Ενεργά συστατικά: Εμβόλιο ανθρώπινου θηλώματος [Τύποι 6, 11, 16, 18] (Ανασυνδυασμένο, προσροφημένο)
Gardasil, ενέσιμο εναιώρημα
Φύλλο οδηγιών χρήσης: AIFA (Ιταλικός Οργανισμός Φαρμάκων). Περιεχόμενο που δημοσιεύτηκε τον Ιανουάριο του 2016. Οι πληροφορίες που υπάρχουν δεν μπορεί να είναι ενημερωμένες.
Για να έχετε πρόσβαση στην πιο ενημερωμένη έκδοση, είναι σκόπιμο να αποκτήσετε πρόσβαση στον ιστότοπο AIFA (Ιταλικός Οργανισμός Φαρμάκων). Αποποίηση ευθυνών και χρήσιμες πληροφορίες.
01.0 ΟΝΟΜΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟDΟΝΤΟΣ
ΑΝΑΡΤΗΣΗ ΑΝΑΡΤΗΣΗΣ GARDASIL
02.0 ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
1 δόση (0,5 ml) περιέχει περίπου:
Ανθρώπινος ιός θηλώματος1 πρωτεΐνη τύπου 1 L1 20 mcg
Πρωτεΐνη ανθρώπινου θηλώματος 1 τύπου 11 L1 40 mcg
Πρωτεΐνη ανθρώπινου θηλώματος 1 τύπου 16 L1 40 mcg
Πρωτεΐνη ανθρώπινου θηλώματος1 τύπου 18 L1 20 mcg
1 Ανθρώπινος ιός θηλωμάτων = HPV.
2 L1 πρωτεΐνη με τη μορφή σωματιδίων που μοιάζουν με ιούς που παράγονται από κύτταρα ζύμης (Saccharomycescerevisiae CANADE 3C-5 (στέλεχος 1895)) με τεχνολογία ανασυνδυασμένου DNA.
3 προσροφημένο σε άμορφο ανοσοενισχυτικό υδροξυφωσφορικού αργιλίου (0,225 χιλιοστόγραμμα Al).
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, ανατρέξτε στην ενότητα 6.1.
03.0 ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Ενέσιμο εναιώρημα.
Πριν από την ανακίνηση, το Gardasil μπορεί να εμφανιστεί ως διαυγές υγρό με λευκό ίζημα. Αφού αναδεύεται καλά, εμφανίζεται ως ένα λευκό, ιριδίζον υγρό.
04.0 ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
04.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Το Gardasil είναι ένα εμβόλιο που ενδείκνυται για χρήση από την ηλικία των 9 ετών για την πρόληψη:
- προκαρκινικές αλλοιώσεις των γεννητικών οργάνων (του τραχήλου, του αιδοίου και του κόλπου), προκαρκινικές αλλοιώσεις του πρωκτού, καρκίνοι του τραχήλου της μήτρας και πρωκτικοί καρκίνοι που προκαλούνται από διάφορους ογκογόνους τύπους ιού ανθρώπινου θηλώματος (HPV)
- βλάβες των γεννητικών οργάνων (condyloma acuminata) που προκαλούνται από συγκεκριμένους τύπους HPV
Ανατρέξτε στις ενότητες 4.4 και 5.1 για σημαντικές πληροφορίες σχετικά με υποστηρικτικά δεδομένα για θεραπευτικές ενδείξεις.
Η χρήση του Gardasil πρέπει να καθορίζεται σύμφωνα με τις επίσημες συστάσεις.
04.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Δοσολογία
Άτομα από 9 έως 13 ετών συμπεριλαμβανομένων
Το Gardasil μπορεί να χορηγηθεί σύμφωνα με ένα πρόγραμμα 2 δόσεων (0,5 ml στους 0,6 μήνες) (βλ. Παράγραφο 5.1).
Εάν η δεύτερη δόση εμβολίου χορηγηθεί νωρίτερα από 6 μήνες μετά την πρώτη δόση, πρέπει πάντα να χορηγείται μια τρίτη δόση.
Εναλλακτικά, το Gardasil μπορεί να χορηγηθεί σύμφωνα με ένα πρόγραμμα 3 δόσεων (0,5 ml στους 0, 2, 6 μήνες).
