστική δράση, επομένως υπερτασικό, το οποίο εμφανίζεται αργά και διαρκεί από λεπτά σε ώρες. Η σύνθεσή του φαίνεται επίσης να αυξάνει αυτή του μονοξειδίου του αζώτου, το οποίο με τη σειρά του μειώνει την αγγειοσυστολή που προκαλείται από την ενδοθηλίνη με επίδραση εξισορρόπησης
- Προστακυκλίνες (PGI2): αναστέλλουν τη συσσώρευση αιμοπεταλίων και λειτουργούν ως αγγειοδιασταλτικά
Κανονικά υπάρχει ισορροπία μεταξύ αγγειοσυσπαστικών και αγγειοδιασταλτικών παραγόντων, αλλά όταν οι ενδοθηλίνες συντίθενται σε υπερβολικές ποσότητες, συμβάλλουν στην εμφάνιση υπέρτασης και καρδιακών παθήσεων.
Τρεις ισομορφές ενδοθηλίνης είναι επί του παρόντος γνωστές:
Η ενδοθηλίνη-1 (ΕΤ-1) είναι ένα πεπτίδιο 21 αμινοξέων: είναι το μόνο ή εν πάση περιπτώσει το κύριο ισόμορφο που συντίθεται από το ενδοθήλιο, απομονώθηκε για πρώτη φορά από τον Yanagisawa το 1988 · συντίθεται επίσης σε μικρότερο βαθμό από λείους μυς, από το έντερο και τα επινεφρίδια, και σε καλές ποσότητες επίσης από τα νεφρά και τον εγκέφαλο
Οι ενδοθηλίνες ET-2 και ET-3 είναι αντίθετα πεπτίδια, που αποτελούνται πάντα από 21 αμινοξέα, συντίθενται σε άλλες θέσεις του σώματος. Το ET-3 συγκεντρώνεται στον εγκέφαλο, τους πνεύμονες, τα έντερα και τα επινεφρίδια
Η σύνθεση του ET-1, που φαίνεται σχηματικά στο σχήμα, είναι πολύ περίπλοκη: ξεκινά από ένα μεγάλο πρόδρομο μόριο, το προπροενδοθηλίνη, η οποία στη συνέχεια υφίσταται μια σειρά ενζυματικών παρεμβάσεων που την μειώνουν πρώτα σε "μεγάλη ενδοθηλίνη" (μεγάλη ΕΤ) και στη συνέχεια - με τη δράση του "ενζύμου μετατροπής ενδοθηλίνης (ECE -1 ή Ενζωτικό μετατροπής ενδοθηλίνης) - στην Ενδοθηλίνη 1 (ET -1).
Η σύνθεση της ενδοθηλίνης-1 διεγείρεται από πολυάριθμους παράγοντες με αγγειοσυσπαστική δράση, που απελευθερώνονται κατά τη διάρκεια τραύματος ή φλεγμονωδών καταστάσεων
θρομβίνη, αγγειοτασίνη ΙΙ, κατεχολαμίνες, αγγειοπιεστίνη, βραδυκινίνη, υποξία, προφλεγμονώδεις κυτοκίνες (ιντερλευκίνη-1, ο παράγοντας νέκρωσης όγκου-α)
ενώ αναστέλλεται από:
νιτρικό οξείδιο, νατριουρητικά πεπτίδια, ηπαρίνη, PGE2, PGI2, υψηλή πίεση ερπυσμού
Λειτουργίες
Εκτός από τις ισχυρές αγγειοσυσπαστικές του ιδιότητες, που απευθύνονται ειδικά στα στεφανιαία, νεφρικά και εγκεφαλικά αγγεία με "ένταση 10 φορές μεγαλύτερη από αυτή της αγγειοτενσίνης - η ενδοθηλίνη 1 εκτελεί επίσης" δράση:
- θετικό ινότροπο στην καρδιά (αυξάνει τη δύναμη συστολής)
- διέγερση του πολλαπλασιασμού των κυττάρων, με μιτογόνο επίδραση στα κύτταρα των λείων μυών των αγγείων
- ρυθμιστής των δραστηριοτήτων του συμπαθητικού συστήματος και του συστήματος ρενίνης αγγειοτενσίνης
Κλινική σημασία
Υπό φυσιολογικές συνθήκες, η συγκέντρωση αίματος της ΕΤ-1 είναι μάλλον χαμηλή και σε κάθε περίπτωση χαμηλότερη από αυτή που μπορεί να ασκήσει αγγειοσυσπαστική δράση. Η ενδοθηλίνη λοιπόν παίζει πρωταγωνιστικό ρόλο στη διατήρηση του βασικού αγγειακού τόνου, ενεργώντας σε συνέργεια με άλλους παράγοντες. Το
Εκτός από την αύξηση της αρτηριακής πίεσης, η ενθοθελίνη-1 παίζει σημαντικό ρόλο στη φλεγμονή και την αθηρογένεση. Στην πραγματικότητα, μια μαζική αύξηση του ρυθμού ενδοθηλίνης στο πλάσμα συμβαίνει κατά τη διάρκεια σοβαρών καρδιαγγειακών επεισοδίων, όπως καρδιογενές σοκ, οξύ έμφραγμα, καρδιακές παθήσεις, μεγάλες χειρουργικές επεμβάσεις και μεταμόσχευση ήπατος.
