Φύλλο οδηγιών χρήσης Glivec

- Εάν νοσηλεύεστε για Ph + ALL:

Η αρχική δόση είναι 600 mg για λήψη ως 12 κάψουλες μία φορά την ημέρα.

- Εάν λαμβάνετε θεραπεία για MSD / MPD:

Η αρχική δόση είναι 400 mg, που πρέπει να λαμβάνεται ως 8 κάψουλες μία φορά την ημέρα.

- Εάν λαμβάνετε θεραπεία για HES / CLE:

Η αρχική δόση είναι 100 mg, που πρέπει να λαμβάνεται ως 2 κάψουλες μία φορά την ημέρα. Ο γιατρός σας μπορεί να αποφασίσει να αυξήσει τη δοσολογία στα 400 mg, που πρέπει να λαμβάνονται ως 8 κάψουλες μία φορά την ημέρα με βάση την ανταπόκρισή σας στη θεραπεία.

- Εάν λαμβάνετε θεραπεία για DFSP:

Η δόση είναι 800 mg την ημέρα (16 κάψουλες), που πρέπει να ληφθούν ως 8 κάψουλες το πρωί και 8 κάψουλες το βράδυ.

Χρήση σε παιδιά και εφήβους

Ο γιατρός σας θα σας πει πόσες κάψουλες Glivec πρέπει να δώσετε στο παιδί σας. Η ποσότητα του Glivec που χορηγείται θα εξαρτηθεί από την κατάσταση του παιδιού, το βάρος και το ύψος του. Η συνολική ημερήσια δόση δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 800 mg σε παιδιά με ΧΜΛ και 600 mg σε παιδιά με Ph + ALL. Η θεραπεία μπορεί να δοθεί στο παιδί ως εφάπαξ ημερήσια δόση ή, εναλλακτικά, η ημερήσια δόση μπορεί να διαιρεθεί σε δύο χορηγήσεις (μισή το πρωί και μισή το βράδυ).

Πότε και πώς να πάρετε το Glivec

• Πάρτε το Glivec με ένα γεύμα. Αυτό θα βοηθήσει στην προστασία του στομάχου σας όταν παίρνετε Glivec.
• Καταπίνετε ολόκληρα τα καψάκια με ένα μεγάλο ποτήρι νερό. Μην ανοίγετε ή σπάτε τα καψάκια εκτός αν δυσκολεύεστε να καταπιείτε (π.χ. σε παιδιά).
• Εάν δεν μπορείτε να καταπιείτε τα καψάκια, μπορείτε να τα ανοίξετε και να ρίξετε τη σκόνη σε ένα ποτήρι αλατούχο νερό ή χυμό μήλου.
• Εάν είστε έγκυος ή μπορεί να μείνετε έγκυος και προσπαθείτε να ανοίξετε τα καψάκια, θα πρέπει να χειρίζεστε το περιεχόμενο με προσοχή για να αποφύγετε την επαφή με το δέρμα και τα μάτια ή την εισπνοή. Θα πρέπει να πλένετε τα χέρια σας αμέσως μετά το άνοιγμα των καψακίων.

Πόσο καιρό να παίρνετε το Glivec

Συνεχίστε να παίρνετε το Glivec κάθε μέρα για όσο καιρό σας λέει ο γιατρός σας.

Υπερδοσολογία Τι πρέπει να κάνετε εάν έχετε πάρει πάρα πολύ Glivec

Εάν πάρετε μεγαλύτερη δόση Glivec από την κανονική

Εάν έχετε λάβει κατά λάθος πάρα πολλές κάψουλες, επικοινωνήστε αμέσως με το γιατρό σας. Μπορεί να χρειαστείτε ιατρική φροντίδα. Πάρτε το κουτί με τα φάρμακα μαζί σας.

Εάν ξεχάσετε να πάρετε το Glivec

• Εάν ξεχάσετε μια δόση, πάρτε τη μόλις το θυμηθείτε. Ωστόσο, εάν είναι σχεδόν ώρα για την επόμενη δόση σας, παραλείψτε τη χαμένη δόση.
• Στη συνέχεια, συνεχίστε με τη συνήθη δοσολογία σας.
• Μην πάρετε διπλή δόση για να αναπληρώσετε τη δόση που ξεχάσατε.

Εάν έχετε περαιτέρω απορίες σχετικά με τη χρήση αυτού του φαρμάκου, ρωτήστε τον γιατρό, τον φαρμακοποιό ή τον νοσοκόμο σας.

Παρενέργειες Ποιες είναι οι παρενέργειες του Glivec

Όπως όλα τα φάρμακα, αυτό το φάρμακο μπορεί να προκαλέσει παρενέργειες, αν και δεν παρουσιάζονται σε όλους τους ανθρώπους. Αυτά είναι γενικά ήπια έως μέτρια.

Ορισμένες παρενέργειες μπορεί να είναι σοβαρές. Ενημερώστε αμέσως το γιατρό σας εάν εμφανίσετε οποιοδήποτε από τα ακόλουθα:

Πολύ συχνές (μπορεί να επηρεάσουν περισσότερα από 1 στα 10 άτομα) ή συχνές (μπορεί να επηρεάσουν έως 1 στα 10 άτομα):

• Γρήγορη αύξηση βάρους. Το Glivec μπορεί να προκαλέσει στο σώμα σας να συγκρατήσει νερό (σοβαρή κατακράτηση υγρών).
• Σημάδια μόλυνσης όπως πυρετός, έντονα ρίγη, φαρυγγίτιδα ή έλκος στο στόμα. Το Glivec μπορεί να μειώσει τον αριθμό των λευκών αιμοσφαιρίων, οπότε μπορεί να προσβληθείτε πιο εύκολα από λοιμώξεις.
• Απρόσμενη αιμορραγία ή μώλωπες (όταν δεν έβλαψε τον εαυτό του).

Όχι συχνές (μπορεί να επηρεάσουν έως 1 στα 100 άτομα) ή σπάνιες (μπορεί να επηρεάσουν έως 1 στα 1.000 άτομα):

• Πόνος στο στήθος, ακανόνιστος καρδιακός ρυθμός (σημάδια καρδιακών προβλημάτων).
• Βήχας, δυσκολία στην αναπνοή ή επώδυνη αναπνοή (σημάδια πνευμονικών προβλημάτων).
• Ελαφρότητα, ζάλη ή λιποθυμία (σημάδια χαμηλής αρτηριακής πίεσης).
• Αίσθημα αδιαθεσίας (ναυτία), με απώλεια όρεξης, σκουρόχρωμα ούρα, κιτρίνισμα του δέρματος ή των ματιών (σημάδια ηπατικών προβλημάτων).
• Εξάνθημα, κόκκινο δέρμα με φουσκάλες στα χείλη, τα μάτια, το δέρμα ή το στόμα, ξεφλούδισμα του δέρματος, πυρετός, αυξημένα κόκκινα ή μοβ κηλίδες στο δέρμα, κνησμός, αίσθημα καύσου, φλυκταινώδες εξάνθημα (σημάδια δερματικών προβλημάτων).
• Έντονος κοιλιακός πόνος, αίμα σε εμετό, κόπρανα ή ούρα, μαύρα κόπρανα (σημάδια γαστρεντερικών διαταραχών).
• Σημαντική μείωση της ποσότητας των ούρων, αίσθημα δίψας (σημάδια νεφρικών προβλημάτων).
• Αίσθημα αδιαθεσίας (ναυτία) με διάρροια και έμετο, κοιλιακό άλγος ή πυρετό (σημάδια εντερικών προβλημάτων).
• Έντονος πονοκέφαλος, αδυναμία ή παράλυση των άκρων ή του προσώπου, θολή ομιλία, ξαφνική απώλεια συνείδησης (σημάδια προβλημάτων του νευρικού συστήματος όπως αιμορραγία ή πρήξιμο στο κρανίο / εγκέφαλο).
• Χλωρότητα, αίσθημα κόπωσης και συριγμού και σκούρου χρώματος ούρα (σημάδια χαμηλών τιμών των ερυθρών αιμοσφαιρίων).
• Πόνος στα μάτια ή επιδείνωση της όρασης, αιμορραγία στο μάτι.
• Πόνος στο ισχίο ή δυσκολία στο περπάτημα.
• Μουδιασμένα ή κρύα δάχτυλα ή δάχτυλα των ποδιών (σημάδια του συνδρόμου Raynaud).
• Ξαφνικό πρήξιμο και ερυθρότητα του δέρματος (σημάδια δερματικής λοίμωξης που ονομάζεται κυτταρίτιδα).
• Προβλήματα ακοής.
• Μυϊκή αδυναμία και μυϊκοί σπασμοί με μη φυσιολογικό καρδιακό ρυθμό (σημάδια αλλαγών στην ποσότητα καλίου στο αίμα). ; Μώλωπες (μώλωπες).
• Πόνος στο στομάχι με αίσθημα αδιαθεσίας (ναυτία).
• Μυϊκοί σπασμοί με πυρετό, κόκκινα καστανά ούρα, μυϊκό άλγος ή αδυναμία (σημάδια μυϊκών προβλημάτων).
• Πυελικός πόνος μερικές φορές με ναυτία και έμετο, με απροσδόκητη κολπική αιμορραγία, αίσθημα ζάλης ή λιποθυμίας λόγω χαμηλής αρτηριακής πίεσης (σημάδια προβλημάτων με τις ωοθήκες και τη μήτρα).
• Ναυτία, δύσπνοια, ακανόνιστος καρδιακός παλμός, θολό ούρα, κόπωση και / ή δυσφορία στις αρθρώσεις που σχετίζονται με μη φυσιολογικά αποτελέσματα εργαστηριακών εξετάσεων (π.χ. υψηλά επίπεδα καλίου, ουρικού οξέος και ασβεστίου και χαμηλά επίπεδα φωσφόρου στο αίμα).

Άγνωστο (η συχνότητα δεν μπορεί να εκτιμηθεί από τα διαθέσιμα δεδομένα):

• Συνδυασμός σοβαρής εκτεταμένης δερματικής αντίδρασης, αίσθημα αδιαθεσίας, πυρετός, αυξημένος αριθμός ορισμένων τύπων λευκών αιμοσφαιρίων ή κιτρίνισμα του δέρματος ή των ματιών (σημάδια ίκτερου, δηλαδή ηπατικό πρόβλημα) με δύσπνοια, πόνο / δυσφορία στο στήθος, σημαντική μείωση στην παραγωγή ούρων και αίσθημα δίψας κ.λπ. (σημάδια αλλεργικής αντίδρασης που σχετίζεται με τη θεραπεία).

Εάν εμφανίσετε κάποια από τις επιδράσεις που περιγράφονται παραπάνω, ενημερώστε αμέσως το γιατρό σας.

Άλλες παρενέργειες μπορεί να περιλαμβάνουν:

Πολύ συχνές (μπορεί να επηρεάσουν περισσότερα από 1 στα 10 άτομα):

• Πονοκέφαλος ή αίσθημα κόπωσης.
• Αίσθημα αδιαθεσίας (ναυτία), έμετος, διάρροια ή δυσπεψία.
• Εξάνθημα.
• Μυϊκές κράμπες ή πόνοι στις αρθρώσεις, τους μύες ή τα οστά.
• Πρήξιμο για παράδειγμα στους αστραγάλους ή πρησμένα μάτια.
• Αύξηση βάρους.

Εάν κάποιο από αυτά σας επηρεάζει σοβαρά, ενημερώστε το γιατρό σας.

Συχνές (μπορεί να επηρεάσουν έως 1 στα 10 άτομα):

• Ανορεξία, απώλεια βάρους ή διαταραγμένη αίσθηση της γεύσης.
• Αίσθημα ελαφριάς κεφαλής ή αδυναμίας.
• Διαταραχές ύπνου (αϋπνία).
• Απαλλαγή από τα μάτια με κνησμό, ερυθρότητα και πρήξιμο (επιπεφυκίτιδα), αυξημένο δάκρυ ή θολή όραση.
• Ματωμένη μύτη.
• Κοιλιακός πόνος ή φούσκωμα, μετεωρισμός, καούρα ή δυσκοιλιότητα.
• Φαγούρα.
• Ασυνήθιστη τριχόπτωση ή αραίωση.
• Μούδιασμα των χεριών ή των ποδιών.
• Στοματικά έλκη.
• Πόνος στις αρθρώσεις με πρήξιμο.
• Ξηροστομία, ξηροδερμία ή ξηροφθαλμία.
• Μείωση ή αύξηση της ευαισθησίας του δέρματος.
• Εξάψεις, ρίγη ή νυχτερινές εφιδρώσεις.

Εάν κάποιο από αυτά σας επηρεάζει σοβαρά, ενημερώστε το γιατρό σας.

Άγνωστο (η συχνότητα δεν μπορεί να εκτιμηθεί από τα διαθέσιμα δεδομένα):

• Ερυθρότητα και / ή πρήξιμο στις παλάμες των χεριών και στα πέλματα των ποδιών που μπορεί να συνοδεύονται από αίσθημα μυρμήγκιασμα και οδυνηρό κάψιμο.
• Επιβράδυνση της ανάπτυξης σε παιδιά και εφήβους. Εάν κάποιο από αυτά σας επηρεάζει σοβαρά, ενημερώστε το γιατρό σας.

Αναφορά παρενεργειών

Εάν παρατηρήσετε κάποια ανεπιθύμητη ενέργεια, ενημερώστε τον γιατρό, τον φαρμακοποιό ή τον νοσοκόμο σας. Αυτό περιλαμβάνει τυχόν ανεπιθύμητες ενέργειες που δεν αναφέρονται στο παρόν φύλλο οδηγιών χρήσης. Μπορείτε επίσης να αναφέρετε ανεπιθύμητες ενέργειες απευθείας μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που παρατίθεται στο Παράρτημα V. Παρενέργειες που μπορείτε να βοηθήσετε παρέχουν περισσότερες πληροφορίες σχετικά με την ασφάλεια αυτού του φαρμάκου.

Λήξη και διατήρηση

• Κρατήστε αυτό το φάρμακο μακριά από τα μάτια και την πρόσβαση των παιδιών.
• Μην χρησιμοποιείτε αυτό το φάρμακο μετά την ημερομηνία λήξης που αναφέρεται στο κουτί.
• Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 30 ° C.
• Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύσετε το φάρμακο από την υγρασία.
• Μην το χρησιμοποιείτε εάν η συσκευασία είναι κατεστραμμένη ή εμφανίζει σημάδια παραποίησης.
• Μην πετάτε φάρμακα μέσω λυμάτων ή οικιακών απορριμμάτων. Ρωτήστε τον φαρμακοποιό σας πώς να πετάξετε φάρμακα που δεν χρησιμοποιείτε πια. Αυτό θα βοηθήσει στην προστασία του περιβάλλοντος.

Τι περιέχει το Glivec

• Η δραστική ουσία είναι η μεσυλική ιματινίμπη. Κάθε κάψουλα Glivec περιέχει 50 mg imatinib (ως μεσιλικό).
• Τα άλλα συστατικά είναι μικροκρυσταλλική κυτταρίνη, κροσποβιδόνη, στεατικό μαγνήσιο και άνυδρο κολλοειδές πυρίτιο. Το κέλυφος της κάψουλας αποτελείται από ζελατίνη, κίτρινο οξείδιο του σιδήρου (E172) και διοξείδιο του τιτανίου (E171) Το μελάνι εκτύπωσης αποτελείται από κόκκινο οξείδιο του σιδήρου (E172), shellac, λεκιθίνη σόγιας.

Περιγραφή της εμφάνισης του Glivec και του περιεχομένου της συσκευασίας

Τα καψάκια Glivec 50 mg έχουν ανοιχτό κίτρινο έως κίτρινο-πορτοκαλί χρώμα και φέρουν την ένδειξη "NVR SH". Περιέχουν λευκή έως κίτρινη σκόνη.

Διατίθενται σε συσκευασίες των 30 καψακίων.

Φύλλο οδηγιών χρήσης: AIFA (Ιταλικός Οργανισμός Φαρμάκων). Περιεχόμενο που δημοσιεύτηκε τον Ιανουάριο του 2016. Οι πληροφορίες που υπάρχουν δεν μπορεί να είναι ενημερωμένες.
Για να έχετε πρόσβαση στην πιο ενημερωμένη έκδοση, είναι σκόπιμο να αποκτήσετε πρόσβαση στον ιστότοπο AIFA (Ιταλικός Οργανισμός Φαρμάκων). Αποποίηση ευθυνών και χρήσιμες πληροφορίες.

01.0 ΟΝΟΜΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟDΟΝΤΟΣ

ΣΚΛΗΡΕΣ ΚΑΠΟΥΛΕΣ GLIVEC 50 MG

02.0 ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε κάψουλα περιέχει 50 mg imatinib (ως μεσυλικό).

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, ανατρέξτε στην ενότητα 6.1.

03.0 ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Σκληρή κάψουλα

Λευκή έως κίτρινη σκόνη σε ανοιχτό κίτρινο έως κίτρινο-πορτοκαλί αδιαφανές καψάκιο, αποτυπωμένο με "NVR SH".

04.0 ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

04.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Glivec ενδείκνυται για τη θεραπεία του

• ενήλικες και παιδιατρικοί ασθενείς με πρόσφατα διαγνωσμένο χρωμόσωμα Philadelphia (bcr-abl) θετικό (Ph +) χρόνια μυελογενή λευχαιμία (CML) για τους οποίους η μεταμόσχευση μυελού των οστών δεν θεωρείται θεραπεία πρώτης γραμμής.

• ενήλικες και παιδιατρικοί ασθενείς με χρόνια φάση Ph + CML μετά από αποτυχία θεραπείας με ιντερφερόνη-άλφα ή επιταχυνόμενη φάση ή κρίση έκρηξης.

• ενήλικες και παιδιατρικοί ασθενείς με πρόσφατα διαγνωσμένη χρωμόσωμα Philadelphia θετική οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία (Ph + ALL) συμπληρωμένη με χημειοθεραπεία.

• ενήλικες ασθενείς με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική Ph + ALL ως μονοθεραπεία.

• ενήλικες ασθενείς με μυελοδυσπλαστικές / μυελοπολλαπλασιαστικές ασθένειες (MDS / MPD) που σχετίζονται με ανακατατάξεις του γονιδίου υποδοχέα αυξητικού παράγοντα (PDGFR) που προέρχεται από αιμοπετάλια.