Η δεύτερη δόση πρέπει να χορηγείται τουλάχιστον ένα μήνα μετά την πρώτη δόση και η τρίτη δόση τουλάχιστον 3 μήνες μετά τη δεύτερη δόση. Και οι τρεις δόσεις πρέπει να χορηγούνται εντός περιόδου 1 έτους.
Άτομα ηλικίας 14 ετών και άνω
Το Gardasil πρέπει να χορηγείται σύμφωνα με ένα πρόγραμμα δόσεων 3 (0,5 ml στους 0, 2, 6 μήνες).
Η δεύτερη δόση πρέπει να χορηγείται τουλάχιστον ένα μήνα μετά την πρώτη δόση και η τρίτη δόση πρέπει να χορηγείται τουλάχιστον 3 μήνες μετά τη δεύτερη δόση. Και οι τρεις δόσεις πρέπει να χορηγούνται εντός περιόδου 1 έτους.
Η χρήση του Gardasil πρέπει να είναι σύμφωνα με τις επίσημες συστάσεις.
Παιδιατρικός πληθυσμός:
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Gardasil σε παιδιά ηλικίας κάτω των 9 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα (βλ. Παράγραφο 5.1).
Συνιστάται στα άτομα που λαμβάνουν μια πρώτη δόση Gardasil να ολοκληρώσουν το μάθημα εμβολιασμού με Gardasil (βλ. Παράγραφο 4.4).
Η ανάγκη για αναμνηστική δόση δεν έχει τεκμηριωθεί.
Τρόπος χορήγησης
Το εμβόλιο πρέπει να χορηγείται με ενδομυϊκή ένεση. Η προτιμώμενη θέση είναι η δελτοειδής περιοχή του άνω βραχίονα ή η άνω προσθιοπλάγια περιοχή του μηρού.
Το Gardasil δεν πρέπει να ενίεται ενδοαγγειακά. Η υποδόρια και η ενδοδερμική χορήγηση δεν έχουν μελετηθεί. Αυτές οι μέθοδοι χορήγησης δεν συνιστώνται (βλ. Παράγραφο 6.6).
04.3 Αντενδείξεις
Υπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες ή σε κάποιο από τα έκδοχα.
Τα άτομα που εμφανίζουν συμπτώματα ενδεικτικά υπερευαισθησίας μετά τη λήψη μιας δόσης Gardasil δεν πρέπει να λαμβάνουν πρόσθετες δόσεις Gardasil.
Η χορήγηση του Gardasil θα πρέπει να αναβληθεί σε άτομα που πάσχουν από οξεία σοβαρή εμπύρετη νόσο. Ωστόσο, η παρουσία μιας ήπιας μόλυνσης, όπως μια ήπια λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος ή ένας ήπιος πυρετός, δεν αποτελεί αντένδειξη για την ανοσοποίηση.
04.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και κατάλληλες προφυλάξεις κατά τη χρήση
Η απόφαση εμβολιασμού ενός ατόμου πρέπει να λαμβάνει υπόψη τον κίνδυνο προηγούμενης έκθεσης στον HPV και το πιθανό όφελος από τον εμβολιασμό.
Όπως συμβαίνει με όλα τα ενέσιμα εμβόλια, η κατάλληλη ιατρική θεραπεία θα πρέπει πάντα να είναι άμεσα διαθέσιμη σε περίπτωση σπάνιας αναφυλακτικής αντίδρασης μετά τη χορήγηση του εμβολίου.
Η συγκοπή (λιποθυμία) μπορεί να συμβεί μετά ή και πριν από οποιοδήποτε εμβολιασμό ειδικά σε εφήβους ως ψυχογενής απάντηση στην ένεση βελόνας. Αυτό το φαινόμενο μπορεί να συνοδεύεται από διάφορες νευρολογικές διαταραχές όπως παροδικές διαταραχές της όρασης, παραισθησία και τονικές κινήσεις. φάση ανάρρωσης Επομένως, τα εμβολιασμένα άτομα θα πρέπει να βρίσκονται υπό παρακολούθηση για περίπου 15 λεπτά μετά τη χορήγηση του εμβολίου.