- η συγκέντρωση πλάσματος του ET είναι μέγιστη στα αρχικά στάδια του οξέος εμφράγματος του μυοκαρδίου και μειώνεται σταδιακά τις επόμενες ώρες
- σε περίπτωση περίπλοκου οξέος εμφράγματος του μυοκαρδίου, οι τιμές της ενδοθηλίνης παραμένουν αυξημένες ακόμη και για αρκετές ημέρες.
Ως εργαστηριακός δείκτης, τα επίπεδα ενδοθηλίνης-1 φαίνονται επομένως αντιστρόφως ανάλογα με το χρόνο επιβίωσης του ασθενούς (όσο υψηλότερα και πιο επίμονα είναι, τόσο πιο σοβαρή είναι η κατάσταση του ασθενούς):
Τα επίπεδα της ενδοθηλίνης 1 είναι επίσης αυξημένα παρουσία:
- πνευμονική υπέρταση
- συγκοπή
- νεφρική ανεπάρκεια
- νεφρική ισχαιμία
- κίρρωση και ασκίτης
ενώ παρουσία αρτηριακής υπέρτασης, τα πειραματικά δεδομένα φαίνονται κάπως ασυμβίβαστα, τόσο που γενικά τα επίπεδα ενδοθηλίνης είναι συγκρίσιμα με αυτά που βρέθηκαν σε νορμοτασικούς ασθενείς. Γενικά, ωστόσο, τα επίπεδα ET-1 είναι υψηλότερα σε υπερτασικά άτομα με προχωρημένη νόσο, πιθανώς λόγω αγγειακών επιπλοκών που σχετίζονται με υπέρταση.
Υποδοχείς ενδοθηλίνης
Για να πραγματοποιήσουν τη δράση τους, η ενδοθηλίνη αλληλεπιδρά με τουλάχιστον δύο διαφορετικούς υποτύπους υποδοχέων:
- ΗΛΙΚΙΑ:
- ΥΠΕΡΤΑΣΗ ΕΠΙΠΤΩΣΗ → αγγειοσυστολή, αυξημένη δύναμη συστολής της καρδιάς και συγκέντρωση αλδοστερόνης στο αίμα, με επακόλουθη κατακράτηση νατρίου
- υψηλή συγγένεια για ET-1 και σε μικρότερο βαθμό για ET-2
- εκφράζεται κυρίως σε επίπεδο αγγειακού λείου μυός
- ET-B:
- ΥΠΟΤΕΝΣΙΚΗ ΕΠΙΠΤΩΣΗ → η διέγερση αυτών των υποδοχέων - δευτερογενώς από την αύξηση της παραγωγής νιτρικού οξειδίου - προκαλεί αγγειοδιαστολή με στόχο τη ρύθμιση (απόσβεση) των αγγειοσυσπαστικών και μιτογόνων επιδράσεων της ενδοθηλίνης
- ίση συγγένεια για τις τρεις ισομορφές
- εκφράζεται κυρίως στα ενδοθηλιακά και λεία μυϊκά κύτταρα
Έχει προταθεί επίσης η ύπαρξη ενός τρίτου τύπου υποδοχέα
- ΚΑΙ ΤΑ ΛΟΙΠΑ:
- ΥΠΟΤΑΝΤΙΚΗ ΕΠΙΠΤΩΣΗ
- υψηλή συγγένεια για ET-3
- εκφράζεται κυρίως στο νευρικό σύστημα
Ενδοθηλίνη και αντιυπερτασικά φάρμακα
Έχοντας ξεκαθαρίσει, τουλάχιστον σε γενικές γραμμές, τον βιολογικό ρόλο της ενδοθηλίνης, οι προσπάθειες των ερευνητών επικεντρώθηκαν στη σύνθεση φαρμάκων που μπορούν να εμποδίσουν τη σύνδεσή τους με τον υποδοχέα ET-A ή να μειώσουν τη σύνθεσή τους εμποδίζοντας τη δραστηριότητα του ενζύμου ECE-1 (Ενζωτικό μετατροπής ενδοθηλίνης); Και στις δύο περιπτώσεις, ο σκοπός του φαρμάκου ήταν να ακυρώσει την αγγειοσυσπαστική, και συνεπώς υπερτασική, επίδραση της ενδοθηλίνης, αποκτώντας έτσι πολύ χρήσιμα φάρμακα στη θεραπεία της υπέρτασης και στην πρόληψη των επιπλοκών της, ειδικά στα νεφρά.
Ένα φάρμακο που έχει εισαχθεί πρόσφατα στη θεραπεία είναι το bosentan, ένας διπλός ανταγωνιστής του υποδοχέα ETa και ETB, που λαμβάνεται από το στόμα και χρησιμοποιείται στη θεραπεία της πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασης.