• ενήλικες ασθενείς με προχωρημένο υπερεοσινοφιλικό σύνδρομο (HES) ή / και χρόνια ηωσινοφιλική λευχαιμία (CEL) με αναδιάταξη FIP1L1-PDGFRa.

Η επίδραση του Glivec στο αποτέλεσμα της μεταμόσχευσης μυελού των οστών δεν έχει προσδιοριστεί.

Το Glivec ενδείκνυται για

• η θεραπεία ενηλίκων ασθενών με μη ανιχνεύσιμους και / ή μεταστατικούς κακοήθεις γαστρεντερικούς στρωματικούς όγκους (GIST), Kit θετικό (CD 117).

• η επικουρική θεραπεία ενηλίκων ασθενών με σημαντικό κίνδυνο υποτροπής μετά από εκτομή Kit θετικών GIST (CD 117). Ασθενείς με χαμηλό ή πολύ χαμηλό κίνδυνο υποτροπής δεν πρέπει να λαμβάνουν επικουρική θεραπεία.

• τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με ανεπιθύμητο δερματοϊνοσάρκωμα πρωτεβέρες (DFSP) και ενήλικων ασθενών με υποτροπιάζουσα και / ή μεταστατική DFSP που δεν είναι επιλέξιμες για χειρουργική επέμβαση.

Σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς, η αποτελεσματικότητα του Glivec βασίζεται στη συνολική αιματολογική και κυτταρογενετική ανταπόκριση και τιμές επιβίωσης χωρίς εξέλιξη στη ΧΜΛ, στις τιμές αιματολογικής και κυτταρογενετικής απόκρισης σε Ph + ALL, MDS / MPD, σε τιμές αιματολογικής απόκρισης στο HES / CLE και στις αντικειμενικές τιμές ανταπόκρισης σε ενήλικες ασθενείς με μη ανιχνεύσιμο ή / και μεταστατικό GIST και DFSP και επιβίωση χωρίς υποτροπές σε επικουρική θεραπεία του GIST. Η εμπειρία με το Glivec σε ασθενείς με MDS / MPD που σχετίζεται με το γονίδιο PDGFR είναι πολύ περιορισμένη (βλέπε παράγραφο 5.1). Δεν υπάρχουν ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές που να αποδεικνύουν κλινικό όφελος ή αυξημένη επιβίωση για αυτές τις καταστάσεις, εκτός από αυτές που διεξήχθησαν σε νεοδιαγνωσθείσα χρόνια φάση ΧΜΛ.

04.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Η θεραπεία πρέπει να ξεκινά από γιατρό έμπειρο στη θεραπεία ασθενών με αιματολογικούς όγκους και κακοήθη σαρκώματα, ανάλογα με την περίπτωση.

Η συνταγογραφούμενη δόση πρέπει να χορηγείται από το στόμα, με ένα γεύμα και με ένα μεγάλο ποτήρι νερό για να μειωθεί ο κίνδυνος γαστρεντερικού ερεθισμού. 800 mg ημερησίως πρέπει να χορηγούνται ως 400 mg δύο φορές την ημέρα, το πρωί και το βράδυ. Για ασθενείς (παιδιά) που δεν μπορούν να καταπιούν τα καψάκια, το περιεχόμενο μπορεί να αραιωθεί σε ένα ποτήρι αλατούχο νερό ή χυμό μήλου. Καθώς μελέτες σε ζώα έδειξαν σημάδια τοξικότητας στην αναπαραγωγή και ο πιθανός κίνδυνος για το ανθρώπινο έμβρυο είναι άγνωστος, οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία που ανοίγουν τα καψάκια πρέπει να χειρίζονται το περιεχόμενο με προσοχή και να αποφεύγουν την επαφή με τα μάτια ή την εισπνοή (βλέπε παράγραφο 4.6). πλένονται αμέσως μετά το χειρισμό των ανοιγμένων καψακίων.

Δοσολογία για ΧΜΛ σε ενήλικες ασθενείς

Για ενήλικες ασθενείς με χρόνια φάση ΧΜΛ, η συνιστώμενη δοσολογία του Glivec είναι 400 mg / ημέρα. Η ΧΜΛ ορίζεται ως χρόνια όταν πληρούνται όλα τα ακόλουθα κριτήρια: αιμοπετάλια αιμοπεταλίων περιφερικού αίματος και μυελού των οστών> 100 x 109 / l.

Για ενήλικες ασθενείς σε επιταχυνόμενη φάση, η συνιστώμενη δοσολογία του Glivec είναι 600 mg / ημέρα. Η επιταχυνόμενη φάση ορίζεται από την παρουσία οποιουδήποτε από τα ακόλουθα: εκρήξεις στο αίμα ή στο μυελό των οστών ≥15% αλλά

Για ενήλικες ασθενείς σε κρίση έκρηξης, η συνιστώμενη δοσολογία του Glivec είναι 600 mg / ημέρα. Η κρίση έκρηξης ορίζεται από την παρουσία αίματος ή εκρήξεων μυελού των οστών 30% ή από εξωμυελική νόσο εκτός από ηπατοσπληνομεγαλία.

Διάρκεια θεραπείας: Σε κλινικές μελέτες, η θεραπεία με Glivec συνεχίστηκε μέχρι την εξέλιξη της νόσου. Η επίδραση της διακοπής της θεραπείας μετά την επίτευξη πλήρους κυτταρογενετικής απόκρισης δεν έχει μελετηθεί.

Οι δόσεις μπορούν να αυξηθούν από 400 mg σε 600 mg ή 800 mg σε ασθενείς με νόσο χρόνιας φάσης ή από 600 mg σε μέγιστο όριο 800 mg (χορηγούμενες ως 400 mg δύο φορές ημερησίως) σε ασθενείς με χρόνια ασθένεια φάσης. Επιταχυνόμενη ή έκρηξη κρίσης απουσία σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών φαρμάκων και σοβαρής ουδετεροπενίας ή θρομβοπενίας που δεν σχετίζονται με λευχαιμία στις ακόλουθες καταστάσεις:

εξέλιξη της νόσου (ανά πάσα στιγμή). αποτυχία λήψης ικανοποιητικής αιματολογικής απόκρισης μετά από τουλάχιστον 3 μήνες θεραπείας · αποτυχία λήψης κυτταρογενετικής απόκρισης μετά από 12 μήνες θεραπείας. ή απώλεια αιματολογικής και / ή κυτταρογενετικής απόκρισης που είχε ληφθεί προηγουμένως. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για αύξηση της δόσης, δεδομένης της πιθανότητας αυξημένης συχνότητας ανεπιθύμητων ενεργειών σε υψηλότερες δόσεις.

Δοσολογία για ΧΜΛ σε παιδιατρικούς ασθενείς

Η δοσολογία για παιδιατρικούς ασθενείς θα πρέπει να υπολογίζεται με βάση την επιφάνεια του σώματος (mg / m2).

Συνιστάται ημερήσια δόση 340 mg / m2 για παιδιά με χρόνια και προχωρημένη φάση ΧΜΛ (να μην υπερβαίνει τη συνολική δόση των 800 mg). Η συνολική ημερήσια δόση μπορεί να ληφθεί ως εφάπαξ δόση ή να χωριστεί σε δύο χορηγήσεις, μία το πρωί και μία το βράδυ. Οι συστάσεις δοσολογίας βασίζονται επί του παρόντος σε περιορισμένο αριθμό παιδιατρικών ασθενών (βλ. Παραγράφους 5.1 και 5.2).Δεν υπάρχουν δεδομένα για τη θεραπεία παιδιών ηλικίας κάτω των 2 ετών.

Είναι δυνατή η αύξηση της ημερήσιας δόσης από 340 mg / m2 σε 570 mg / m2 (να μην υπερβαίνει τη συνολική δόση των 800 mg) στον παιδιατρικό πληθυσμό ελλείψει σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών και σοβαρής ουδετεροπενίας ή θρομβοπενίας που δεν σχετίζεται με λευχαιμία στις ακόλουθες περιστάσεις: εξέλιξη της νόσου (ανά πάσα στιγμή) · αποτυχία επίτευξης ικανοποιητικής αιματολογικής απόκρισης μετά από τουλάχιστον 3 μήνες θεραπείας, αποτυχία επίτευξης κυτταρογενετικής απόκρισης μετά από 12 μήνες θεραπείας. ή απώλεια αιματολογικής και / ή Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά μετά την κλιμάκωση της δόσης, δεδομένης της πιθανής αυξημένης συχνότητας ανεπιθύμητων ενεργειών σε υψηλότερες δόσεις.

Δοσολογία για Ph + ALL σε ενήλικες ασθενείς

Για ενήλικες ασθενείς με Ph + ALL η συνιστώμενη δοσολογία του Glivec είναι 600 mg / ημέρα.

Αιματολόγους

οι ειδικοί στη διαχείριση αυτής της νόσου πρέπει να επιβλέπουν τη θεραπεία σε όλα τα στάδια της θεραπείας. Πρόγραμμα θεραπείας: Με βάση τα υπάρχοντα δεδομένα, το Glivec έχει αποδειχθεί ότι είναι αποτελεσματικό και ασφαλές όταν χορηγείται στα 600 mg / ημέρα σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία στις φάσεις επαγωγής, εμπέδωσης και συντήρησης (βλ. Παράγραφο 5.1) που χρησιμοποιούνται στη θεραπεία ενηλίκων ασθενών. πρόσφατα διαγνωσμένο Ph + ALL Η διάρκεια της θεραπείας με Glivec μπορεί να ποικίλει ανάλογα με το θεραπευτικό σχήμα που έχει επιλεγεί, αλλά γενικά έχουν επιτευχθεί καλύτερα αποτελέσματα με μεγαλύτερη έκθεση στο Glivec.

Για ενήλικες ασθενείς με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική Ph + ALL, η μονοθεραπεία Glivec στα 600 mg / ημέρα είναι ασφαλής, αποτελεσματική και μπορεί να χορηγηθεί μέχρι την εξέλιξη της νόσου.

Δοσολογία για Ph + ALL σε παιδιατρικούς ασθενείς

Η δοσολογία για παιδιατρικούς ασθενείς θα πρέπει να υπολογίζεται με βάση την επιφάνεια του σώματος (mg / m2).

Για παιδιά με Ph + ALL η συνιστώμενη ημερήσια δόση είναι 340 mg / m2 (να μην υπερβαίνει τη συνολική δόση των 600 mg).

Δοσολογία για MDS / MPD

Για ενήλικες ασθενείς με MDS / MPD, η συνιστώμενη δοσολογία του Glivec είναι 400 mg / ημέρα.

Διάρκεια θεραπείας: Στη μοναδική κλινική μελέτη που διεξήχθη μέχρι σήμερα, η θεραπεία με Glivec συνεχίστηκε μέχρι την εξέλιξη της νόσου (βλ. Παράγραφο 5.1). Κατά τη στιγμή της ανάλυσης, η μέση διάρκεια της θεραπείας ήταν 47 μήνες (24 ημέρες - 60 μήνες).

Δοσολογία για HES / CLE

Για ενήλικες ασθενείς με HES / CEL, η συνιστώμενη δοσολογία του Glivec είναι 100 mg / ημέρα.

Μια αύξηση δόσης από 100 mg σε 400 mg μπορεί να εξεταστεί ελλείψει ανεπιθύμητων ενεργειών φαρμάκων εάν οι αξιολογήσεις καταδεικνύουν ανεπαρκή θεραπευτική ανταπόκριση.

Η θεραπεία πρέπει να συνεχιστεί όσο ο ασθενής συνεχίζει να επωφελείται από αυτήν.

Δοσολογία για GIST

Για ενήλικες ασθενείς με μη ανιχνεύσιμο και / ή μεταστατικό κακοήθη GIST, η συνιστώμενη δοσολογία του Glivec είναι 400 mg / ημέρα.

Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα σχετικά με την επίδραση της αύξησης της δόσης από 400 mg σε 600 mg ή 800 mg σε ασθενείς που προχωρούν στη χαμηλότερη δόση (βλ. Παράγραφο 5.1).

Διάρκεια θεραπείας: Σε κλινικές δοκιμές σε ασθενείς με GIST, η θεραπεία με Glivec συνεχίστηκε μέχρι την εξέλιξη της νόσου. Κατά τη στιγμή της ανάλυσης, η διάρκεια της θεραπείας ήταν κατά μέσο όρο 7 μήνες (7 ημέρες έως 13 μήνες). Η επίδραση της διακοπής της θεραπείας μετά την επίτευξη της απόκρισης δεν έχει μελετηθεί.

Για ενήλικες ασθενείς με GIST, μετά από εκτομή, η συνιστώμενη δοσολογία του Glivec για επικουρική θεραπεία είναι 400 mg / ημέρα. Η βέλτιστη διάρκεια της επικουρικής θεραπείας δεν έχει ακόμη προσδιοριστεί. Η διάρκεια της θεραπείας στην κλινική μελέτη που υποστηρίζει αυτήν την ένδειξη ήταν 36 μήνες (βλ. Παράγραφο 5.1).

Δοσολογία για DFSP

Για ενήλικες ασθενείς με DFSP, η συνιστώμενη δοσολογία του Glivec είναι 800 mg / ημέρα.

Προσαρμογή της δόσης σε περίπτωση ανεπιθύμητων ενεργειών

Μη αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες

Εάν εμφανιστεί μη αιματολογική ανεπιθύμητη ενέργεια με τη χρήση του Glivec, η θεραπεία θα πρέπει να διακοπεί έως ότου επιλυθεί το συμβάν. Στη συνέχεια, η θεραπεία μπορεί να συνεχιστεί ανάλογα με την περίπτωση, ανάλογα με την αρχική σοβαρότητα του συμβάντος.

Εάν εμφανιστούν αυξήσεις των επιπέδων χολερυθρίνης πάνω από 3 φορές το «Θεσμικό ανώτερο όριο του φυσιολογικού» IULN ή επίπεδα ηπατικής τρανσαμινάσης μεγαλύτερες από 5 φορές το όριο IULN, το Glivec θα πρέπει να ανασταλεί για όσο διάστημα η χολερυθρίνη έχει επιστρέψει σε τιμές κάτω από 1,5 φορές το όριο IULN και τα επίπεδα τρανσαμινασών κάτω από 2,5 φορές το όριο IULN. Η θεραπεία με Glivec μπορεί να συνεχιστεί με μειωμένη ημερήσια δοσολογία.

Σε ενήλικες η δόση θα πρέπει να μειωθεί από 400 σε 300 mg ή από 600 σε 400 mg, ή από 800 mg σε 600 mg και στα παιδιά από 340 σε 260 mg / m2 / ημέρα.

Αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες

Συνιστάται μείωση δόσης ή διακοπή της θεραπείας για σοβαρή ουδετεροπενία και θρομβοπενία όπως υποδεικνύεται στον παρακάτω πίνακα.

Προσαρμογές δόσης για ουδετεροπενία και θρομβοπενία:

Ειδικές κατηγορίες ασθενών

Παιδιατρική χρήση: δεν υπάρχει εμπειρία σε παιδιά με ΧΜΛ κάτω των 2 ετών και σε παιδιά με Ph + ALL κάτω του 1 έτους (βλ. παράγραφο 5.1). Η εμπειρία σε παιδιά με MDS / MPD, DFSP, GIST και με HES / LEC είναι πολύ περιορισμένο.

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του imatinib σε παιδιά με MDS / MPD, DFSP, GIST και HES / CEL κάτω των 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί σε κλινικές μελέτες. Τα διαθέσιμα δημοσιευμένα δεδομένα συνοψίζονται στην παράγραφο 5.1 αλλά δεν μπορούν να γίνουν συστάσεις σχετικά με τη δοσολογία Το

Ηπατική ανεπάρκεια: η ιματινίμπη μεταβολίζεται κυρίως μέσω του ήπατος. Σε ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία θα πρέπει να χορηγείται η ελάχιστη συνιστώμενη δόση των 400 mg ημερησίως. Η δόση μπορεί να μειωθεί εάν δεν είναι ανεκτή (βλέπε παραγράφους 4.4, 4.8 και 5.2).

Ταξινόμηση ηπατικής δυσλειτουργίας:

ULN = ανώτερο φυσιολογικό όριο για το ίδρυμα

AST = ασπαρτική αμινοτρανσφεράση

Νεφρική ανεπάρκεια: Σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία ή που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση θα πρέπει να χορηγείται η ελάχιστη συνιστώμενη δόση των 400 mg ημερησίως ως αρχική δόση. Ωστόσο, συνιστάται προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς. Η δόση μπορεί να μειωθεί εάν δεν είναι ανεκτή. Εάν είναι ανεκτή, η δόση μπορεί να αυξηθεί λόγω έλλειψης αποτελεσματικότητας (βλ. Παραγράφους 4.4 και 5.2).

Μεγαλύτεροι άνθρωποι: η φαρμακοκινητική της ιματινίμπης σε ηλικιωμένους δεν έχει μελετηθεί ειδικά. Σε ενήλικες ασθενείς, δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές φαρμακοκινητικές διαφορές που σχετίζονται με την ηλικία σε κλινικές δοκιμές που αφορούσαν περισσότερο από το 20% των ασθενών ηλικίας 65 ετών και άνω.

Δεν απαιτείται σύσταση συγκεκριμένης δόσης σε ηλικιωμένους.

04.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

04.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και κατάλληλες προφυλάξεις κατά τη χρήση

Όταν το Glivec χορηγείται μαζί με άλλα φάρμακα, είναι δυνατές οι αλληλεπιδράσεις φαρμάκων.

Πρέπει να δίνεται προσοχή κατά τη χορήγηση του Glivec με αναστολείς πρωτεάσης, αντιμυκητιασικά αζόλης, ορισμένα μακρολίδια (βλέπε παράγραφο 4.5), υποστρώματα CYP3A4 με στενό θεραπευτικό παράθυρο (π.χ. κυκλοσπορίνη, πιμοζίδη, τακρόλιμους, σιρόλιμους, εργοταμίνη, διεργοταμίνη, φαιντανύλη, αλφεντιμπινίλ, τερφεναδίνη, ντοσεταξέλη, κινιδίνη) ή βαρφαρίνη και άλλα παράγωγα κουμαρίνης (βλέπε παράγραφο 4.5).