Είναι σημαντικό να υπάρχουν κατάλληλες διαδικασίες για την αποφυγή τραυματισμών που προκαλούνται από λιποθυμία.
Όπως συμβαίνει με οποιοδήποτε άλλο εμβόλιο, ο εμβολιασμός με Gardasil μπορεί να μην εξασφαλίζει την προστασία όλων των εμβολιασμένων ατόμων.
Το Gardasil θα προστατεύει μόνο από ασθένειες που προκαλούνται από τους τύπους HPV 6, 11, 16 και 18 και σε περιορισμένο βαθμό από ασθένειες που προκαλούνται από ορισμένους σχετικούς τύπους HPV (βλ. Παράγραφο 5.1). Επομένως, πρέπει να εξακολουθούν να τηρούνται οι κατάλληλες προφυλάξεις κατά των σεξουαλικώς μεταδιδόμενων ασθενειών.
Το Gardasil ενδείκνυται μόνο για προφυλακτική χρήση και δεν έχει καμία επίδραση σε ενεργές λοιμώξεις ή καθιερωμένη κλινική νόσο HPV. Το Gardasil δεν αποδείχθηκε ότι έχει θεραπευτικό αποτέλεσμα. Το εμβόλιο επομένως δεν ενδείκνυται για τη θεραπεία του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας, των υψηλού βαθμού δυσπλαστικών βλαβών του τραχήλου, του αιδοίου και του κόλπου ή των κονδυλωμάτων των γεννητικών οργάνων. Το εμβόλιο επίσης δεν ενδείκνυται για να αποτρέψει την εξέλιξη άλλων υφιστάμενων βλαβών που σχετίζονται με τον ιό του ανθρώπινου θηλώματος.
Το Gardasil δεν προλαμβάνει τραυματισμούς που οφείλονται σε έναν τύπο εμβολίου HPV σε άτομα που έχουν μολυνθεί με τον ίδιο τύπο HPV κατά τη στιγμή του εμβολιασμού (βλέπε παράγραφο 5.1).
Για τη χρήση του Gardasil σε ενήλικες γυναίκες, πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η μεταβλητότητα του επιπολασμού των τύπων HPV σε διαφορετικές γεωγραφικές περιοχές.
Ο εμβολιασμός δεν αντικαθιστά τον συνηθισμένο έλεγχο του τραχήλου της μήτρας. Δεδομένου ότι κανένα εμβόλιο δεν είναι 100% αποτελεσματικό και επειδή το Gardasil δεν προστατεύει από όλους τους τύπους HPV ή προϋπάρχουσες λοιμώξεις από HPV, ο συνηθισμένος έλεγχος του τραχήλου της μήτρας παραμένει κρίσιμος και πρέπει να γίνεται σύμφωνα με τις τοπικές συστάσεις.
Η ασφάλεια και η ανοσογονικότητα του εμβολίου αξιολογήθηκαν σε άτομα με γνωστή λοίμωξη από τον ιό της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας (HIV) ηλικίας 7 έως 12 ετών (βλ. Παράγραφο 5.1). Άτομα με μειωμένη ανοσολογική απόκριση, λόγω της χρήσης ισχυρής ανοσοκατασταλτικής θεραπείας, γενετικού ελαττώματος ή άλλων αιτιών, ενδέχεται να μην ανταποκριθούν στο εμβόλιο.
Αυτό το εμβόλιο πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε άτομα με θρομβοπενία ή οποιαδήποτε άλλη διαταραχή πήξης καθώς μπορεί να εμφανιστεί αιμορραγία σε αυτά τα άτομα μετά από ενδομυϊκή χορήγηση.
Επί του παρόντος βρίσκονται σε εξέλιξη μακροπρόθεσμες μελέτες επέκτασης για τον προσδιορισμό της διάρκειας της προστασίας (βλ. Παράγραφο 5.1).
Δεν υπάρχουν δεδομένα ασφάλειας, ανοσογονικότητας ή αποτελεσματικότητας που να υποστηρίζουν την εναλλαξιμότητα του Gardasil με άλλα εμβόλια HPV.