Η ταυτόχρονη χρήση ιματινίμπης και φαρμακευτικών προϊόντων που επάγουν το CYP3A4 (π.χ. δεξαμεθαζόνη, φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη, ριφαμπικίνη, φαινοβαρβιτάλη ήHypericum perforatum, επίσης γνωστό ως St. John's Wort) μπορεί να μειώσει σημαντικά την έκθεση στο Glivec, αυξάνοντας ενδεχομένως τον κίνδυνο αποτυχίας της θεραπείας.

Υποθυρεοειδισμός

Κλινικές περιπτώσεις υποθυρεοειδισμού έχουν αναφερθεί σε ασθενείς με θυρεοειδεκτομή που έλαβαν αντικατάσταση λεβοθυροξίνης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Glivec (βλ. Παράγραφο 4.5). Τα επίπεδα της ορμόνης διέγερσης του θυρεοειδούς (TSH) θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά σε τέτοιους ασθενείς.

Ηπατοτοξικότητα

Ο μεταβολισμός του Glivec είναι κυρίως ηπατικός και μόνο το 13% της απέκκρισης πραγματοποιείται μέσω των νεφρών. Σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (ήπια, μέτρια ή σοβαρή), οι εξετάσεις περιφερικού αίματος και τα ηπατικά ένζυμα πρέπει να παρακολουθούνται στενά (βλ. Παραγράφους 4.2, 4.8 και 5.2 ). Έχει διαπιστωθεί ότι οι ασθενείς με GIST μπορεί να έχουν ηπατικές μεταστάσεις οι οποίες θα μπορούσαν να προκαλέσουν ηπατική δυσλειτουργία.

Έχουν παρατηρηθεί περιπτώσεις ηπατικής βλάβης, συμπεριλαμβανομένης της ηπατικής ανεπάρκειας και της ηπατικής νέκρωσης, με ιματινίμπη. Όταν το imatinib συνδυάζεται με χημειοθεραπεία σε υψηλές δόσεις, έχει αναφερθεί αύξηση των σοβαρών ηπατικών αντιδράσεων. Η ηπατική λειτουργία πρέπει να παρακολουθείται στενά σε καταστάσεις όπου το imatinib συνδυάζεται με χημειοθεραπευτικά σχήματα, επίσης γνωστό ότι σχετίζονται με ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε παραγράφους 4.5 και 4.8).

Κατακράτηση υγρών

Περιπτώσεις σοβαρής κατακράτησης υγρών (υπεζωκοτική συλλογή, οίδημα, πνευμονικό οίδημα, ασκίτης, επιφανειακό οίδημα) έχουν αναφερθεί σε περίπου 2,5% των νεοδιαγνωσμένων ασθενών με ΧΜΛ που έλαβαν θεραπεία με Glivec. Επομένως, συνιστάται ιδιαίτερα να ζυγίζονται τακτικά οι ασθενείς. Θα πρέπει να διερευνηθεί προσεκτικά η απροσδόκητη ταχεία αύξηση βάρους και να ληφθεί η κατάλληλη υποστηρικτική φροντίδα και θεραπευτικά μέτρα εάν είναι απαραίτητο. Σε κλινικές δοκιμές, υπάρχει αυξημένη συχνότητα εμφάνισης αυτών των συμβάντων σε ηλικιωμένους και σε εκείνους με προηγούμενο ιστορικό καρδιακής νόσου. Επομένως, πρέπει να δίνεται προσοχή σε ασθενείς με καρδιακή δυσλειτουργία.

Ασθενείς με καρδιακές παθήσεις

Οι ασθενείς με καρδιακές παθήσεις, παράγοντες κινδύνου για καρδιακή ανεπάρκεια ή ιστορικό νεφρικής ανεπάρκειας πρέπει να παρακολουθούνται στενά και όλοι οι ασθενείς με σημεία ή συμπτώματα που σχετίζονται με καρδιακή ή νεφρική ανεπάρκεια πρέπει να αξιολογούνται και να αντιμετωπίζονται.

Σε ασθενείς με υπερεοσινοφιλικό σύνδρομο (HES) με απόκρυφη διήθηση κυττάρων HES εντός του μυοκαρδίου, μεμονωμένες περιπτώσεις καρδιογενούς σοκ / δυσλειτουργίας της αριστερής κοιλίας έχουν συσχετιστεί με αποκοκκίωση των κυττάρων HES αμέσως μετά την έναρξη της θεραπείας με imatinib. Η κατάσταση έχει αναφερθεί ως αναστρέψιμη με συστηματική χορήγηση στεροειδών, αιμοδυναμικά υποστηρικτικά μέτρα και με προσωρινή διακοπή της ιματινίμπης. Καθώς ανεπιθύμητα καρδιακά συμβάντα έχουν αναφερθεί ασυνήθιστα με το imatinib, η ισορροπία οφέλους / κινδύνου της θεραπείας με imatinib στον πληθυσμό ασθενών με HES / CEL θα πρέπει να εξεταστεί προσεκτικά πριν από την έναρξη της θεραπείας.

Οι μυελοδυσπλαστικές / μυελοπολλαπλασιαστικές ασθένειες με αναδιατάξεις γονιδίων PDGFR μπορεί να σχετίζονται με αυξημένα επίπεδα ηωσινοφίλων. Επομένως, σε ασθενείς με HES / CEL και σε ασθενείς με MDS / MPD που σχετίζονται με αυξημένα επίπεδα ηωσινόφιλων, η αξιολόγηση από καρδιολόγο, ηχοκαρδιογράφημα και προσδιορισμός της τροπονίνης στον ορό θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη πριν από τη χορήγηση ιματινίμπης. Ένα από τα δύο είναι εκτός του κανόνα, στην αρχή της θεραπείας, ο περιοδικός έλεγχος καρδιολόγου και η προφυλακτική χρήση συστηματικών στεροειδών (1-2 mg / kg) θα πρέπει να εξετάζονται για μία έως δύο εβδομάδες ταυτόχρονα με την «έναρξη της θεραπείας.

Γαστρεντερική αιμορραγία

Στη μελέτη σε ασθενείς με μη ανιχνεύσιμο ή / και μεταστατικό GIST, αναφέρθηκαν τόσο γαστρεντερικές όσο και ενδοογκικές αιμορραγίες (βλ. Παράγραφο 4.8). Με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα, δεν έχουν εντοπιστεί προδιαθεσικοί παράγοντες (π.χ. μέγεθος όγκου, θέση όγκου, αλλοιώσεις πήξης) που θέτουν ασθενείς με GIST σε υψηλότερο κίνδυνο και για τους δύο τύπους αιμορραγίας. Επειδή η αυξημένη αγγείωση και η τάση για αιμορραγία είναι μέρος της φύσης και της κλινικής πορείας των GIST, θα πρέπει να υιοθετηθούν κοινές ιατρικές πρακτικές και διαδικασίες για την παρακολούθηση και τη θεραπεία της αιμορραγίας για όλους τους ασθενείς.

Σύνδρομο λύσης όγκου

Λόγω της πιθανής εμφάνισης συνδρόμου λύσης όγκου (TLS), συνιστάται διόρθωση κλινικά σημαντικής αφυδάτωσης και θεραπεία υψηλών επιπέδων ουρικού οξέος πριν από την έναρξη του Glivec (βλ. Παράγραφο 4.8).

Εργαστηριακή ανάλυση

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Glivec, πραγματοποιήστε μια πλήρη μέτρηση αίματος σε τακτική βάση. Η θεραπεία ασθενών με ΧΜΛ με Glivec έχει συσχετιστεί με ουδετεροπενία ή θρομβοπενία. Ωστόσο, η εμφάνιση αυτών των κυτταροπενιών σχετίζεται πιθανώς με το στάδιο της νόσου που αντιμετωπίζεται και ήταν συχνότερη σε ασθενείς με επιταχυνόμενη φάση ΧΜΛ ή κρίση έκρηξης από ό, τι σε ασθενείς με ΧΜΛ χρόνιας φάσης. Η θεραπεία με Glivec μπορεί να διακοπεί ή να μειωθεί η δόση όπως συνιστάται στην παράγραφο 4.2.

Η ηπατική λειτουργία (τρανσαμινάση, χολερυθρίνη, αλκαλική φωσφατάση) πρέπει να παρακολουθείται τακτικά σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με Glivec.

Σε ασθενείς με διαταραγμένη νεφρική λειτουργία, η έκθεση στο imatinib στο πλάσμα φαίνεται να είναι υψηλότερη από εκείνη που παρατηρήθηκε σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, πιθανώς λόγω αυξημένων επιπέδων γλυκοπρωτεΐνης άλφα οξέος στο πλάσμα (AGP), πρωτεΐνης με την οποία δεσμεύεται η imatinib, σε αυτούς τους ασθενείς Οι ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία πρέπει να λαμβάνουν τη χαμηλότερη δόση έναρξης. Ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία πρέπει να αντιμετωπίζονται με προσοχή. Η δόση μπορεί να μειωθεί εάν δεν είναι ανεκτή (βλέπε παραγράφους 4.2 και 5.2).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις καθυστέρησης της ανάπτυξης σε παιδιά και προ-εφήβους που έλαβαν ιματινίμπη. Οι μακροπρόθεσμες επιδράσεις της παρατεταμένης θεραπείας με imatinib στην ανάπτυξη στα παιδιά είναι άγνωστες. Ως εκ τούτου, συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση της ανάπτυξης σε παιδιά που λαμβάνουν imatinib (βλ. Παράγραφο 4.8).

04.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Δραστικές ουσίες που μπορεί να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις της ιματινίμπης στο πλάσμα:

Ουσίες που αναστέλλουν τη δραστηριότητα του ισοενζύμου CYP3A4 του κυτοχρώματος P450 (π.χ. αναστολείς πρωτεάσης όπως ινδιναβίρη, λοπιναβίρη / ριτοναβίρη, ριτοναβίρη, σακουιναβίρη, τελαπρεβίρη, νελφιναβίρη, μποσεπρεβίρη, αζολικά αντιμυκητιακά, , κλαριθρομυκίνη και τελιθρομυκίνη) θα μπορούσαν να μειώσουν τον μεταβολισμό και να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις της ιματινίμπης. Υπήρξε σημαντική αύξηση της έκθεσης σε ιματινίμπη (οι μέσες τιμές Cmax και AUC της ιματινίμπης αυξήθηκαν κατά 26% και 40% αντίστοιχα) σε υγιή άτομα όταν συγχορηγήθηκε με εφάπαξ δόση κετοκοναζόλης (αναστολέας του CYP3A4). Απαιτείται προσοχή κατά τη χορήγηση του Glivec με την οικογένεια αναστολέων CYP3A4.

Δραστικές ουσίες που μπορεί να μειώσουν τις συγκεντρώσεις της ιματινίμπης στο πλάσμα:

Ουσίες που διεγείρουν τη δραστηριότητα του CYP3A4 (π.χ. δεξαμεθαζόνη, φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη, ριφαμπικίνη, φαινοβαρβιτάλη, φωσφενυτοΐνη, πριμιδόνη ήHypericum perforatum, επίσης γνωστό ως St. John's Wort) μπορεί να μειώσει σημαντικά την έκθεση στο Glivec, αυξάνοντας δυνητικά τον κίνδυνο αποτυχίας της θεραπείας. Η προθεραπεία με πολλαπλές δόσεις 600 mg ριφαμπικίνης ακολουθούμενη από μία δόση Glivec των 400 mg οδήγησε σε μείωση της Cmax και της AUC (0-∞) τουλάχιστον 54% και 74% σε σχέση με τις τιμές τους χωρίς θεραπεία με ριφαμπικίνη. Παρόμοια αποτελέσματα παρατηρήθηκαν σε ασθενείς με κακοήθη γλοιώματα που έλαβαν θεραπεία με Glivec ενώ έπαιρναν αντιεπιληπτικά φάρμακα που προκαλούσαν ένζυμα (EIAED) όπως καρβαμαζεπίνη, οξκαρβαζεπίνη και η φαινυτοΐνη. Η AUC πλάσματος Imatinib μειώθηκε κατά 73% σε σύγκριση με ασθενείς που δεν έλαβαν θεραπεία με EIAED. Πρέπει να αποφεύγεται η ταυτόχρονη χρήση ριφαμπικίνης ή ισχυρών επαγωγέων του CYP3A4 και ιματινίμπης.

Δραστικές ουσίες των οποίων η συγκέντρωση στο πλάσμα μπορεί να μεταβληθεί από το Glivec

Το Imatinib αυξάνει τις μέσες τιμές Cmax και AUC της σιμβαστατίνης (υπόστρωμα CYP3A4) κατά 2 και 3,5 φορές, αντίστοιχα, υποδεικνύοντας "αναστολή του CYP3A4 από το imatinib. Επομένως, συνιστάται προσοχή κατά τη χορήγηση του Glivec με υποστρώματα CYP3A4 με κλειστό θεραπευτικό παράθυρο ( π.χ. κυκλοσπορίνη, πιμοζίδη, τακρόλιμους, σιρόλιμους, εργοταμίνη, διεργοταμίνη, φαιντανύλη, αλφεντανίλη, τερφεναδίνη, βορτεζομίμπη, ντοσεταξέλη και κινιδίνη). Το Glivec μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα άλλων φαρμάκων που μεταβολίζονται από CYP3A4 (π.χ. Αναστολείς της αναγωγάσης HMG-CoA, π.χ. στατίνες κ.λπ.).

Λόγω του γνωστού αυξημένου κινδύνου αιμορραγίας σε συνδυασμό με τη χρήση ιματινίμπης (π.χ. αιμορραγία), οι ασθενείς που χρειάζονται αντιπηκτικά θα πρέπει να λαμβάνουν τυπική ή χαμηλού μοριακού βάρους ηπαρίνη, αντί για παράγωγα κουμαρίνης όπως η βαρφαρίνη.

In vitro Το Glivec αναστέλλει τη δραστηριότητα του ισοενζύμου CYP2D6 του κυτοχρώματος P450 σε συγκεντρώσεις παρόμοιες με εκείνες που επηρεάζουν τη δραστηριότητα του CYP3A4. Το Imatinib 400 mg δύο φορές ημερησίως είχε ανασταλτική επίδραση στον μεταβολισμό της μετοπρολόλης με τη μεσολάβηση του CYP2D6, με αύξηση της Cmaxe της AUC κατά περίπου 23% (90 % CI [1.16-1.30]). Προσαρμογές της δόσης δεν φαίνεται να είναι απαραίτητες όταν η ιματινίμπη συγχορηγείται με υποστρώματα CYP2D6, ωστόσο συνιστάται προσοχή για υποστρώματα CYP2D6 με στενό θεραπευτικό παράθυρο όπως η μετοπρολόλη.

Κλινική παρακολούθηση θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με μετοπρολόλη.

In vitro, Το Glivec αναστέλλει την Ο-γλυκουρονιδίωση της παρακεταμόλης με τιμή Ki 58,5 micromol / l.

Αυτή η αναστολή δεν παρατηρήθηκε in vivo μετά τη χορήγηση 400 mg Glivec και 1000 mg παρακεταμόλης. Υψηλότερες δόσεις Glivec και παρακεταμόλης δεν έχουν μελετηθεί.

Επομένως, πρέπει να δίνεται προσοχή όταν χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα υψηλές δόσεις Glivec και παρακεταμόλης.

Σε ασθενείς με θυρεοειδεκτομή που λαμβάνουν λεβοθυροξίνη, η έκθεση στο πλάσμα στη λεβοθυροξίνη μπορεί να μειωθεί όταν συγχορηγείται με το Glivec (βλ. Παράγραφο 4.4). Συνιστάται συνεπώς προσοχή. Ωστόσο, ο μηχανισμός αλληλεπίδρασης που παρατηρείται είναι, ωστόσο, προς το παρόν άγνωστος.

Υπάρχει κλινική εμπειρία του Glivec που χορηγείται ταυτόχρονα με χημειοθεραπεία σε ασθενείς με Ph + ALL (βλ. Παράγραφο 5.1), αλλά οι φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ ιματινίμπης και χημειοθεραπείας δεν έχουν πλήρως χαρακτηρισθεί. Ανεπιθύμητες ενέργειες της ιματινίμπης, όπως ηπατοτοξικότητα, μυελοκαταστολή ή άλλες, μπορεί να είναι αυξημένες και έχει αναφερθεί ότι η ταυτόχρονη χρήση με L-ασπαραγινάση μπορεί να σχετίζεται με αυξημένη ηπατοτοξικότητα (βλ. Παράγραφο 4.8). Επομένως, η χρήση του Glivec σε συνδυασμό απαιτεί ιδιαίτερη προφύλαξη.

04.6 Κύηση και γαλουχία

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία

Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να ενημερώνονται για την ανάγκη χρήσης αποτελεσματικής αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Εγκυμοσύνη

Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα από τη χρήση της ιματινίμπης σε έγκυες γυναίκες. Ωστόσο, μελέτες σε ζώα έχουν δείξει τοξικότητα στην αναπαραγωγή (βλέπε παράγραφο 5.3) και ο δυνητικός κίνδυνος για το έμβρυο είναι άγνωστος. Το Glivec δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Εκτός εάν είναι απολύτως απαραίτητο Εάν χορηγηθεί κατά τη διάρκεια εγκυμοσύνη, ενημερώστε τον ασθενή για τον πιθανό κίνδυνο για το έμβρυο.

Ωρα ταίσματος

Υπάρχουν περιορισμένες πληροφορίες σχετικά με την κατανομή της ιματινίμπης στο μητρικό γάλα. Αξιολογήσεις σε δύο θηλάζουσες γυναίκες έδειξαν ότι τόσο η ιματινίμπη όσο και ο ενεργός μεταβολίτης της μπορούν να διανεμηθούν στο μητρικό γάλα. Η αναλογία γάλακτος / πλάσματος, που αξιολογήθηκε σε έναν μόνο ασθενή, προσδιορίστηκε ότι ήταν 0,5 για την ιματινίμπη και 0,9 για τον μεταβολίτη, υποδηλώνοντας μεγαλύτερη κατανομή του μεταβολίτη στο γάλα. Λαμβάνοντας υπόψη τη συνδυασμένη συγκέντρωση της ιματινίμπης και του μεταβολίτη και τη μέγιστη ημερήσια πρόσληψη γάλακτος για βρέφη, η συνολική έκθεση φαίνεται να είναι χαμηλή (περίπου 10% της θεραπευτικής δόσης). Ωστόσο, καθώς τα αποτελέσματα των χαμηλών δόσεων έκθεσης στα βρέφη είναι δεν είναι γνωστό, οι γυναίκες που λαμβάνουν imatinib δεν πρέπει να θηλάζουν.