04.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης
Σε όλες τις κλινικές μελέτες, τα άτομα που είχαν λάβει ανοσοσφαιρίνες ή προϊόντα ανθρώπινου αίματος εντός 6 μηνών πριν από την πρώτη δόση εμβολίου αποκλείστηκαν.
Χρήση με άλλα εμβόλια
Η ταυτόχρονη χορήγηση (ωστόσο, σε διαφορετικά σημεία ένεσης για ενέσιμα εμβόλια) του Gardasil με εμβόλιο ηπατίτιδας Β (ανασυνδυασμένο) δεν επηρεάζει την ανοσολογική απάντηση στους τύπους HPV. Τα επίπεδα οροπροστατευτικών αντι-ΗΒs ≥ 10 mIU / ml) δεν άλλαξαν (96,5% για ταυτόχρονο εμβολιασμό και 97,5% για εμβόλιο ηπατίτιδας Β που χορηγείται μόνο του).
Οι μέσοι γεωμετρικοί τίτλοι αντισωμάτων anti-HBs μειώθηκαν κατά τη συγχορήγηση, ωστόσο η κλινική σημασία αυτής της παρατήρησης δεν έχει τεκμηριωθεί.
Το Gardasil μπορεί να χορηγηθεί ταυτόχρονα με ένα συνδυασμένο αναμνηστικό εμβόλιο που περιέχει διφθερίτιδα (τε) και τετάνο (Τ) μαζί με κοκκύτη [κυτταρικό συστατικό] (ap) και / ή [αδρανοποιημένη] πολιομυελίτιδα (IPV) (εμβόλια dTap, dT-IPV, dTap- IPV) χωρίς να παρεμβαίνει με κανέναν τρόπο στην ανοσολογική απάντηση στα διαφορετικά συστατικά του κάθε εμβολίου. Ωστόσο, παρατηρήθηκε χαμηλότερη τάση στα επίπεδα GMT κατά του HPV στην ομάδα ασθενών που έλαβαν συγχορήγηση.
Η κλινική σημασία αυτής της παρατήρησης είναι άγνωστη. Αυτά τα δεδομένα βασίζονται σε αποτελέσματα που παρατηρήθηκαν σε κλινική μελέτη που διεξήχθη με χορήγηση συνδυασμένου εμβολίου dTap-IPV ταυτόχρονα με την πρώτη δόση Gardasil (βλ. Παράγραφο 4.8).
Η συγχορήγηση του Gardasil με εμβόλια άλλα από αυτά που αναφέρθηκαν παραπάνω δεν έχει μελετηθεί.
Χρήση με ορμονικά αντισυλληπτικά
Σε κλινικές δοκιμές, το 57,5% των γυναικών ηλικίας 16 έως 26 ετών και το 31,2% των γυναικών ηλικίας 24 έως 45 ετών που έλαβαν Gardasil χρησιμοποιούσαν ορμονικά αντισυλληπτικά κατά την περίοδο του εμβολιασμού. Η χρήση ορμονικών αντισυλληπτικών δεν φαίνεται να έχει επηρεάσει την ανοσολογική απάντηση στο Gardasil.
04.6 Κύηση και γαλουχία
Εγκυμοσύνη
Δεν έχουν διεξαχθεί συγκεκριμένες μελέτες εμβολίων σε έγκυες γυναίκες. Κατά τη διάρκεια του προγράμματος κλινικής ανάπτυξης, 3.819 γυναίκες (από τις οποίες 1.894 έλαβαν το εμβόλιο και 1.925 το εικονικό φάρμακο) ανέπτυξαν τουλάχιστον μία εγκυμοσύνη. Δεν αναφέρθηκαν σημαντικές διαφορές στο είδος των ανωμαλιών ή στην αναλογία ανεπιτυχών κυήσεων σε γυναίκες που έλαβαν Gardasil και εκείνες που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Αυτά τα δεδομένα για έγκυες γυναίκες (περισσότερα από 1.000 προσβεβλημένα περιστατικά) δεν υποδηλώνουν δυσπλασία ή τοξικότητα στο έμβρυο / νεογνό.
Τα δεδομένα σχετικά με τη χορήγηση του Gardasil κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης δεν έχουν παράσχει αναφορές σχετικά με την ασφάλεια χρήσης. Ωστόσο, αυτά τα δεδομένα είναι ανεπαρκή για να συστήσουν τη χρήση του Gardasil κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Επομένως, ο εμβολιασμός πρέπει να αναβληθεί έως την ολοκλήρωση της εγκυμοσύνης.
Ωρα ταίσματος
Σε θηλάζουσες μητέρες που έλαβαν Gardasil ή εικονικό φάρμακο κατά την περίοδο εμβολιασμού κλινικών δοκιμών, η συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών σε μητέρες και βρέφη ήταν συγκρίσιμη μεταξύ του εμβολίου και της ομάδας εικονικού φαρμάκου. Επιπλέον, η ανοσογονικότητα του εμβολίου ήταν συγκρίσιμη μεταξύ θηλάζουσων μητέρων και γυναικών μη γαλουχία κατά τη χορήγηση του εμβολίου.
Επομένως, το Gardasil μπορεί να χρησιμοποιηθεί κατά τη διάρκεια του θηλασμού.
Γονιμότητα
Μελέτες σε ζώα δεν δείχνουν άμεσες ή έμμεσες επιβλαβείς επιπτώσεις σε σχέση με την τοξικότητα στην αναπαραγωγή (βλέπε παράγραφο 5.3). Δεν παρατηρήθηκε επίδραση στην αρσενική γονιμότητα σε αρουραίους (βλέπε παράγραφο 5.3).
04.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών
Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών.
04.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
A. Περίληψη του προφίλ ασφαλείας
Σε 7 κλινικές δοκιμές (συμπεριλαμβανομένων 6 ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο), τα εγγεγραμμένα άτομα έλαβαν είτε Gardasil είτε εικονικό φάρμακο την ημέρα της εγγραφής και περίπου 2 και 6 μήνες μετά την εγγραφή. Λίγα άτομα (0,2%) διέκοψαν τη δοκιμή λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών. Η ασφάλεια εκτιμήθηκε, τόσο για ολόκληρο τον πληθυσμό της μελέτης (6 μελέτες) όσο και για μια προκαθορισμένη υποομάδα του πληθυσμού της μελέτης (1 μελέτη), με βάση την παρακολούθηση καρτών εμβολιασμού (VRC - κάρτα αναφοράς εμβολιασμού), εντός 14 ημερών μετά από κάθε ένεση Gardasil ή εικονικού φαρμάκου. Τα άτομα που παρακολουθήθηκαν με βάση την παρακολούθηση μέσω της κάρτας εμβολιασμού VRC περιελάμβαναν 10.088 άτομα που έλαβαν Gardasil (συμπεριλαμβανομένων 6.995 γυναικών ηλικίας 9 έως 45 ετών και 3.093 άνδρες ηλικίας 9 έως 26 ετών, κατά την εγγραφή) και 7.995 άτομα που έλαβαν εικονικό φάρμακο ( 5.692 γυναίκες και 2.303 άνδρες).
Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν ήταν αυτές στο σημείο της ένεσης (77,1% του εμβολιασμένου εντός 5 ημερών μετά από κάθε συνεδρία εμβολιασμού) και πονοκέφαλος (16,6% του εμβολιασμένου). Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν γενικά ήπιες ή μέτριες σε ένταση.
Β. Συνοπτικός πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών
Κλινικές μελέτες
Ο Πίνακας 1 παρουσιάζει τις σχετιζόμενες με το εμβόλιο ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν σε άτομα που έλαβαν Gardasil με συχνότητα τουλάχιστον 1,0%και επίσης συχνότερα από ό, τι παρατηρήθηκε σε άτομα που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Οι αντιδράσεις ομαδοποιήθηκαν κατά συχνότητα σύμφωνα με την ακόλουθη σύμβαση :
[Πολύ συνηθισμένο (≥ 1/10)? Κοινό (≥ 1/100 έως
Εμπειρία μετά το μάρκετινγκ
Ο Πίνακας 1 περιλαμβάνει επίσης πρόσθετες ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν αναφερθεί αυθόρμητα κατά τη χρήση του Gardasil μετά την κυκλοφορία παγκοσμίως. Καθώς αυτά τα συμβάντα έχουν αναφερθεί οικειοθελώς από ένα αβέβαιο μέγεθος πληθυσμού, δεν είναι πάντα δυνατό να εκτιμηθεί αξιόπιστα. Η συχνότητά τους ή να δημιουργηθεί αιτιώδης σχέση με έκθεση σε εμβόλια. Κατά συνέπεια, η συχνότητα αυτών των ανεπιθύμητων ενεργειών ορίζεται ως "μη γνωστή".