Γονιμότητα

Σε μη κλινικές μελέτες, η γονιμότητα αρσενικών και θηλυκών αρουραίων δεν επηρεάστηκε (βλ. Παράγραφο 5.3). Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με Glivec για την αξιολόγηση της επίδρασής της στη γονιμότητα και τη σπερματογένεση. Οι ασθενείς που ανησυχούν για τη γονιμότητά τους ενώ λαμβάνουν θεραπεία με Glivec θα πρέπει να συμβουλευτούν το γιατρό τους.

04.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών

Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται ότι μπορεί να εμφανιστούν ανεπιθύμητες ενέργειες όπως ζάλη, θολή όραση ή υπνηλία κατά τη διάρκεια της θεραπείας με imatinib. Επομένως, συνιστάται προσοχή κατά την οδήγηση οχημάτων και τη χρήση μηχανών.

04.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Οι ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο μπορεί να έχουν μια σειρά ασαφών κλινικών καταστάσεων που καθιστούν δύσκολη την εκτίμηση της αιτίας των ανεπιθύμητων ενεργειών λόγω της ποικιλίας των συμπτωμάτων που σχετίζονται με την υποκείμενη νόσο, την εξέλιξή της και τη ταυτόχρονη χορήγηση πολυάριθμων φαρμάκων.

Σε κλινικές μελέτες CML, η απόσυρση του φαρμάκου λόγω των ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με το φάρμακο παρατηρήθηκε στο 2,4% των νεοδιαγνωσθέντων ασθενών, στο 4% των ασθενών σε προχωρημένη χρόνια φάση μετά την αποτυχία της θεραπείας με ιντερφερόνη, στο 4% των ασθενών σε προχωρημένη χρόνια φάση. ασθενείς σε φάση μετά από αποτυχία της θεραπείας με ιντερφερόνη και στο 5% των ασθενών με κρίση έκρηξης μετά από αποτυχία της θεραπείας με ιντερφερόνη. Στις μελέτες GIST, η χορήγηση φαρμάκων διακόπηκε στο 4% των ασθενών λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με το φάρμακο.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν παρόμοιες σε όλες τις ενδείξεις, με δύο εξαιρέσεις. Παρατηρήθηκε περισσότερη μυελοκαταστολή σε ασθενείς με ΧΜΛ παρά σε ασθενείς με GIST, κάτι που πιθανότατα οφείλεται στην υποκείμενη νόσο. Στη μελέτη σε ασθενείς με μη ανιχνεύσιμο ή / και μεταστατικό GIST, 7 ασθενείς (5%) εμφάνισαν αιμορραγία βαθμού CTC 3/4 GI (3 ασθενείς), αιμορραγία εντός όγκου (3 ασθενείς) ή και τα δύο (1 ασθενής). Η θέση των όγκων του GI μπορεί να ήταν η αιτία της αιμορραγίας του GI (βλ. Παράγραφο 4.4). Η αιμορραγία του γαστρεντερικού σωλήνα και η αιμορραγία από όγκους μπορεί να είναι σοβαρές και μερικές φορές θανατηφόρες. Οι πιο συχνά (≥10%) ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με τα φάρμακα και στις δύο διαταραχές ήταν ήπια ναυτία, έμετος, διάρροια, κοιλιακό άλγος, κόπωση, μυαλγία, μυϊκές κράμπες και εξάνθημα. Το επιφανειακό οίδημα, το οποίο περιγράφηκε κυρίως ως περιφερικό οίδημα ή οίδημα των κάτω άκρων, βρέθηκε συνήθως σε όλες τις μελέτες. Ωστόσο, αυτά τα οιδήματα ήταν σπάνια σοβαρά και μπορούν να αντιμετωπιστούν με διουρητικά, άλλα υποστηρικτικά μέτρα ή με μείωση της δόσης του Glivec.

Όταν το imatinib συνδυάστηκε με χημειοθεραπεία σε υψηλές δόσεις σε ασθενείς με Ph + ALL, παρατηρήθηκε παροδική ηπατική τοξικότητα από άποψη αυξημένων τρανσαμινασών και υπερχολερυθριναιμίας.

Λαμβάνοντας υπόψη τις περιορισμένες πληροφορίες ασφάλειας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν αναφερθεί έως τώρα στα παιδιά είναι σύμφωνες με το προφίλ ασφάλειας που έχει καθοριστεί σε ενήλικες ασθενείς με Ph + ALL. Οι πληροφορίες ασφαλείας για παιδιά με Ph + ALL είναι πολύ περιορισμένες, ωστόσο δεν έχουν εντοπιστεί νέες ανησυχίες για την ασφάλεια.

Διάφορες ανεπιθύμητες ενέργειες όπως πλευριτική συλλογή, ασκίτης, πνευμονικό οίδημα και γρήγορη αύξηση βάρους με ή χωρίς επιφανειακό οίδημα μπορούν να περιγραφούν συλλογικά ως "κατακράτηση υγρών". Αυτές οι αντιδράσεις μπορούν συνήθως να αντιμετωπιστούν με προσωρινή διακοπή του Glivec και των διουρητικών και άλλων κατάλληλων υποστηρικτικών θεραπευτικών μέτρων. Μερικές από αυτές τις αντιδράσεις, ωστόσο, μπορεί να είναι σοβαρές ή απειλητικές για τη ζωή, και αρκετοί ασθενείς με έκρηξη κρίσης έχουν πεθάνει με μια σύνθετη κλινική εικόνα της υπεζωκοτικής συλλογής, συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας και νεφρικής ανεπάρκειας. Καμία ιδιαίτερη πτυχή ασφάλειας δεν προέκυψε από τις κλινικές μελέτες που πραγματοποιήθηκαν σε παιδιατρικούς ασθενείς.

Ανεπιθύμητες ενέργειες

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρονται ως περισσότερες από μία μεμονωμένες περιπτώσεις παρατίθενται παρακάτω ανά κατηγορία οργάνου συστήματος και συχνότητα. Οι κατηγορίες συχνότητας ορίζονται χρησιμοποιώντας την ακόλουθη σύμβαση: πολύ συχνή (/1 / 10), κοινή (≥1 / 100,

Σε κάθε κατηγορία συχνοτήτων, οι ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρονται κατά σειρά συχνότητας, τις πιο συχνές πρώτες.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες και οι συχνότητές τους που αναφέρονται στον Πίνακα 1 βασίζονται στις κύριες βασικές μελέτες.

Πίνακας 1 Ανεπιθύμητες ενέργειες σε κλινικές μελέτες

1 Πνευμονία αναφέρθηκε συχνότερα σε ασθενείς με προχωρημένη ΧΜΛ και σε ασθενείς με GIST.

2 Ο πονοκέφαλος ήταν συχνότερος σε ασθενείς με GIST.

3 Σε βάθος έτους ασθενούς, καρδιακά συμβάντα συμπεριλαμβανομένης συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας παρατηρήθηκαν συχνότερα σε ασθενείς με προχωρημένη ΧΜΛ παρά σε ασθενείς με χρόνια ΧΜΛ.

4 Η έξαψη ήταν συχνότερη σε ασθενείς με GIST και η αιμορραγία (αιμάτωμα, αιμορραγία) ήταν πιο συχνή σε ασθενείς με GIST και προχωρημένους ασθενείς με CML (AP-CML και CMLBC).

5 Η πλευριτική συλλογή αναφέρθηκε συχνότερα σε ασθενείς με GIST και σε ασθενείς με προχωρημένη ΧΜΛ (CML-AP και CML-BC) παρά σε ασθενείς με χρόνια ΧΜΛ.

6 + 7 Κοιλιακός πόνος και γαστρεντερική αιμορραγία παρατηρήθηκαν συχνότερα σε ασθενείς με GIST.

8 Έχουν αναφερθεί ορισμένες θανατηφόρες περιπτώσεις ηπατικής ανεπάρκειας και ηπατικής νέκρωσης.

9 Ο μυοσκελετικός πόνος και τα συναφή συμβάντα παρατηρήθηκαν συχνότερα σε ασθενείς με ΧΜΛ παρά σε ασθενείς με GIST.

Οι ακόλουθοι τύποι αντιδράσεων έχουν αναφερθεί κυρίως από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία στο Glivec. Περιλαμβάνουν αυθόρμητες αναφορές και σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρονται σε τρέχουσες μελέτες, προγράμματα εκτεταμένης πρόσβασης, κλινικές φαρμακολογικές μελέτες και διερευνητικές μελέτες σε μη εγκεκριμένες ενδείξεις. άγνωστου μεγέθους, δεν είναι πάντα δυνατό να εκτιμηθεί αξιόπιστα η συχνότητά τους ή να δημιουργηθεί αιτιώδης σχέση με την έκθεση στην ιματινίμπη.

Πίνακας 2 Ανεπιθύμητες ενέργειες από αναφορές μετά την κυκλοφορία

1 Θανατηφόρα περιστατικά έχουν αναφερθεί σε ασθενείς με προχωρημένη νόσο, σοβαρές λοιμώξεις, σοβαρή ουδετεροπενία και άλλες σοβαρές ταυτόχρονες καταστάσεις.

Ανωμαλίες στις εργαστηριακές αναλύσεις:

Αιματολογία

Στη ΧΜΛ, οι κυτταροπενίες, και συγκεκριμένα η ουδετεροπενία και η θρομβοπενία, ήταν κοινές σε όλες τις μελέτες, υποδεικνύοντας υψηλότερη συχνότητα σε υψηλές δόσεις ≥750 mg (μελέτη φάσης Ι). Ωστόσο, η εμφάνιση κυτταροπενίας βρέθηκε επίσης να εξαρτάται σαφώς από το στάδιο της η ασθένεια, η συχνότητα ουδετεροπενίας (ANC

Σε νεοδιαγνωσθείσα χρόνια φάση ΧΜΛ, ουδετεροπενία (ANC

Ωστόσο, σε σπάνιες περιπτώσεις μπορεί να οδηγήσουν σε μόνιμη διακοπή της θεραπείας. Σε παιδιατρικούς ασθενείς με ΧΜΛ, οι πιο συχνά παρατηρούμενες τοξικότητες ήταν οι κυτταροπενίες βαθμού 3 ή 4, συμπεριλαμβανομένης της ουδετεροπενίας, της θρομβοπενίας και της αναιμίας. Συνήθως εμφανίστηκαν κατά τους πρώτους μήνες της θεραπείας.

Στη μελέτη σε ασθενείς με ανεγχείρητο ή / και μεταστατικό GIST, αναιμία βαθμού 3 και 4 αναφέρθηκε στο 5,4% και 0,7% των ασθενών, αντίστοιχα, η οποία θα μπορούσε να σχετίζεται με γαστρεντερική ή ενδοογκική αιμορραγία τουλάχιστον σε μερικούς από αυτούς τους ασθενείς. Ουδετεροπενία βαθμού 3 και 4 παρατηρήθηκαν στο 7,5% και 2,7% των ασθενών, αντίστοιχα, και θρομβοπενία βαθμού 3 στο 0,7% των ασθενών. Κανένας ασθενής δεν ανέπτυξε θρομβοπενία βαθμού 4. θεραπεία, με τις τιμές να παραμένουν σχετικά σταθερές στη συνέχεια.

Βιοχημεία

Σημαντική αύξηση των τρανσαμινασών βαθμού 3 ή 4 (αμινοτρανσφεράση αλανίνης) και αύξηση 4,8% της ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης βαθμού 3 ή 4 (AST) παρατηρήθηκε σε ασθενείς με ΧΜΛ. 3%.

Υπήρξαν περιπτώσεις κυτταρολυτικής και χολοστατικής ηπατίτιδας και ηπατικής ανεπάρκειας. σε μερικά από τα οποία το αποτέλεσμα ήταν θανατηφόρο, συμπεριλαμβανομένου ενός ασθενούς που έλαβε θεραπεία με υψηλές δόσεις παρακεταμόλης.

Αναφορά ύποπτων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά ύποπτων ανεπιθύμητων ενεργειών που εμφανίζονται μετά την έγκριση του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική καθώς επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της ισορροπίας οφέλους / κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Οι επαγγελματίες υγείας καλούνται να αναφέρουν τυχόν υποψίες ανεπιθύμητων ενεργειών μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς.

04,9 Υπερδοσολογία

Η εμπειρία με δόσεις υψηλότερες από τη συνιστώμενη θεραπευτική δόση είναι περιορισμένη. Απομονωμένες περιπτώσεις υπερδοσολογίας με Glivec έχουν αναφερθεί αυθόρμητα και στη βιβλιογραφία. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται και να λαμβάνει κατάλληλη συμπτωματική θεραπεία. περιπτώσεις έχουν "βελτιωθεί" ή "διορθωθεί". Τα ακόλουθα συμβάντα έχουν αναφερθεί σε διαφορετικά διαστήματα δόσης:

Ενήλικος πληθυσμός

1200-1600 mg (διάρκεια θεραπείας που κυμαίνεται από 1 έως 10 ημέρες): Ναυτία, έμετος, διάρροια, εξάνθημα, ερύθημα, οίδημα, οίδημα, κόπωση, μυϊκοί σπασμοί, θρομβοπενία, πανκυτταροπενία, κοιλιακό άλγος, πονοκέφαλος, μειωμένη όρεξη.

1800-3200 mg (έως 3200 mg ημερησίως για 6 ημέρες): Αδυναμία, μυαλγία, αυξημένη φωσφοκινάση κρεατίνης, αυξημένη χολερυθρίνη, γαστρεντερικός πόνος.

6400 mg (εφάπαξ δόση): Αναφέρθηκε περίπτωση στη βιβλιογραφία ασθενούς με ναυτία, έμετο, κοιλιακό άλγος, πυρετό, πρήξιμο του προσώπου, μειωμένο αριθμό ουδετερόφιλων, αυξημένες τρανσαμινάσες.

8-10 g (εφάπαξ δόση): Έχουν αναφερθεί έμετος και γαστρεντερικός πόνος.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ένα παιδί 3 ετών που εκτέθηκε σε εφάπαξ δόση 400 mg είχε εμετό, διάρροια και ανορεξία και ένα άλλο παιδί 3 ετών που εκτέθηκε σε εφάπαξ δόση 980 mg είχε μειωμένο αριθμό λευκών αιμοσφαιρίων και διάρροια.

Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, ο ασθενής πρέπει να παρακολουθείται και να του παρέχεται η κατάλληλη υποστηρικτική θεραπεία.

05.0 ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

05.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική ομάδα: αναστολέας πρωτεΐνης κινάσης τυροσίνης, κωδικός ATC: L01XE01

Μηχανισμός δράσης

Το Imatinib είναι ένα μικρό μόριο αναστολέα πρωτεΐνης-τυροσίνης κινάσης που αναστέλλει ισχυρά τη δραστηριότητα της κινάσης τυροσίνης Bcr-Abl, καθώς και αρκετούς υποδοχείς τυροσίνης κινάσης: Κιτ, ο υποδοχέας παράγοντα βλαστικών κυττάρων (SCF) κωδικοποιημένος από το πρωτο-ογκογόνο c-Kit , οι υποδοχείς της περιοχής δισκοειδίνης (DDR1 και DDR2), ο υποδοχέας διεγερτικού παράγοντα αποικίας (CSF-1R) και οι άλφα και βήτα υποδοχείς για αυξητικό παράγοντα που προέρχεται από αιμοπετάλια (PDGFR-alpha και PDGFR-βήτα).

Το Imatinib μπορεί επίσης να αναστείλει κυτταρικά γεγονότα που προκαλούνται από την ενεργοποίηση αυτών των υποδοχέων κινάσης.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Το Imatinib είναι ένας αναστολέας πρωτεΐνης-τυροσίνης κινάσης που αναστέλλει ισχυρά την κινάση τυροσίνης Bcr-Abl σε επίπεδα in vitro, σε κυτταρικό επίπεδο ε in vivoΤο Η ένωση αναστέλλει επιλεκτικά τον πολλαπλασιασμό και προκαλεί απόπτωση σε θετικές κυτταρικές σειρές Bcr-Abl και φρέσκα κύτταρα λευχαιμίας από ασθενείς με χρωμόσωμα Philadelphia θετικής CML και οξείας λεμφοβλαστικής λευχαιμίας (ΟΛΛ).

In vivo η ένωση εμφανίζει αντικαρκινική δράση ως απλός παράγοντας σε ζωικά μοντέλα με θετικά Bcr-Abl κύτταρα όγκου.

Το Imatinib είναι επίσης ένας αναστολέας υποδοχέα κινάσης τυροσίνης για αυξητικό παράγοντα που προέρχεται από αιμοπετάλια (PDGF), PDGF-R και παράγοντα βλαστοκυττάρων (SCF), c-Kit, και αναστέλλει τα κυτταρικά συμβάντα που προκαλούνται από PDGF και SCF. In vitro, η ιματινίμπη αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό και προκαλεί απόπτωση στα κύτταρα του στρωματικού όγκου του γαστρεντερικού σωλήνα (GIST), τα οποία εκφράζουν ενεργή μετάλλαξη εργαλειοθήκηΤο Η συστατική ενεργοποίηση του υποδοχέα PDGF ή της πρωτεΐνης Abl τυροσίνης κινάσης ως συνέπεια της σύντηξης διαφορετικών εταίρων πρωτεϊνών ή της συστατικής παραγωγής PDGF έχουν εμπλακεί στην παθογένεση των MDS / MPD, HES / CLE και DFSP. Το Imatinib αναστέλλει τη σηματοδότηση. με απορρύθμιση PDGFR και δραστηριότητα Abl κινάσης.