Πίνακας 1: Ανεπιθύμητες ενέργειες μετά τη χορήγηση του Gardasil κατά τη διάρκεια των μελετών κλινική παρακολούθηση και μετά την κυκλοφορία
* Ανεπιθύμητα συμβάντα μετά την κυκλοφορία (η συχνότητα δεν μπορεί να εκτιμηθεί από τα διαθέσιμα δεδομένα)
Σε κλινικές δοκιμές, η ζάλη παρατηρήθηκε ως συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια στις γυναίκες. Στα αρσενικά, η ζάλη δεν παρατηρήθηκε συχνότερα σε εμβολιασμένα άτομα παρά σε άτομα που έλαβαν εικονικό φάρμακο.
Επιπλέον, ανεπιθύμητες ενέργειες που θεωρήθηκαν εμβόλιο ή εικονικό φάρμακο από τους ερευνητές παρατηρήθηκαν σε κλινικές δοκιμές με συχνότητα μικρότερη από 1%:
Διαταραχές του αναπνευστικού, του θώρακα και του μεσοθωρακίου
Πολύ σπάνια: βρογχόσπασμος.
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
Σπάνια: κυψέλες.
Εννέα περιπτώσεις (0,06%) κνίδωσης αναφέρθηκαν στην ομάδα Gardasil και 20 περιπτώσεις (0,15%) παρατηρήθηκαν στην ομάδα εικονικού φαρμάκου που περιέχει πρόσθετο.
Κατά τη διάρκεια των κλινικών δοκιμών, άτομα στον πληθυσμό που αξιολογήθηκαν για την ασφάλεια στη χρήση ανέφεραν τυχόν νέες ιατρικές καταστάσεις κατά την περίοδο παρακολούθησης. Μεταξύ των 15.706 ατόμων που έλαβαν Gardasil και 13.617 ατόμων που έλαβαν εικονικό φάρμακο, αναφέρθηκαν 39 περιπτώσεις μη ειδικής αρθρίτιδας / αρθροπάθειας, συμπεριλαμβανομένων 24 στην ομάδα Gardasil και 15 στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.
Σε μια κλινική μελέτη στην οποία συμμετείχαν 843 υγιείς έφηβοι (άνδρες και γυναίκες) ηλικίας 11-17 ετών, η χορήγηση της πρώτης δόσης Gardasil ταυτόχρονα με συνδυασμένη διφθερίτιδα, τέτανο, κοκκύτη [ακυτταρικό συστατικό] και [αδρανοποιημένη] πολιομυελίτιδα, έδειξε ότι το σημείο της ένεσης οίδημα και πονοκέφαλος αναφέρθηκαν συχνότερα μετά από συγχορήγηση. Οι παρατηρούμενες διαφορές ήταν
Αναφορά ύποπτων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά ύποπτων ανεπιθύμητων ενεργειών που εμφανίζονται μετά την έγκριση του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική καθώς επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της ισορροπίας οφέλους / κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Οι επαγγελματίες υγείας καλούνται να αναφέρουν τυχόν υποψίες ανεπιθύμητων ενεργειών μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς..
04,9 Υπερδοσολογία
Υπάρχουν αναφορές για χορήγηση υψηλότερων από τις συνιστώμενες δόσεις Gardasil.
Γενικά, το προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών που αναφέρθηκε σε περίπτωση υπερδοσολογίας ήταν συγκρίσιμο με αυτό των μεμονωμένων συνιστώμενων δόσεων Gardasil.
05.0 ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
05.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική ομάδα: Ιικό εμβόλιο, κωδικός ATC: J07BM01
Μηχανισμός δράσης
Το Gardasil είναι ένα ανασυνδυασμένο μη μολυσματικό ανοσοενισχυμένο τετραδύναμο εμβόλιο που παρασκευάζεται από εξαιρετικά καθαρισμένα σωματίδια που μοιάζουν με ιό (VLPs) από την κύρια πρωτεΐνη L1 των HPV τύπων 6, 11, 16 και 18.
Τα VLP δεν περιέχουν ιικό DNA, δεν μπορούν να μολύνουν κύτταρα, να αναπαραχθούν ή να προκαλέσουν ασθένεια.
Ο HPV μολύνει μόνο τους ανθρώπους, αλλά μελέτες σε ζώα με παρόμοιους ιούς θηλωμάτων υποδηλώνουν ότι η αποτελεσματικότητα των εμβολίων L1 VLP μεσολαβείται από την ανάπτυξη ανοσολογικής απόκρισης χυμικού τύπου. Ο HPV 16 και ο HPV 18 εκτιμάται ότι ευθύνονται για περίπου το 70% των καρκίνων του τραχήλου της μήτρας και 75-80% των καρκίνων του πρωκτού. του 80% του αδενοκαρκινώματος επί τόπου (AIS), του 45-70% των υψηλού βαθμού ενδοεπιθηλιακών νεοπλασμάτων του τραχήλου της μήτρας (CIN 2/3). 25% των χαμηλού βαθμού ενδοεπιθηλιακών νεοπλασμάτων του τραχήλου της μήτρας (CIN 1). Περίπου το 70% των υψηλού βαθμού ενδοεπιθηλιακών νεοπλασμάτων του αιδοίου (VIN 2/3) και του κόλπου (VaIN 2/3) που σχετίζονται με τον HPV υψηλού βαθμού και το 80% των υψηλών που σχετίζονται με τον HPV ενδοεπιθηλιακά νεοπλάσματα βαθμού πρωκτού (AIN 2/3).
Ο HPV 6 και 11 είναι υπεύθυνοι για περίπου το 90% των κονδυλωμάτων των γεννητικών οργάνων και το 10% των χαμηλού βαθμού ενδοεπιθηλιακών νεοπλασμάτων του τραχήλου της μήτρας (CIN 1). Το CIN 3 και το AIS έχουν θεωρηθεί ως άμεσοι πρόδρομοι του διηθητικού καρκίνου του τραχήλου της μήτρας.
Ο όρος «προκαρκινικές βλάβες των γεννητικών οργάνων» που αναφέρεται στην ενότητα 4.1 προσδιορίζει υψηλού βαθμού ενδοεπιθηλιακή νεοπλασία του τραχήλου της μήτρας (CIN 2/3), υψηλού βαθμού ενδοεπιθηλιακή νεοπλασία του αιδοίου (VIN 2/3) και ενδοεπιθηλιακή νεοπλασία υψηλού βαθμού του κόλπου (VaIN 2/3).
Ο όρος "πρωκικές καρκινικές αλλοιώσεις του πρωκτού" που αναφέρεται στην παράγραφο 4.1 αντιστοιχεί σε ενδοεπιθηλιακή νεοπλασία πρωκτού υψηλής ποιότητας (AIN 2/3).
Η ένδειξη βασίζεται στην απόδειξη της αποτελεσματικότητας του Gardasil σε γυναίκες ηλικίας 16 έως 45 ετών και άνδρες ηλικίας 16 έως 26 ετών, και στην απόδειξη της ανοσογονικότητας του Gardasil σε παιδιά και εφήβους ηλικίας 9 έως 15 ετών.
Κλινικές μελέτες
Αποτελεσματικότητα σε γυναίκες ηλικίας 16 έως 26 ετών
Η αποτελεσματικότητα του Gardasil σε γυναίκες ηλικίας 16 έως 26 ετών αξιολογήθηκε σε 4 τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο φάσεις ΙΙ και ΙΙΙ κλινικές δοκιμές που περιελάμβαναν συνολικά 20.541 γυναίκες που εγγράφηκαν και εμβολιάστηκαν. Χωρίς προληπτικό έλεγχο για την παρουσία λοίμωξης από HPV.