Κλινικές μελέτες στη χρόνια μυελογενή λευχαιμία

Η αποτελεσματικότητα του Glivec βασίζεται στις συνολικές τιμές αιματολογικής και κυτταρογενετικής απόκρισης και επιβίωσης χωρίς πρόοδο της νόσου. Με εξαίρεση τη νεοδιαγνωσθείσα χρόνια φάση της ΧΜΛ, δεν υπάρχουν ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές που να αποδεικνύουν κλινικό όφελος, που σημαίνει βελτίωση της τα συμπτώματα που σχετίζονται με τη νόσο ή η αυξημένη επιβίωση. Τρεις μεγάλες, ανοιχτές, ανεξέλεγκτες, διεθνείς μελέτες φάσης ΙΙ έχουν διεξαχθεί σε ασθενείς με ΧΜΛ της Philadelphia θετικών χρωμοσωμάτων (Ph +) με προχωρημένη, επιταχυνόμενη ή κρίση έκρηξης. άλλες λευχαιμίες Ph + ή χρόνιες φάσης CML, αλλά η οποία δεν ωφελήθηκε από προηγούμενη θεραπεία με ιντερφερόνη-άλφα (IFN). Διεξήχθη μια μεγάλη, τυχαιοποιημένη, ανοιχτή, διεθνής μελέτη φάσης ΙΙΙ σε ασθενείς με Ph + CML που διαγνώστηκαν πρόσφατα. Επιπλέον, οι παιδιατρικοί ασθενείς έλαβαν θεραπεία σε μελέτες δύο φάσεων Ι και μίας φάσης ΙΙ.

Σε όλες τις κλινικές μελέτες, το 38-40% των ασθενών ήταν ≥60 ετών και το 10-12% των ασθενών ήταν ≥70 ετών.

Χρόνια φάση, νέα διάγνωση: Αυτή η μελέτη φάσης ΙΙΙ σε ενήλικες ασθενείς συνέκρινε τη θεραπεία μόνο με Glivec και τον συνδυασμό ιντερφερόνης-άλφα (IFN) και κυταραμπίνης (Ara-C). Ασθενείς που δεν ανταποκρίθηκαν (καμία πλήρης αιματολογική απόκριση (REC) στους 6 μήνες, αύξηση του αριθμού των λευκών αιμοσφαιρίων (WBC), καμία σημαντική κυτταρογενετική απόκριση (MCR) στους 24 μήνες), οι οποίοι παρουσίασαν απώλεια απόκρισης (απώλεια της REC και MCR) ή σοβαρή δυσανεξία στη θεραπεία, επιτράπηκε στη μετάβαση στην εναλλακτική θεραπεία. Στο σκέλος του Glivec, οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία με 400 mg ημερήσιες δόσεις. Στο σκέλος της IFN, οι ασθενείς χορηγήθηκαν υποδορίως με δόσεις IFN 5 MIU / m2 / ημέρα σε συνδυασμό με Ara-C σε δόση 20 mg / m2 / ημέρα για 10 ημέρες ανά μήνα.

Συνολικά τυχαιοποιήθηκαν 1.106 ασθενείς, 553 για κάθε βραχίονα. Τα βασικά χαρακτηριστικά των δύο ομάδων ήταν παρόμοια. Η διάμεση ηλικία ήταν 51 έτη (εύρος 18-70 ετών), με 21,9% των ασθενών ηλικίας ≥60 ετών. 59% ήταν άνδρες και 41% γυναίκες, 89,9% ήταν Καυκάσιοι και 4,7% μαύροι. Επτά χρόνια μετά την εγγραφή του τελευταίου ασθενούς, η μέση διάρκεια της θεραπείας πρώτης γραμμής ήταν 82 και 8 μήνες στον βραχίονα Glivec και τον βραχίονα IFN, αντίστοιχα.

Η μέση διάρκεια της δεύτερης γραμμής θεραπείας με Glivec ήταν 64 μήνες. Συνολικά, σε ασθενείς που έκαναν θεραπεία πρώτης γραμμής με Glivec, η μέση ημερήσια δόση που χορηγήθηκε ήταν 406 ± 76 mg. Το κύριο τελικό σημείο αποτελεσματικότητας της μελέτης είναι η επιβίωση χωρίς εξέλιξη. Η πρόοδος ορίστηκε ως ένα από τα ακόλουθα: εξέλιξη σε επιταχυνόμενη φάση ή κρίση έκρηξης, θάνατος, απώλεια πλήρους αιματολογικής απόκρισης (REC) ή μείζονος κυτταρογενετικής απόκρισης (MCR) ή, σε ασθενείς που δεν επιτυγχάνουν REC, αύξηση του αριθμού των λευκών αιμοσφαιρίων παρά την κατάλληλη θεραπευτική αντιμετώπιση. Τα κύρια δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία είναι η κυτταρογενετική απόκριση, η αιματολογική απόκριση, η μοριακή απόκριση (ελάχιστο υπόλοιπο εκτίμησης της νόσου), ο χρόνος για επιταχυνόμενη φάση και κρίση έκρηξης και επιβίωση Τα αποτελέσματα φαίνονται στον Πίνακα 3.

Πίνακας 3 Απάντηση σε πρόσφατα διαγνωσμένη μελέτη CML (δεδομένα 84 μηνών)

* Π

** Τα ποσοστά μοριακής απόκρισης βασίζονται σε διαθέσιμα δείγματα

Κριτήρια αιματολογικής απόκρισης (όλες οι απαντήσεις πρέπει να επιβεβαιωθούν μετά από τουλάχιστον 4 εβδομάδες):

WBC

Κριτήρια κυτταρογενετικής απόκρισης: πλήρης (0%Ph + μεταφάσεις), μερική (1-35%), ήσσονος σημασίας (36-65%) ή ελάχιστη (66-95%). Η κύρια απόκριση (0-35%) συνδυάζει πλήρεις και μερικές απαντήσεις.

Κύρια κριτήρια μοριακής απόκρισης: στο περιφερικό αίμα log 3 log μείωση στο αντίγραφο Bcr-Abl (μετρημένο με ποσοτική αντίστροφη μεταγραφάση RT-PCR) από τυποποιημένη βασική γραμμή.

Τα ποσοστά πλήρους αιματολογικής απόκρισης, κύριας κυτταρογενετικής απόκρισης και πλήρους κυτταρογενετικής απόκρισης σε θεραπεία πρώτης γραμμής υπολογίστηκαν σύμφωνα με τη μέθοδο Kaplan-Meier, όπου οι μη αποκρίσεις περικόπηκαν κατά την ημερομηνία της τελευταίας αξιολόγησης. Με αυτή τη μέθοδο, αθροιστική απάντηση Τα ποσοστά, που υπολογίστηκαν για θεραπεία πρώτης γραμμής με Glivec, ήταν καλύτερα από 12 μήνες έως 84 μήνες θεραπείας ως εξής: CHR από 96,4% σε 98,4%, αντίστοιχα, και CCyR από 69, αντίστοιχα, 5% έως 87,2%.

Μετά από 7 χρόνια παρακολούθησης, υπήρξαν 93 (16,8%) γεγονότα εξέλιξης στο σκέλος του Glivec: 37 (6,7%) επιταχυνόμενη εξέλιξη φάσης / κρίση έκρηξης, 31 (5,6%) απώλεια MCyR, 15 (2,7%) απώλεια CHR ή αύξηση των λευκών αιμοσφαιρίων και 10 περιπτώσεις (1,8%) θανάτου που δεν σχετίζεται με ΧΜΛ. Υπήρξαν 165 συμβάντα (29,8%) στη θεραπεία IFN + Ara-C, εκ των οποίων 130 συνέβησαν κατά τη διάρκεια θεραπείας πρώτης γραμμής με IFN + Ara-C

Το εκτιμώμενο ποσοστό ασθενών χωρίς εξέλιξη σε επιταχυνόμενη φάση ή κρίση έκρηξης στους 84 μήνες ήταν σημαντικά υψηλότερο στον βραχίονα Glivec σε σχέση με τον βραχίονα IFN (92,5% έναντι 85,1%, σ.

Υπήρξαν 71 (12,8%) και 85 (15,4%) θάνατοι στους βραχίονες Glivec και IFN + Ara-C, αντίστοιχα.

Η εκτιμώμενη συνολική επιβίωση στους 84 μήνες είναι 86,4% στο σκέλος τυχαιοποίησης Glivec και 83,3% στον βραχίονα IFN + Ara-C, αντίστοιχα (δοκιμή καταγραφής κατάταξης p = 0,073). Το τελικό σημείο "χρόνος σε συμβάντα" επηρεάζεται πολύ από το "υψηλό ποσοστό διασταύρωσης από τον βραχίονα IFN + Ara-C στον βραχίονα Glivec. Η επίδραση της θεραπείας με Glivec στην επιβίωση σε νεοδιαγνωσθείσα χρόνια φάση ΧΜΛ εκτιμήθηκε περαιτέρω από μια "αναδρομική ανάλυση των δεδομένων Glivec που αναφέρθηκαν παραπάνω και των πρωτογενών δεδομένων από άλλη μελέτη Φάσης ΙΙΙ χρησιμοποιώντας IFN + Ara-C (n = 325) με πανομοιότυπο δοσολογικό σχήμα. Η ανωτερότητα αποδείχθηκε σε αυτήν την αναδρομική ανάλυση. του Glivec έναντι IFN + Ara -C όσον αφορά τη συνολική επιβίωση (σελ

Ο βαθμός κυτταρογενετικής και μοριακής απόκρισης είχε εμφανή επίδραση στα μακροπρόθεσμα αποτελέσματα σε ασθενείς που λάμβαναν Glivec. Ενώ το 96% (93%) των ασθενών με CCyR (PCyR) στους 12 μήνες ήταν χωρίς εξέλιξη έως επιταχυνόμενη κρίση φάσης / έκρηξης στους 84 μήνες, μόνο το 81% των ασθενών χωρίς MCyR στους 12 μήνες ήταν χωρίς εξέλιξη σε ΧΜΛ σε προχωρημένο στάδιο στους 84 μήνες (παγκόσμια σελ

Σε αυτή τη μελέτη, οι επιτρεπόμενες αυξήσεις της δόσης ήταν από 400 mg ημερησίως σε 600 mg ημερησίως, στη συνέχεια από 600 mg ημερησίως σε 800 mg ημερησίως. Μετά από 42 μήνες παρακολούθησης, 11 ασθενείς παρουσίασαν μια επιβεβαιωμένη απώλεια (πάνω από 4 εβδομάδες) της κυτταρογενετικής τους απόκρισης. Από αυτούς τους 11 ασθενείς, 4 ασθενείς είχαν αύξηση δόσης έως και 800 mg ημερησίως, 2 από αυτούς με ανάκτηση της κυτταρογενετικής απόκρισης (1 μερική και 1 πλήρης, η τελευταία έφτασε επίσης στη μοριακή απόκριση), ενώ από τους 7 ασθενείς που δεν είχε αύξηση της δόσης, μόνο ένας είχε ανακτήσει την πλήρη κυτταρογενετική απόκριση. Το ποσοστό ορισμένων ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν υψηλότερο στους 40 ασθενείς στους οποίους η ημερήσια δόση αυξήθηκε στα 800 mg σε σύγκριση με τον πληθυσμό ασθενών πριν από την κλιμάκωση της δόσης (n = 551). Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες περιελάμβαναν γαστρεντερική αιμορραγία, επιπεφυκίτιδα και αυξήσεις τρανσαμινάσες ή χολερυθρίνη Άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν αναφερθεί με ίση ή μικρότερη συχνότητα.

Χρόνια φάση, αποτυχία της θεραπείας με ιντερφερόνη: 532 ενήλικες ασθενείς έλαβαν θεραπεία με αρχική δόση 400 mg. Οι ασθενείς χωρίστηκαν σε τρεις κύριες κατηγορίες: αιματολογική ανεπάρκεια (29%), κυτταρογενετική ανεπάρκεια (35%) ή δυσανεξία στην ιντερφερόνη (36%). Οι ασθενείς είχαν λάβει προηγουμένως διάμεσο 14 μηνών θεραπείας με IFN σε δόσεις ≥ 25 x 106 IU / εβδομάδα και ήταν όλα σε χρόνια προχωρημένη φάση, με μέσο χρόνο από τη διάγνωση 32 μήνες. Η κύρια μεταβλητή αποτελεσματικότητας της μελέτης ήταν το ποσοστό κύριας κυτταρογενετικής απόκρισης (πλήρης συν μερική ανταπόκριση, μεταφάσεις Ph + από 0 έως 35% στο οστό μεδούλι).

Σε αυτή τη μελέτη, το 65% των ασθενών πέτυχε μια σημαντική κυτταρογενετική ανταπόκριση που ήταν πλήρης στο 53% των ασθενών (επιβεβαιώθηκε για το 43%) (Πίνακας 4). Μια πλήρης αιματολογική ανταπόκριση επιτεύχθηκε στο 95% των ασθενών.

Επιταχυνόμενη φάση: 235 ενήλικες ασθενείς με επιταχυνόμενη φάση νόσου συμμετείχαν στη μελέτη. Οι πρώτοι 77 ασθενείς ξεκίνησαν θεραπεία στα 400 mg, αργότερα το πρωτόκολλο προσαρμόστηκε ώστε να επιτρέπονται υψηλότερες δόσεις και οι υπόλοιποι 158 ασθενείς άρχισαν θεραπεία στα 600 mg.

Η κύρια μεταβλητή αποτελεσματικότητας ήταν το ποσοστό αιματολογικής ανταπόκρισης, που αναφέρθηκε ως πλήρης αιματολογική απόκριση, δεν υπήρχαν ενδείξεις λευχαιμίας (δηλ. Κάθαρση βλαστών από μυελό και αίμα αλλά χωρίς πλήρη ανάκτηση περιφερικού αίματος όπως συμβαίνει για πλήρεις αποκρίσεις). Το Επιβεβαιωμένη αιματολογική ανταπόκριση επιτεύχθηκε στο 71,5% των ασθενών (Πίνακας 4). Είναι σημαντικό ότι μια σχετική κυτταρογενετική ανταπόκριση επιτεύχθηκε επίσης στο 27,7% των ασθενών, η οποία ήταν πλήρης στο 20,4% των ασθενών (επιβεβαιώθηκε για το 16%).

Για τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με 600 mg, η τρέχουσα μέση επιβίωση χωρίς εξέλιξη και η συνολική επιβίωση ήταν 22,9 και 42,5 μήνες, αντίστοιχα.

Μυελοειδής κρίση έκρηξης: Συμμετείχαν 260 ασθενείς με μυελογενή έκρηξη. 95 (37%) είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε χημειοθεραπεία για τη θεραπεία επιταχυνόμενης φάσης ή κρίσης έκρηξης («ασθενείς με προεπεξεργασία»), ενώ 165 (63%) δεν είχαν υποβληθεί σε θεραπεία («ασθενείς χωρίς θεραπεία»). Οι πρώτοι 37 ασθενείς άρχισαν θεραπεία με 400 mg, αργότερα το πρωτόκολλο προσαρμόστηκε ώστε να επιτρέπονται υψηλότερες δόσεις και οι υπόλοιποι 223 ασθενείς άρχισαν θεραπεία με 600 mg. Η κύρια μεταβλητή αποτελεσματικότητας ήταν το ποσοστό αιματολογικής απόκρισης, που αναφέρθηκε ως πλήρης αιματολογική απόκριση, δεν υπήρχαν ενδείξεις λευχαιμίας ή η επιστροφή στη ΧΜΛ χρόνιας φάσης, χρησιμοποιώντας τα ίδια κριτήρια όπως στη μελέτη επιταχυνόμενης φάσης. Σε αυτή τη μελέτη, το 31% των ασθενών πέτυχε αιματολογική ανταπόκριση (36% σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία και 22% σε ασθενείς που είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία). Το ποσοστό ανταπόκρισης ήταν επομένως υψηλότερο σε ασθενείς που έλαβαν 600 mg (33%) από ό, τι σε ασθενείς που έλαβαν 400 mg (16%, p = 0,0220). Η μέση εκτίμηση επιβίωσης των ασθενών που δεν είχαν υποβληθεί προηγουμένως σε θεραπεία και υποβλήθηκαν σε θεραπεία ήταν 7,7 και 4,7 μήνες, αντίστοιχα.

Κρίση λεμφοειδούς έκρηξης: περιορισμένος αριθμός ασθενών εγγράφηκε στις μελέτες φάσης Ι (n = 10). Η αξία της αιματολογικής απόκρισης ήταν 70%, με διάρκεια 2-3 μήνες.

Πίνακας 4 Αντίδραση σε μελέτες CML για ενήλικες

Παιδιατρικοί ασθενείς: Συνολικά 26 ηλικιωμένοι παιδιατρικοί ασθενείς

Οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία σε δόσεις Glivec των 260 mg / m2 / ημέρα (n = 5), 340 mg / m2 / ημέρα (n = 9), 440 mg / m2 / ημέρα (n = 7) και 570 mg / m2 / ημέρα. μήτρα (n = 5). Μεταξύ των 9 ασθενών με ΧΜΛ χρόνιας φάσης για τους οποίους ήταν διαθέσιμα κυτταρογενετικά δεδομένα, 4 (44%) και 3 (33%) πέτυχαν πλήρη και μερική κυτταρογενετική απόκριση, αντίστοιχα, για υψηλότερο ποσοστό κυτταρογενετικής απόκρισης (MCR) από 77%.

Συνολικά 51 παιδιατρικοί ασθενείς με νεοδιαγνωσθείσα ΧΜΛ χρόνιας φάσης χωρίς θεραπεία εγγράφηκαν σε μια ανοιχτή μελέτη, πολυκεντρικής, μελέτης φάσης ΙΙ. Οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία με Glivec 340 mg / m2 / ημέρα, χωρίς διακοπές χωρίς την τοξικότητα που περιορίζει τη δόση. Σε παιδιατρικούς ασθενείς με νεοδιαγνωσθείσα ΧΜΛ, η θεραπεία με Glivec προκάλεσε ταχεία ανταπόκριση με πλήρη αιματολογική ανταπόκριση (REC) 78% μετά από θεραπεία 8 εβδομάδων. Το υψηλό ποσοστό REC συσχετίστηκε με την ανάπτυξη μιας πλήρους κυτταρογενετικής απόκρισης (CCyR) 65%, συγκρίσιμο με τα αποτελέσματα που παρατηρήθηκαν σε ενήλικες.Επιπλέον, παρατηρήθηκε μερική κυτταρογενετική απόκριση (PCyR) στο 16% των περιπτώσεων για μείζονα απόκριση (MCyR) 81%. Στην πλειοψηφία των ασθενών που πέτυχαν πλήρη κυτταρογενετική απόκριση (CCyR), το CCyR εμφανίστηκε μεταξύ του μήνα 3 και του μήνα 10 με μέσο χρόνο απόκρισης, με βάση την εκτίμηση Kaplan-Meier, 5,6 μήνες.

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων παραιτήθηκε από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Glivec σε όλα τα υποσύνολα του παιδιατρικού πληθυσμού στη θετική χρωμοσωματική μυελογενή λευχαιμία της Φιλαδέλφειας (μετατόπιση bcr-abl) (βλ. Παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Κλινικές μελέτες σε Ph + ALL

Πρόσφατα διαγνωσμένο Ph + ALL: Σε μια ελεγχόμενη μελέτη (ADE10) της ιματινίμπης έναντι της επαγωγικής χημειοθεραπείας σε 55 νεοδιαγνωσμένους ασθενείς ηλικίας 55 ετών και άνω, η ιματινίμπη που χρησιμοποιήθηκε ως μοναδικός παράγοντας προκάλεσε σημαντικά υψηλότερο ποσοστό πλήρους αιματολογικής απόκρισης από τη χημειοθεραπεία (96,3% έναντι 50% · p = 0,0001) Όταν χορηγήθηκε θεραπεία διάσωσης με ιματινίμπη σε ασθενείς που δεν ανταποκρίνονταν ή δεν ανταποκρίνονταν επαρκώς στη χημειοθεραπεία, παρατηρήθηκαν 9 ασθενείς (81,8%) από 11 που είχαν επιτύχει πλήρη αιματολογική απόκριση. Αυτό το κλινικό αποτέλεσμα συνδέθηκε με μεγαλύτερη μείωση της abl μεταγραφή σε ασθενείς που έλαβαν imatinib από ό, τι σε ασθενείς που έλαβαν χημειοθεραπεία μετά από 2 εβδομάδες θεραπείας (p = 0,02). Όλοι οι ασθενείς είχαν λάβει imatinib και χημειοθεραπεία σταθεροποίησης (βλ. Πίνακα 5) μετά τη φάση επαγωγής και τα επίπεδα μεταγραφής bcr-abl την εβδομάδα 8 ήταν πανομοιότυπα και στα δύο χέρια. Όπως είχε προβλεφθεί από το σχεδιασμό της μελέτης, δεν παρατηρήθηκε διαφορά στη διάρκεια της ύφεσης, της επιβίωσης χωρίς ασθένειες ή της συνολικής επιβίωσης, αν και οι ασθενείς με πλήρη μοριακή απόκριση και που παρέμειναν με ελάχιστη υπολειμματική ασθένεια είχαν καλύτερη έκβαση και από τις δύο διάρκειες. p = 0,01) και επιβίωση χωρίς ασθένειες (p = 0,02).

Τα αποτελέσματα που παρατηρήθηκαν σε πληθυσμό 211 νεοδιαγνωσθέντων ασθενών με Ph + ALL σε τέσσερις ανεξέλεγκτες κλινικές δοκιμές (AAU02, ADE04, AJP01 και AUS01) είναι σύμφωνα με τα αποτελέσματα που περιγράφηκαν παραπάνω. Το Imatinib σε συνδυασμό με επαγωγική χημειοθεραπεία (βλ. Πίνακα 5) πέτυχε ένα πλήρες ποσοστό αιματολογικής απόκρισης 93% (147 από 158 αξιολογήσιμους ασθενείς) και ένα ποσοστό κυτταρογενετικής απόκρισης μεγαλύτερο από 90% (19 από 21 αξιολογήσιμους ασθενείς). Μοριακό ποσοστό πλήρους ανταπόκρισης ήταν 48% (49 στους 102 ασθενείς με δυνατότητα αξιολόγησης). Στις δύο μελέτες (AJP01 και AUS01) η διάρκεια της επιβίωσης χωρίς ασθένειες (DFS) και η συνολική επιβίωση (OS) υπερέβη σταθερά τον 1 χρόνο και ήταν ανώτερη από τους ιστορικούς ελέγχους (p DFS

Πίνακας 5 Σχέδια χημειοθεραπείας που χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό με το Glivec

Παιδιατρικοί ασθενείς: Συνολικά 93 παιδιατρικοί, έφηβοι και νεαροί ενήλικες ασθενείς με Ph + ALL (ηλικίας 1 έως 22 ετών) εγγράφηκαν στη Φάση III I2301, πολυκεντρική, ανοικτής ετικέτας, μη τυχαιοποιημένη, διαδοχική ομάδα κοόρτης και έλαβαν θεραπεία με Glivec ( 340 mg / m2 / ημέρα) σε συνδυασμό με εντατική χημειοθεραπεία μετά από επαγωγική θεραπεία. Το Glivec χορηγήθηκε κατά διαστήματα στις ομάδες 1-5, με αυξανόμενη διάρκεια και νωρίτερη εμφάνιση του Glivec από ομάδα σε κοόρτη. η ομάδα 1 έλαβε τη χαμηλότερη ένταση δόσης του Glivec και η ομάδα 5 έλαβε την υψηλότερη ένταση δόσης (η μεγαλύτερη διάρκεια σε ημέρες θεραπείας με Glivec χορηγούμενη συνεχώς καθημερινά κατά τη διάρκεια των πρώτων μαθημάτων χημειοθεραπείας). Σε ασθενείς στην ομάδα 5 (n = 50), η συνεχής καθημερινή έκθεση του Glivec στην αρχή της πορείας της θεραπείας σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία βελτίωσε την 4ετή επιβίωση χωρίς συμβάντα (EFS) σε σύγκριση με τους ιστορικούς ελέγχους (n = 120), που είχε λάβει τυπική χημειοθεραπεία χωρίς

Glivec (αντίστοιχα 69,6% έναντι 31,6%). Το εκτιμώμενο τετραετές λειτουργικό σύστημα στην ομάδα 5 ήταν 83,6% έναντι 44,8% στους ιστορικούς ελέγχους. 20 από τους 50 ασθενείς (40%) στην ομάδα 5 έλαβαν μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστικών κυττάρων.

Πίνακας 6 Χημειοθεραπευτικά σχήματα που χρησιμοποιήθηκαν σε συνδυασμό με το Glivec στη μελέτη I2301

G-CSF = αυξητικός παράγοντας κοκκιοκυττάρων, VP-16 = ετοποσίδη, MTX = μεθοτρεξάτη, IV = ενδοφλέβια, SC = υποδόρια, IT = ενδορραχιαία, PO = από του στόματος, IM = ενδομυϊκή, ARA-C = κυταραβίνη, CPM = κυκλοφωσφαμίδη, VCR = βινκριστίνη, DEX = δεξαμεθαζόνη, DAUN = δαουνορουμπικίνη, 6-MP = 6- μερκαπτοπουρίνη, E.Coli L-ASP = L-ασπαραγινάση, PEG-ASP = πεγκυλιωμένη ασπαραγινάση, MESNA = νάτριο-2-μερκαπτοαιθανικό σουλφονικό, iii = ή επάνω το επίπεδο του MTX είναι

Η μελέτη AIT07 ήταν μια φάση ΙΙ / ΙΙΙ, πολυκεντρική, ανοιχτής ετικέτας, τυχαιοποιημένη μελέτη που συμμετείχε 128 ασθενείς (1 έως

Ph + υποτροπιάζοντα / πυρίμαχα ΟΛΑ: Όταν η ιματινίμπη χρησιμοποιήθηκε ως μοναδικός παράγοντας σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα / ανθεκτική Ph + ALL υπήρχε ποσοστό αιματολογικής απόκρισης 30% (9% πλήρης) και 23% υψηλότερο ποσοστό κυτταρογενετικής απόκρισης σε 53 ασθενείς, από 411 που αξιολογήθηκαν για την απάντηση. (Πιο συγκεκριμένα, από 411 ασθενείς 353 έλαβαν θεραπεία "στο πλαίσιο ενός προγράμματος διευρυμένης πρόσβασης που δεν προέβλεπε τη συλλογή δεδομένων για την κύρια ανταπόκριση.) Σε ολόκληρο τον πληθυσμό 411 ασθενών με υποτροπιάζουσα / ανθεκτική Ph + ALL, η ο διάμεσος χρόνος έως την εξέλιξη κυμαινόταν από 2,6 έως 3,1 μήνες και στους 401 ασθενείς με δυνατότητα αξιολόγησης, η μέση συνολική επιβίωση κυμαινόταν από 4,9 έως 9 μήνες.

Κλινικές μελέτες σε MDS / MPD

Η εμπειρία με το Glivec σε αυτήν την ένδειξη είναι πολύ περιορισμένη και βασίζεται σε ποσοστά αιματολογικής και κυτταρογενετικής απόκρισης. Δεν υπάρχουν ελεγχόμενες κλινικές μελέτες που να αποδεικνύουν κλινικό όφελος ή αυξημένη επιβίωση. Μια ανοιχτή, πολυκεντρική κλινική μελέτη φάσης II (μελέτη B2225) πραγματοποιήθηκε για την αξιολόγηση του Glivec σε διαφορετικούς πληθυσμούς ασθενών με ασθένειες υψηλού κινδύνου που σχετίζονται με κινάσες τυροσίνης πρωτεΐνης Abl, Kit ή PDGFR. 7 ασθενείς συμπεριλήφθηκαν σε αυτή τη μελέτη. Με MDS / MPD που είχε λάβει θεραπεία με Glivec 400 mg ημερησίως. Τρεις ασθενείς είχαν πλήρη αιματολογική ανταπόκριση (CHR) και ένας ασθενής είχε αιματολογική μερική απόκριση (PHR). Κατά την αρχική ανάλυση, τρεις από τους τέσσερις ασθενείς με ανίχνευση της αναδιάταξης του γονιδίου PDGFR είχαν αναπτύξει αιματολογική απόκριση (2 CHR και 1 PHR). Η ηλικία αυτών των ασθενών κυμαινόταν από 20 έως 72 έτη. Επιπλέον, αναφέρθηκαν επιπλέον 24 ασθενείς με MDS / MPD σε 13 δημοσιεύσεις. 21 ασθενείς έλαβαν θεραπεία με Glivec 400 mg ημερησίως, ενώ οι άλλοι 3 ασθενείς έλαβαν χαμηλότερες δόσεις. βρέθηκαν έντεκα ασθενείς αναδιάταξη του γονιδίου PDGFR, 9 από αυτούς είχαν επιτύχει CHR και 1 PHR. Η ηλικία αυτών των ασθενών κυμαινόταν από 2 έως 79 έτη. Σε πρόσφατη δημοσίευση, ενημερωμένες πληροφορίες για 6 από αυτούς τους 11 ασθενείς αποκάλυψαν ότι όλοι οι ασθενείς παρέμειναν σε κυτταρογενετική ύφεση (εύρος 32-38 μηνών).

Η ίδια δημοσίευση ανέφερε μακροπρόθεσμα δεδομένα παρακολούθησης από 12 ασθενείς (συμπεριλαμβανομένων 5 ασθενών από τη μελέτη B2225) με MDS / MPD με αναδιατάξεις γονιδίων PDGFR. Αυτοί οι ασθενείς είχαν λάβει Glivec για διάμεσο 47 μήνες (εύρος 24 ημέρες - 60 μήνες). Σε 6 από αυτούς τους ασθενείς, η παρακολούθηση υπερβαίνει τώρα τα 4 έτη. Έντεκα ασθενείς πέτυχαν γρήγορα CHR, δέκα είχαν πλήρη επίλυση κυτταρογενετικών ανωμαλιών και μειωμένη ή εξαφάνιση μεταγραφών σύντηξης που μετρήθηκαν με RT-PCR. Οι αιματολογικές και κυτταρογενετικές αποκρίσεις διατηρήθηκαν για διάμεσο 49 μηνών (εύρος 19-60) και 47 μηνών (εύρος 16-59), αντίστοιχα. Η συνολική επιβίωση είναι 65 μήνες από τη διάγνωση (εύρος 25-234). Η χορήγηση του Glivec σε ασθενείς χωρίς γενετική μετατόπιση δεν οδηγεί γενικά σε βελτίωση.

Δεν υπάρχουν ελεγχόμενες μελέτες σε παιδιατρικούς ασθενείς με MDS / MPD. Πέντε ασθενείς με MDS / MPD που σχετίζονται με αναδιάταξη του γονιδίου PDGFR έχουν αναφερθεί σε 4 δημοσιεύσεις. Οι ηλικίες αυτών των ασθενών κυμαίνονταν από 3 μήνες έως 4 έτη και το imatinib χορηγήθηκε σε δόση 50 mg ημερησίως ή σε δόσεις που κυμαίνονται από 92,5 έως 340 mg / m2 ημερησίως. Όλοι οι ασθενείς είχαν επιτύχει πλήρη αιματολογική ανταπόκριση, κυτταρογενετική απόκριση ή / και κλινική ανταπόκριση.

Κλινικές μελέτες στο HES / CLE

Μια ανοιχτή, πολυκεντρική κλινική μελέτη φάσης II (μελέτη B2225) πραγματοποιήθηκε για την αξιολόγηση του Glivec σε διαφορετικούς πληθυσμούς ασθενών με σοβαρή νόσο που σχετίζεται με κινάσες τυροσίνης πρωτεΐνης Abl, Kit ή PDGFR. Σε αυτή τη μελέτη, 14 ασθενείς με HES / CEL έλαβαν θεραπεία με ημερήσιες δόσεις Glivec από 100 mg έως 1.000 mg. Επιπλέον 162 ασθενείς με HES / CEL, που αναφέρθηκαν σε 35 αναφορές περιπτώσεων και δημοσιεύθηκαν σειρές περιπτώσεων, έλαβαν Glivec σε ημερήσιες δόσεις από 75 mg έως 800 mg. wereταν Κυτταρογενετικές ανωμαλίες που αξιολογήθηκαν σε 117 ασθενείς του συνολικού πληθυσμού των 176 ασθενών. Σε 61 από αυτούς τους 117 ασθενείς, εντοπίστηκε σύντηξη κινάσης FIP1L1 -PDGFRα. Σε άλλα 3 δημοσιευμένα έγγραφα, επιπλέον τέσσερις ασθενείς με HES βρέθηκαν θετικοί για κινάση σύντηξης FIP1L1 -PDGFRα. Και οι 65 ασθενείς, θετικοί για Η σύντηξη κινάσης FIP1L1-PDGFRα, είχε επιτύχει CHR που διατηρήθηκε για μήνες (εύρος 1+ έως 44+ μηνών περικοπή κατά τη στιγμή της αναφοράς). και αναφέρθηκε σε πρόσφατη δημοσίευση, 21 από αυτούς τους 65 ασθενείς είχαν επίσης επιτύχει πλήρη μοριακή ύφεση με διάμεση παρακολούθηση 28 μηνών (εύρος 13-67 μηνών). Οι ηλικίες αυτών των ασθενών κυμαίνονταν από 25 έως 72 ετών. Επιπλέον, αναφέρθηκαν κλινικές περιπτώσεις βελτίωσης των συμπτωμάτων και άλλων ανωμαλιών των λειτουργικών οργάνων από τους ερευνητές. Έχουν αναφερθεί βελτιώσεις στο καρδιακό, νευρικό σύστημα, το δέρμα / υποδόριο ιστό, την αναπνευστική / θωρακική / μεσοθωρακική οδό, το μυοσκελετικό / συνδετικό / αγγειακό και γαστρεντερικό σωλήνα.

Δεν υπάρχουν ελεγχόμενες μελέτες σε παιδιατρικούς ασθενείς με HES / CEL. Τρεις ασθενείς με HES και CLE που σχετίζονται με αναδιάταξη του γονιδίου PDGFR αναφέρθηκαν σε 3 δημοσιεύσεις. Οι ηλικίες αυτών των ασθενών κυμαίνονταν από 2 έως 16 ετών και το imatinib χορηγήθηκε σε δόση 300 mg / m2 ημερησίως ή σε δόσεις 200 έως 400 mg ημερησίως. Όλοι οι ασθενείς είχαν επιτύχει αιματολογική ανταπόκριση, πλήρη κυτταρογενετική απόκριση και / ή μια πλήρη μοριακή απόκριση.

Κλινικές μελέτες σε μη λειτουργικό ή / και μεταστατικό GIST

Διεθνής, τυχαιοποιημένη, ανεξέλεγκτη, φάση ΙΙ, ανοιχτής μελέτης διεξήχθη σε ασθενείς με μη ανιχνεύσιμους ή μεταστατικούς κακοήθεις γαστρεντερικούς στρωματικούς όγκους (GIST). Σε αυτή τη μελέτη, 147 ασθενείς εγγράφηκαν και τυχαιοποιήθηκαν. Έλαβαν από του στόματος 400 mg ή 600 mg άπαξ ημερησίως για έως και 36 μήνες. Αυτοί οι ασθενείς ήταν ηλικίας 18 έως 83 ετών και είχαν παθολογική διάγνωση μη ανιχνεύσιμων και / ή μεταστατικών κακοήθων GISTs θετικών για εργαλειοθήκηΤο Ανοσοϊστοχημικές δοκιμές διεξάγονταν περιοδικά με αντίσωμα Kit (A-4502, πολυκλωνοποιημένος αντιορός κουνελιού, 1: 100; DAKO Corporation, Carpinteria, CA) σύμφωνα με την ανάλυση με τη μέθοδο του συμπλόκου αβιδίνης-βιοτίνης-υπεροξειδάσης μετά την ανάκτηση του αντιγόνου.

Τα πρωταρχικά στοιχεία αποτελεσματικότητας βασίστηκαν σε αντικειμενικές τιμές απόκρισης.Οι όγκοι έπρεπε να είναι μετρήσιμοι τουλάχιστον σε ένα σημείο της νόσου και ο χαρακτηρισμός της ανταπόκρισης βασίστηκε στα κριτήρια της Southwestern Oncology Group (SWOG). Τα αποτελέσματα αναφέρονται στον Πίνακα 7.

Πίνακας 7 Καλύτερη ανταπόκριση όγκου στη μελέτη STIB2222 (GIST)

Δεν υπήρχαν διαφορές στο ποσοστό ανταπόκρισης μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας. Ένας σημαντικός αριθμός ασθενών που είχαν σταθεροποιηθεί η ασθένεια κατά τη στιγμή της ενδιάμεσης ανάλυσης πέτυχε μερική ανταπόκριση με μεγαλύτερη θεραπεία (διάμεση παρακολούθηση 31 μηνών). Ο διάμεσος χρόνος απόκρισης ήταν 13 εβδομάδες (95% CI 12-23). ο χρόνος αποτυχίας της θεραπείας σε ασθενείς που ανταποκρίθηκαν ήταν 122 εβδομάδες (95% CI 106-147), ενώ στο συνολικό πληθυσμό της μελέτης ήταν 84 εβδομάδες (95% CI 71-109) Η μέση συνολική επιβίωση δεν επιτεύχθηκε Η εκτίμηση Kaplan-Meir για επιβίωση μετά από 36 μήνες παρακολούθησης είναι 68%.

Στις δύο κλινικές μελέτες (μελέτη B2222 και μελέτη μεταξύ ομάδων S0033) η ημερήσια δόση του Glivec αυξήθηκε έως και 800 mg σε ασθενείς που προχωρούσαν σε χαμηλότερες ημερήσιες δόσεις των 400 mg ή 600 mg. Η ημερήσια δόση αυξήθηκε στα 800 mg σε συνολικά 103 ασθενείς. 6 ασθενείς πέτυχαν μερική ανταπόκριση και 21 ασθενείς σταθεροποιήθηκαν μετά από κλιμάκωση της δόσης για συνολικό κλινικό όφελος 26%. Από τα διαθέσιμα δεδομένα ασφάλειας, το προφίλ ασφάλειας του Glivec δεν φαίνεται να επηρεάζεται από την ημερήσια αύξηση της δόσης. Έως 800 mg σε ασθενείς προχωρώντας σε χαμηλότερες ημερήσιες δόσεις των 400 mg ή 600 mg.

Κλινικές μελέτες για την επικουρική θεραπεία του GIST

Η επικουρική θεραπεία με Glivec αξιολογήθηκε σε μια πολυκεντρική, διπλά-τυφλή, μακροχρόνια, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο φάση III μελέτη (Z9001) που περιελάμβανε 773 ασθενείς. Η ηλικία αυτών των ασθενών κυμαινόταν από 18 έως 91 έτη. Οι ασθενείς που συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη είχαν ιστολογική διάγνωση, με ανοσοϊστοχημεία, πρωτογενούς GIST με έκφραση της πρωτεΐνης Kit και διάμετρο όγκου μεγαλύτερη από 3 cm, με πλήρη εκτομή του πρωτογενούς GIST. Εντός 14-70 ημερών πριν από την εγγραφή. Μετά την εκτομή του πρωτογενούς GIST, οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε μία από τις δύο ομάδες θεραπείας: Glivec 400 mg / ημέρα ή εικονικό φάρμακο για ένα έτος.

Το κύριο τελικό σημείο αποτελεσματικότητας της μελέτης ήταν η επιβίωση χωρίς υποτροπή (RFS), που ορίζεται ως ο χρόνος από την ημερομηνία τυχαιοποίησης έως την ημερομηνία υποτροπής ή θανάτου από οποιαδήποτε αιτία.

Το Glivec επέκτεινε σημαντικά το RFS, με το 75% των ασθενών να υποτροπιάζουν στους 38 μήνες στην ομάδα Glivec έναντι 20 μηνών στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (95% CI, αντίστοιχα [30 - μη εκτιμώμενος], [14 - μη εκτιμώμενος]]). (λόγος κινδύνου = 0,398 [0,259-0,610], σελ

Ο κίνδυνος υποτροπής σε ασθενείς μετά την εκτομή του πρωτοπαθούς GIST εκτιμήθηκε αναδρομικά με βάση τους ακόλουθους προγνωστικούς παράγοντες: μέγεθος όγκου, μιτωτικό δείκτη, θέση όγκου. Τα δεδομένα του μιτωτικού δείκτη ήταν διαθέσιμα για 556 από 713 ασθενείς [πληθυσμός πρόθεσης προς θεραπεία (ITT)]. Αποτελέσματα αναλύσεων υποομάδων, σύμφωνα με τις ταξινομήσεις κινδύνου των Εθνικών Ινστιτούτων Υγείας των ΗΠΑ (NIH) και του Ινστιτούτου Παθολογίας των Ενόπλων Δυνάμεων (AFIP) , φαίνονται στον Πίνακα 8. Δεν παρατηρήθηκε όφελος στις ομάδες χαμηλού και πολύ χαμηλού κινδύνου Δεν παρατηρήθηκε συνολικό όφελος επιβίωσης.

Πίνακας 8 Περίληψη των αναλύσεων RFS μελέτης Z9001 σύμφωνα με τις ταξινομήσεις κινδύνου NIH και AFIP

* πλήρης περίοδος παρακολούθησης · NS - Δεν μπορεί να εκτιμηθεί

Μια δεύτερη φάση III, ανοικτή, πολυκεντρική μελέτη (SSG XVIII / AIO) συνέκρινε 12 μήνες θεραπείας με Glivec 400 mg / ημέρα έναντι 36 μηνών θεραπείας σε ασθενείς μετά από χειρουργική εκτομή του GIST και με έναν από τους ακόλουθους παράγοντες: όγκος > 5 cm και μιτωτική καταμέτρηση> 5/50 πεδία υψηλής ισχύος (HPF). o διάμετρος όγκου> 10 cm και οποιοσδήποτε μιτωτικός αριθμός ή όγκος οποιουδήποτε μεγέθους με μιτωτική μέτρηση> 10/50 HPF ή ρήξη όγκου στην περιτοναϊκή κοιλότητα. Συνολικά, 397 ασθενείς συμφώνησαν και τυχαιοποιήθηκαν στη μελέτη (199 ασθενείς στο σκέλος των 12 μηνών και 198 ασθενείς στον βραχίονα των 36 μηνών), η διάμεση ηλικία ήταν τα 61 έτη (εύρος 22-84 ετών). -ήταν 54 μήνες (από την ημερομηνία τυχαιοποίησης έως την ημερομηνία αποκοπής δεδομένων), συνολικά 83 μήνες μεταξύ του πρώτου τυχαιοποιημένου ασθενούς και της ημερομηνίας αποκοπής.

Το κύριο καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν η επιβίωση χωρίς υποτροπές (RFS), που ορίζεται ως ο χρόνος από την ημερομηνία τυχαιοποίησης έως την ημερομηνία υποτροπής ή θανάτου από οποιαδήποτε αιτία.

Η θεραπεία με Glivec για τριάντα έξι μήνες παρέτεινε σημαντικά το RFS σε σύγκριση με τη θεραπεία με Glivec για 12 μήνες (με συνολικό λόγο κινδύνου (HR) = 0,46 [0,32; 0,65], p

Επιπλέον, η θεραπεία με Glivec για τριάντα έξι μήνες παρέτεινε σημαντικά τη συνολική επιβίωση (OS) σε σύγκριση με τη θεραπεία με Glivec για 12 μήνες (HR = 0,45 [0,22; 0,89], p = 0,0187) (Πίνακας 9).

Μια μεγαλύτερη διάρκεια θεραπείας (> 36 μήνες) μπορεί να καθυστερήσει την εμφάνιση περαιτέρω υποτροπών · ωστόσο, ο αντίκτυπος αυτών των στοιχείων στη συνολική επιβίωση παραμένει άγνωστος. Ο συνολικός αριθμός των θανάτων ήταν 25 στο σκέλος θεραπείας 12 μηνών και 12 στο σκέλος θεραπείας 36 μηνών.

Στην ανάλυση ITT, δηλαδή σε όλο τον πληθυσμό της μελέτης, η θεραπεία με ιματινίμπη για 36 μήνες ήταν ανώτερη από τη θεραπεία για 12 μήνες. Σε προγραμματισμένη ανάλυση υποομάδας ανά τύπο μετάλλαξης, σε ασθενείς με μετάλλαξη σχετιζόμενη με εξόνιο 11, HR για RFS για 36 μήνες θεραπείας ήταν 0,35 [95% CI: 0,22; 0,56]. Δεν μπορούν να εξαχθούν συμπεράσματα για άλλες λιγότερο συχνές υποομάδες μεταλλάξεων λόγω του χαμηλού αριθμού παρατηρούμενων συμβάντων.

Πίνακας 9 Θεραπεία με Glivec για 12 μήνες και 36 μήνες (Μελέτη SSGXVIII / AIO)

Δεν υπάρχουν ελεγχόμενες μελέτες σε παιδιατρικούς ασθενείς με C-Kit θετικά GIST. Δεκαεπτά ασθενείς με GIST (με ή χωρίς μεταλλάξεις Kit και PDGFR) έχουν αναφερθεί σε 7 δημοσιεύσεις.

Οι ηλικίες αυτών των ασθενών κυμαίνονταν από 8 έως 18 ετών και η ιματινίμπη είχε χορηγηθεί τόσο σε επικουρική όσο και σε μεταστατική μορφή σε ημερήσιες δόσεις που κυμαίνονταν από 300 έως 800 mg.

Η πλειοψηφία των παιδιατρικών ασθενών που έλαβαν θεραπεία για GIST δεν είχαν επιβεβαιωτικά δεδομένα για μεταλλάξεις c-kit ή PDGFR που μπορεί να είχαν οδηγήσει σε αντικρουόμενα κλινικά αποτελέσματα.

Κλινικές μελέτες στο DFSP

Διεξήχθη μια κλινική μελέτη φάσης II ανοιχτής ετικέτας (μελέτη B2225) η οποία περιελάμβανε 12 ασθενείς με DFSP που έλαβαν Glivec 800 mg ημερησίως. Η ηλικία των ασθενών με DFSP κυμάνθηκε από 23 έως 75 έτη. το DFSP ήταν μεταστατικό, με τοπική υποτροπή μετά την αρχική χειρουργική εκτομή και θεωρήθηκε ότι δεν μπορεί να εκτοπιστεί περαιτέρω κατά την έναρξη της μελέτης. Από 12 εγγεγραμμένους ασθενείς, 9 είχαν ανταπόκριση, ένας από τους οποίους ήταν πλήρης και 8 ήταν μερικοί. Τρεις από τους ασθενείς με μερική ανταπόκριση ακολούθως απελευθερώθηκαν από τη νόσο με χειρουργική επέμβαση. Η μέση διάρκεια της θεραπείας στη μελέτη Β2225 ήταν 6,2 μήνες, με μέγιστη διάρκεια 24,3 μήνες. Επιπλέον 5 ασθενείς με DFSP που έλαβαν Glivec αναφέρθηκαν σε 5 δημοσιευμένες κλινικές περιπτώσεις, οι ηλικίες τους κυμάνθηκαν από 18 μήνες έως 49 έτη. Ενήλικες ασθενείς που περιγράφονται στη δημοσιευμένη βιβλιογραφία έλαβαν θεραπεία με Glivec 400 mg (4 περιπτώσεις) ή 800 mg ημερησίως (1 περίπτωση). Πέντε ασθενείς είχαν ανταπόκριση, 3 από τους οποίους ήταν πλήρεις και 2 μερικοί. Η μέση διάρκεια της θεραπείας στη δημοσιευμένη βιβλιογραφία κυμαινόταν από 4 εβδομάδες έως περισσότερους από 20 μήνες. Μετατόπιση t (17:22) [(q22: q13)] ή το γονιδιακό προϊόν του υπήρχε σχεδόν σε όλους τους ασθενείς που ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία με Glivec.

Δεν υπάρχουν ελεγχόμενες μελέτες σε παιδιατρικούς ασθενείς με DFSP. Πέντε ασθενείς με αναδιάταξη του γονιδίου DFSP και PDGFR αναφέρθηκαν σε 3 δημοσιεύσεις.Οι ηλικίες αυτών των ασθενών κυμαίνονταν από νεογνά έως 14 ετών και το imatinib χορηγήθηκε σε δόση 50 mg ημερησίως ή σε δόσεις που κυμαίνονται από 400 έως 520 mg / m2 ημερησίως. Όλοι οι ασθενείς πέτυχαν μερική ή / και πλήρη ανταπόκριση.

05.2 "Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Φαρμακοκινητική Glivec

Η φαρμακοκινητική του Glivec αξιολογήθηκε σε εύρος δόσεων 25 έως 1.000 mg. Τα φαρμακοκινητικά προφίλ πλάσματος αναλύθηκαν την ημέρα 1 και την ημέρα 7 ή την ημέρα 28, οπότε οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα είχαν φτάσει σε σταθερή κατάσταση.

Απορρόφηση

Η μέση απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα για το σκεύασμα κάψουλας είναι 98%. Υπάρχει μεγάλη μεταβλητότητα μεταξύ των ασθενών στα επίπεδα AUC imatinib πλάσματος μετά από από του στόματος δόση. Όταν χορηγείται με γεύμα πλούσιο σε λιπαρά, ο ρυθμός απορρόφησης του imatinib μειώθηκε ελάχιστα (μείωση της Cmax κατά 11% και παράταση του Tmax κατά 1,5 ώρα), με ελαφρά μείωση της AUC (7,4%) σε σχέση με τις συνθήκες νηστείας Η επίδραση της προηγούμενης χειρουργικής επέμβασης στην απορρόφηση φαρμάκων δεν έχει μελετηθεί.

Κατανομή

Σε κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις imatinib, δέσμευση πρωτεΐνης πλάσματος, με βάση πειράματα in vitro, ήταν περίπου 95%, κυρίως με λευκωματίνη και γλυκοπρωτεΐνες άλφα-οξέων, με ελάχιστη σύνδεση με τις λιποπρωτεΐνες.

Βιομετασχηματισμός

Ο κυριότερος μεταβολίτης που κυκλοφορεί στους ανθρώπους είναι το Ν-απομεθυλιωμένο παράγωγο της πιπεραζίνης το οποίο εμφανίζει in vitro δραστηριότητα παρόμοια με το μόριο από το οποίο προέρχεται. Η AUC πλάσματος αυτού του μεταβολίτη βρέθηκε να είναι μόνο το 16% της AUC της ιματινίμπης.

Η ιματινίμπη και ο μεταβολίτης Ν-δεσμεθύλιο μαζί αντιπροσώπευαν περίπου το 65% της κυκλοφορούμενης ραδιενέργειας (AUC (0-48h)). Το υπόλοιπο της ραδιενέργειας που κυκλοφορούσε οφειλόταν σε έναν αριθμό δευτερευόντων μεταβολιτών.

Τα αποτελέσματα in vitro έδειξε ότι το CYP3A4 ήταν το κύριο ανθρώπινο ένζυμο P450 που καταλύει τον βιομετασχηματισμό της ιματινίμπης. Από μια ολόκληρη ομάδα πιθανών κωμικών (παρακεταμόλη, ακικλοβίρη, αλλοπουρινόλη, αμφοτερικίνη, κυταραβίνη, ερυθρομυκίνη, φλουκοναζόλη, υδροξυουρία, νορφλοξακίνη, πενικιλλίνη V), μόνο ερυθρομυκίνη (IC50 50 mcM) και φλουκοναζόλη φλοκοναβόλης θα μπορούσε να είναι κλινικά σχετική.

Ιματινίμπ in vitro αποδείχθηκε ότι είναι ανταγωνιστικός αναστολέας υποστρωμάτων επισημασμένων για CYP2C9, CYP2D6 και CYP3A4 / 5. Οι τιμές Ki στα ανθρώπινα ηπατικά μικροσώματα ήταν 27, 7,5 και 7,9 μmol / L, αντίστοιχα. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις της ιματινίμπης στο πλάσμα σε ασθενείς είναι 2-4 μmol / l και επομένως είναι πιθανή η μεσολαβούμενη από CYP2D6 ή / και CYP3A4 / 5 μεταβολική αναστολή των ταυτόχρονων φαρμάκων. το μεταβολισμό της πακλιταξέλης, ως συνέπεια της ανταγωνιστικής αναστολής του CYP2C8 (Ki = 34,7 mcM). Αυτή η τιμή Ki είναι πολύ υψηλότερη από τα επίπεδα πλάσματος της ιματινίμπης που αναμένονται σε ασθενείς και ως εκ τούτου δεν αναμένεται αλληλεπίδραση με συγχορήγηση 5-φθοροουρακίλης ή πακλιταξέλης και ιματινίμπης.

Εξάλειψη

Με βάση την ανάκτηση της ένωσης (ων) μετά από από του στόματος δόση ιματινίμπης 14C, περίπου 81% της δόσης ανακτήθηκε εντός 7 ημερών στα κόπρανα (68% της δόσης) και στα ούρα (13% της δόσης). 25% της η δόση αποτελείται από αμετάβλητη ιματινίμπη (5% ούρα, 20% κόπρανα), ενώ το υπόλοιπο είναι μεταβολίτες.

Φαρμακοκινητική πλάσματος Μετά από από του στόματος χορήγηση σε υγιείς εθελοντές, το t½ ήταν περίπου 18 ώρες, γεγονός που υποδηλώνει ότι η δόση μία φορά την ημέρα είναι κατάλληλη. Η μέση αύξηση της AUC μετά την κλιμάκωση της δόσης ήταν γραμμική και ανάλογη με τη δόση στο εύρος των 25-1.000 mg imatinib μετά από από του στόματος χορήγηση.

Φαρμακοκινητική σε ασθενείς με GIST

Σε ασθενείς με GIST, η έκθεση σε σταθερή κατάσταση ήταν 1,5 φορές υψηλότερη από εκείνη που παρατηρήθηκε για ασθενείς με ΧΜΛ στην ίδια δόση (400 mg την ημέρα). Με βάση τις προκαταρκτικές φαρμακοκινητικές αναλύσεις του πληθυσμού σε ασθενείς με GIST, υπήρχαν τρεις μεταβλητές (λευκωματίνη, WBC και χολερυθρίνη) που αποδείχθηκε ότι είχαν στατιστικά σημαντική συσχέτιση με τη φαρμακοκινητική της ιματινίμπης. Μείωση των τιμών λευκωματίνης προκάλεσε μείωση της κάθαρσης (CL / f). και υψηλότερα επίπεδα WBC. οδήγησαν σε μείωση της CL / f. Ωστόσο, αυτές οι συσχετίσεις Σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών, η παρουσία ηπατικών μεταστάσεων θα μπορούσε δυνητικά να οδηγήσει σε ηπατική ανεπάρκεια και διαταραχή του μεταβολισμού.

Φαρμακοκινητική πληθυσμού

Η φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού σε ασθενείς με ΧΜΛ αποκάλυψε περιορισμένη επίδραση της ηλικίας στον όγκο κατανομής (αύξηση 12% σε ασθενείς> 65 ετών). Αυτή η παραλλαγή δεν θεωρείται κλινικά σημαντική. Η επίδραση του σωματικού βάρους στην κάθαρση της ιματινίμπης είναι τέτοια ώστε, για έναν ασθενή 50 kg, η αναμενόμενη μέση κάθαρση είναι 8,5 l / h, ενώ για έναν ασθενή με βάρος 100 kg, η κάθαρση θα αυξηθεί στα 11,8 l / h. Αυτές οι παραλλαγές δεν θεωρούνται επαρκείς για να επιτρέψουν προσαρμογή της δόσης με βάση χιλιόγραμμα σωματικού βάρους. Το φύλο δεν επηρεάζει την κινητική της ιματινίμπης.

Φαρμακοκινητική στα παιδιά

Όπως και στους ενήλικες ασθενείς, η ιματινίμπη απορροφήθηκε γρήγορα σε παιδιατρικούς ασθενείς μετά από από του στόματος χορήγηση τόσο στις μελέτες φάσης Ι όσο και φάσης ΙΙ. Χορηγώντας στα παιδιά δόσεις 260 και 340 mg / m2 / ημέρα, επιτεύχθηκε έκθεση παρόμοια με εκείνη που ελήφθη σε ενήλικες που έλαβαν δόσεις 400 mg και 600 mg, αντίστοιχα. Η σύγκριση των επιπέδων AUC (0-24) με την ημέρα 8 και την ημέρα 1 στη δόση των 340 mg / m2 / ημέρα έδειξε συσσώρευση φαρμάκου 1,7 φορές από εκείνη που συνέβη μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση μιας δόσης. Ημερησίως.

Με βάση μια συνδυασμένη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού σε παιδιατρικούς ασθενείς με αιματολογικές διαταραχές (CML, Ph + ALL ή άλλες αιματολογικές διαταραχές που αντιμετωπίζονται με imatinib), η κάθαρση της imatinib αυξάνεται με την αύξηση της επιφάνειας του σώματος (BSA).).

Μετά τη διόρθωση της επίδρασης του BSA, άλλοι δημογραφικοί παράγοντες όπως η ηλικία, το σωματικό βάρος και ο δείκτης μάζας σώματος δεν κατέδειξαν κλινικά σημαντικές επιδράσεις στην έκθεση στην ιματινίμπη. Η ανάλυση επιβεβαίωσε ότι η έκθεση σε imatinib σε παιδιατρικούς ασθενείς που έλαβαν 260 mg / m2 άπαξ ημερησίως (που δεν υπερβαίνει τα 400 mg μία φορά ημερησίως) ή 340 mg / m2 άπαξ ημερησίως (που δεν υπερβαίνει τα 600 mg μία φορά ημερησίως) ήταν παρόμοια με εκείνη σε ενήλικες ασθενείς που έλαβαν imatinib 400 mg ή 600 mg άπαξ ημερησίως.

Διαταραχή της λειτουργίας των οργάνων

Το imatinib και οι μεταβολίτες του δεν απεκκρίνονται σημαντικά μέσω των νεφρών. Οι ασθενείς με ήπια και μέτρια νεφρική δυσλειτουργία φαίνεται να έχουν υψηλότερη έκθεση στο πλάσμα από ό, τι παρατηρήθηκε σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Η αύξηση είναι περίπου 1,5 έως 2 φορές, που αντιστοιχεί σε 1,5 φορές αύξηση της AGP στο πλάσμα, με την οποία δεσμεύεται ισχυρά η ιματινίμπη. η νεφρική απέκκριση αντιπροσωπεύει μόνο μια μικρή οδό αποβολής της ιματινίμπης (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.4).

Αν και τα αποτελέσματα των φαρμακοκινητικών αναλύσεων έδειξαν ότι υπάρχει σημαντική διακύμανση μεταξύ των θεμάτων, η μέση έκθεση στο imatinib δεν αυξήθηκε σε ασθενείς με διαφορετικούς βαθμούς ηπατικής δυσλειτουργίας σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία (βλ. Παραγράφους 4.2, 4.4 και 4.8).

05.3 Προκλινικά δεδομένα ασφάλειας

Το προκλινικό προφίλ ασφάλειας της ιματινίμπης αξιολογήθηκε σε ποντίκια, σκύλους, πιθήκους και κουνέλια.

Μελέτες τοξικότητας πολλαπλών δόσεων αποκάλυψαν ήπιες έως μέτριες αιματολογικές αλλαγές σε ποντίκια, σκύλους και πιθήκους, συνοδευόμενες από αλλαγές μυελού των οστών σε ποντίκια και σκύλους.

Το ήπαρ ήταν όργανο -στόχος σε ποντίκια και σκύλους. Ildπιες έως μέτριες αυξήσεις στα επίπεδα τρανσαμινασών και ελαφρά μείωση της χοληστερόλης, των τριγλυκεριδίων, της ολικής πρωτεΐνης και της λευκωματίνης παρατηρήθηκαν και στα δύο είδη. Δεν παρατηρήθηκαν ηπατικές ιστοπαθολογικές αλλαγές σε ποντίκια. Παρατηρήθηκε ιστοπαθολογική ηπατική αλλαγή σε ποντίκια. Σοβαρό επίπεδο ηπατικής τοξικότητας σε σκύλοι που έλαβαν θεραπεία για 2 εβδομάδες, με αυξημένες τιμές ηπατικών ενζύμων, ηπατοκυτταρική νέκρωση, νέκρωση και υπερπλασία των χοληφόρων πόρων.

Βρέθηκαν φαινόμενα νεφρικής τοξικότητας σε πιθήκους που υποβάλλονταν σε θεραπεία για 2 εβδομάδες, με εστιακή μεταλλοποίηση και διαστολή των νεφρικών σωληναρίων και σωληνοειδή νεφροπάθεια.Σε πολλά από αυτά τα ζώα παρατηρήθηκαν αυξημένα επίπεδα αζώτου ουρίας αίματος (BUN) και κρεατινίνης. Μεταβατική επιθηλιακή υπερπλασία στη νεφρική θηλή και την ουροδόχο κύστη βρέθηκε σε ποντίκια σε δόσεις ≥6 mg. / Kg σε μελέτη 13 εβδομάδων, χωρίς αναφορά τυχόν αλλαγές στις παραμέτρους ορού και ούρων. Με χρόνια θεραπεία με ιματινίμπη, παρατηρείται αύξηση του ποσοστού ευκαιριακών λοιμώξεων.

Σε μια μελέτη πιθήκων 39 εβδομάδων, κανένα NOAEL (κανένα παρατηρούμενο επίπεδο ανεπιθύμητων ενεργειών) δεν καθορίστηκε στη χαμηλότερη δόση των 15 mg / kg, η οποία αντιστοιχεί περίπου στο ένα τρίτο της μέγιστης ανθρώπινης δόσης των 800 mg. υπολογίζεται με βάση την επιφάνεια του σώματος. Η θεραπεία που πραγματοποιήθηκε σε αυτά τα ζώα είχε ως αποτέλεσμα την επιδείνωση των κανονικά κατασταλμένων λοιμώξεων της ελονοσίας.

Το Imatinib δεν θεωρήθηκε γονοτοξικό όταν δοκιμάστηκε σε δοκιμασία βακτηριακών κυττάρων προσκαλώ (Δοκιμή Ames), με "ανάλυση κυττάρων θηλαστικών in vitro (λέμφωμα ποντικού) και με δοκιμή μικροπυρήνα ποντικού in vivo. Θετικές γονιδιοτοξικές επιδράσεις ελήφθησαν για την ιματινίμπη σε δοκιμασία κυττάρων θηλαστικών in vitro (Ωοθήκη Κινέζικου χάμστερ) λόγω κλαστογονικότητας (χρωμοσωμική εκτροπή) παρουσία μεταβολικής ενεργοποίησης. Δύο ενδιάμεσες ενώσεις της διαδικασίας παρασκευής, οι οποίες υπάρχουν επίσης στο τελικό προϊόν, αποδείχθηκαν θετικές για μεταλλαξογένεση στο τεστ Ames και μία από αυτές ήταν επίσης θετική στην ανάλυση λεμφώματος ποντικού.

Σε μια μελέτη γονιμότητας που διεξήχθη σε αρσενικά ποντίκια, με δόσεις που αντιστοιχούν περίπου στη μέγιστη ημερήσια κλινική δόση των 800 mg, καθορισμένη με βάση την επιφάνεια του σώματος, χορηγούμενη για 70 ημέρες πριν από το ζευγάρωμα, το βάρος των όρχεων, αυτό της επιδιδυμίδας και το ποσοστό του κινητού σπέρματος έπεσε στα 60 mg / kg. Αυτό το φαινόμενο δεν ανιχνεύθηκε σε δόσεις ≤20 mg / kg. Mildπια έως μέτρια μείωση της σπερματογένεσης παρατηρήθηκε επίσης στο σκύλο σε στοματικές δόσεις ≥30 mg / kg. Όταν δόθηκαν θηλυκά ποντίκια για 14 ημέρες, πριν από το ζευγάρωμα και μέχρι την έκτη ημέρα της κύησης, δεν υπήρξε καμία επίδραση στο ζευγάρωμα ή στον αριθμό των κυήσεων. Σε δόσεις 60 mg / kg, θηλυκά ποντίκια εμφάνισαν σημαντική εμβρυϊκή απώλεια μετά την εμφύτευση και λιγότερα ζωντανά έμβρυα. Αυτό δεν φάνηκε σε δόσεις ≤20 mg / kg.

Σε μια προ και μετά τον τοκετό μελέτη αναπτυξιακής παρεμβολής που διεξήχθη σε αρουραίους, με στοματική χορήγηση, παρατηρήθηκε ερυθρό κολπικό έκκριμα στην ομάδα των 45 mg / kg / ημέρα την ημέρα 14 ή την 15η ημέρα της κύησης. Στην ίδια δόση, ο αριθμός των νεκρών γεννήσεων και των ατόμων που πέθαναν μεταξύ των ημερών 0 και 4 μετά τον τοκετό αυξήθηκε. Στο ίδιο επίπεδο δόσης, το μέσο σωματικό βάρος από τη γέννηση έως την τελική θυσία μειώθηκε στους απογόνους της F1 και ο αριθμός των ατόμων που πληρούσαν τα κριτήρια διαχωρισμού της ακροποσθίας μειώθηκε ελαφρώς. Η γονιμότητα της γενιάς F1 δεν επηρεάστηκε, ενώ σημειώθηκε αύξηση του αριθμού των απορροφήσεων και μείωση του αριθμού των βιώσιμων εμβρύων στη δόση των 45 mg / kg / ημέρα. Και για τις μητέρες και για τη γενιά F1, το μη παρατηρούμενο επίπεδο επίδρασης (NOEL) ήταν 15 mg / kg / ημέρα (το ένα τέταρτο της μέγιστης ανθρώπινης δόσης των 800 mg).

Η ιματινίμπη ήταν τερατογόνος σε ποντίκια όταν χορηγήθηκε κατά τη διάρκεια της οργανογένεσης σε δόσεις ≥100 mg / kg, η οποία είναι περίπου ισοδύναμη με τη μέγιστη κλινική δόση των 800 mg / ημέρα, όπως καθορίζεται από την επιφάνεια του σώματος. Οι τερατογόνες επιδράσεις περιελάμβαναν εξενσεφαλία ή εγκεφαλοκήλη, απουσία / μείωση μετωπιαία οστά και απουσία βρεγματικών οστών Αυτές οι επιδράσεις δεν παρατηρήθηκαν σε δόσεις ≤30 mg / kg.

Σε μια αναπτυξιακή μελέτη τοξικολογίας σε νεαρούς αρουραίους (ημέρα 10 έως ημέρα 70 μετά τον τοκετό) δεν εντοπίστηκαν νέα όργανα στόχοι σε σύγκριση με τα γνωστά όργανα στόχους σε ενήλικες αρουραίους. Στη μελέτη τοξικολογίας για νεαρά ζώα, παρατηρήθηκαν επιδράσεις στην ανάπτυξη, καθυστερημένο άνοιγμα του κόλπου και διαχωρισμός της ακροποσθίας σε περίπου 0,3-2 φορές τη μέση παιδιατρική έκθεση στη μέγιστη συνιστώμενη δόση 340 mg / m2. Επιπλέον, παρατηρήθηκε θνησιμότητα σε νεαρά ζώα (γύρω στον απογαλακτισμό) περίπου 2 φορές τη μέση παιδιατρική έκθεση στη μέγιστη συνιστώμενη δόση των 340 mg / m2.

Μια διετής μελέτη καρκινογένεσης σε αρουραίους που έλαβαν δόσεις 15, 30 και 60 mg / kg / ημέρα imatinib έδειξε στατιστικά σημαντική μείωση της μακροζωίας των αρσενικών που έλαβαν 60 mg / kg / ημέρα και των θηλυκών. Που έλαβαν δόσεις ≥ 30 mg / kg / ημέρα. Η ιστοπαθολογική εξέταση των πτωμάτων αποκάλυψε καρδιομυοπάθεια (και τα δύο φύλα), τη χρόνια προοδευτική νεφροπάθεια (θηλυκά) και το θηλώματα του πρόωρου αδένα ως τις κύριες αιτίες θανάτου ή θυσίας. Τα όργανα -στόχοι για νεοπλασματικές αλλαγές ήταν τα νεφρά., Η ουροδόχος κύστη, η ουρήθρα, τους πρώιμους και κλειτοριακούς αδένες, το λεπτό έντερο, τους παραθυρεοειδείς αδένες, τα επινεφρίδια και το μη αδενικό τμήμα του στομάχου.

Έχουν παρατηρηθεί θηλώματα / καρκινώματα των πρώιμων και κλειτοριακών αδένων σε δόσεις από 30 mg / kg / ημέρα και μετά που αντιπροσωπεύουν περίπου 0,5 ή 0,3 φορές την ημερήσια έκθεση του ανθρώπου στα 400 mg / ημέρα ή 800 mg / ημέρα, αντίστοιχα. Ημέρα (με βάση AUC), και 0,4 φορές την ημερήσια έκθεση στα παιδιά στα 340 mg / m2 / ημέρα (βάσει AUC). Το επίπεδο που δεν παρατηρήθηκε (NOEL) ήταν 15 mg / kg / ημέρα. Νεφρικό αδένωμα / καρκίνωμα, θηλώματα της ουροδόχου κύστης και ουρήθρα, αδενοκαρκινώματα του λεπτού εντέρου, αδενώματα παρωτίδων, καλοήθεις και κακοήθεις όγκοι του μυελικού τμήματος των επινεφριδίων και θηλώματα / καρκινώματα του μη αδενικού τμήματος του στομάχου παρατηρήθηκαν στα 60 mg / kg / ημέρα αντιπροσωπεύει περίπου 1,7 ή 1 φορές την ημερήσια έκθεση του ανθρώπου στα 400 mg / ημέρα ή 800 mg / ημέρα, αντίστοιχα (με βάση την AUC). και 1,2 φορές την ημερήσια έκθεση στα παιδιά στα 340 mg / m2 / ημέρα (βάσει AUC). κανένα παρατηρούμενο αποτέλεσμα (NOEL) ήταν 30 mg / kg / ημέρα.

Για τους ανθρώπους, ο μηχανισμός και η συνάφεια αυτών των ευρημάτων στη μελέτη καρκινογένεσης αρουραίων δεν έχουν διευκρινιστεί ακόμη.

Οι μη νεοπλασματικές βλάβες που δεν εντοπίστηκαν σε προηγούμενες προκλινικές μελέτες αφορούσαν το καρδιαγγειακό σύστημα, το πάγκρεας, τα ενδοκρινικά όργανα και τα δόντια. Οι πιο αξιοσημείωτες αλλαγές περιελάμβαναν καρδιακή υπερτροφία και διαστολή που οδήγησαν σε σημάδια καρδιακής ανεπάρκειας σε ορισμένα ζώα.

Η δραστική ουσία ιματινίμπη παρουσιάζει περιβαλλοντικό κίνδυνο για τους οργανισμούς ιζήματος.

06.0 ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

06.1 Έκδοχα

Περιεχόμενο κάψουλας: Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη

Κροσποβιδόνη

Στεατικό μαγνήσιο

Κολλοειδής πυριτία, άνυδρο

Κέλυφος κάψουλας: Ζελατίνη

Κίτρινο οξείδιο του σιδήρου (E172)

Διοξείδιο του τιτανίου (E171)

Μελάνι εκτύπωσης: Κόκκινο οξείδιο του σιδήρου (E172)

Γομμαλάκα

Λεκιθίνη σόγιας

06.2 Ασυμβατότητα

Ασχετο.

06.3 Περίοδος ισχύος

2 χρόνια

06.4 Ειδικές προφυλάξεις κατά την αποθήκευση

Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 30 ° C.

Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύσετε το φάρμακο από την υγρασία.

06.5 Φύση της άμεσης συσκευασίας και περιεχόμενο της συσκευασίας

Κυψέλη PVC / αλουμινίου

Συσκευασίες 30 κάψουλες.

06.6 Οδηγίες χρήσης και χειρισμού

Τα αχρησιμοποίητα φάρμακα και τα απόβλητα που προέρχονται από αυτό το φάρμακο πρέπει να απορρίπτονται σύμφωνα με τους τοπικούς κανονισμούς.

07.0 ΚΑΤΟΧΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΜΑΡΚΕΤΙΝΓΚ

Novartis Europharm Limited

Wimblehurst Road

Χόρσαμ

Δυτικό Σάσεξ, RH12 5AB

Ηνωμένο Βασίλειο

08.0 ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΜΑΡΚΕΤΙΝΓΚ

ΕΕ/1/01/198/001

035372010

09.0 ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ OR ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 07 Νοεμβρίου 2001

Ημερομηνία πρόσφατης ανανέωσης: 07 Νοεμβρίου 2006

10.0 ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Ιούλιος 2014

11.0 ΓΙΑ ΡΑΔΙΟΦΑΡΜΑΚΑ, ΟΛΟΚΛΗΡΩΜΕΝΑ ΔΕΔΟΜΕΝΑ ΣΤΗΝ ΕΣΩΤΕΡΙΚΗ ΔΟΣΟΜΕΤΡΙΑ ΑΚΤΙΝΟΒΟΛΙΑΣ

12.0 ΓΙΑ ΡΑΔΙΟΦΑΡΜΑΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ, ΠΡΟΣΘΕΤΕΣ ΛΕΠΤΟΜΕΡΕΙΕΣ ΟΔΗΓΙΕΣ ΣΧΕΤΙΚΑ ΜΕ ΕΛΕΓΧΟ ΠΡΟΕΤΟΙΜΑΣΙΑΣ ΚΑΙ ΠΟΙΟΤΗΤΑΣ