Τα κύρια τελικά σημεία αποτελεσματικότητας περιλάμβαναν βλάβες του αιδοίου και του κόλπου (κονδυλώματα των γεννητικών οργάνων, VIN, VaIN) και οποιουδήποτε βαθμού CIN και καρκίνους του τραχήλου της μήτρας που σχετίζονται με τους τύπους HPV 6, 11, 16 ή 18 (πρωτόκολλο 013, ΜΕΛΛΟΝ Ι), CIN 2/3 και " αδενοκαρκίνωμα in situ (AIS) και καρκίνοι του τραχήλου της μήτρας που σχετίζονται με «Τύπους HPV 16 ή 18 (Πρωτόκολλο 015, FUTURE II), επίμονη λοίμωξη και σχετικές ασθένειες Τύποι HPV 6, 11, 16 ή 18 (Πρωτόκολλο 007) · και επίμονη λοίμωξη που σχετίζεται με HPV τύπου 16 (Πρωτόκολλο 005).
Τα αποτελέσματα της αποτελεσματικότητας παρουσιάζονται με βάση τη συνδυασμένη ανάλυση διαφορετικών πρωτοκόλλων μελέτης. Η αποτελεσματικότητα για τον HPV 16/18 που σχετίζεται με το CIN 2/3 ή το AIS βασίζεται σε δεδομένα που εξάγονται από τα πρωτόκολλα 005 (μόνο σχετικά με τον καταληκτικό τύπο 16), 007, 013 και 015. Αποτελεσματικότητα για όλα τα άλλα τελικά σημεία βασίζεται στα πρωτόκολλα 007, 013 και 015. Η μέση διάρκεια της περιόδου παρακολούθησης για αυτές τις μελέτες στα πρωτόκολλα 005, 007, 013 και 015 ήταν 4, 3, 3 και 3 έτη, αντίστοιχα. η διάρκεια παρακολούθησης για τα συνδυασμένα πρωτόκολλα (005, 007, 013 και 015) ήταν 3,6 έτη. Τα αποτελέσματα των μεμονωμένων μελετών υποστηρίζουν τα αποτελέσματα των συνδυασμένων αναλύσεων. Το Gardasil αποδείχθηκε ότι είναι αποτελεσματικό έναντι των ασθενειών HPV που προκαλούνται από καθένα στο τέλος της μελέτης, άτομα που εγγράφηκαν στις δύο μελέτες Φάσης ΙΙΙ (Πρωτόκολλο 013 και Πρωτόκολλο 015) παρακολουθήθηκαν για έως και 4 χρόνια (διάμεσος 3,7 έτη).
Βαθμός 2/3 της τραχηλικής ενδοεπιθηλιακής νεοπλασίας (CIN) (μέτρια έως σοβαρή δυσπλασία) και αδενοκαρκίνωμα επί τόπου (AIS) έχουν χρησιμοποιηθεί σε κλινικές δοκιμές ως υποκατάστατος κλινικός δείκτης για τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας.
Αποτελεσματικότητα στις γυναίκες αφελείς στους τύπους HPV που περιέχονται στο εμβόλιο
Οι πρωταρχικές αναλύσεις αποτελεσματικότητας, όσον αφορά τους τύπους HPV που περιέχονται στο εμβόλιο (HPV 6, 11, 16 και 18), πραγματοποιήθηκαν στον πληθυσμό ανά πρωτόκολλο (ΜΑΠ Αποτελεσματικότητα ανά πρωτόκολλο) (π. Το 73% των γυναικών ήταν αφελείς (PCR αρνητικές και οροαρνητικές) και για τους 4 τύπους HPV.
Ο Πίνακας 2 παρουσιάζει τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας στα σχετικά τελικά σημεία που αναλύθηκαν σε 2 χρόνια από την εγγραφή και στο τέλος της μελέτης (μέση διάρκεια παρακολούθησης = 3,6 έτη) στον πληθυσμό ανά πρωτόκολλο.
Σε μια συμπληρωματική ανάλυση, η αποτελεσματικότητα του Gardasil αξιολογήθηκε έναντι του CIN 3 και του AIS που σχετίζονται με τον HPV 16/18.
Πίνακας 2: Ανάλυση της αποτελεσματικότητας του Gardasil έναντι τραχηλικών τραυμάτων υψηλής ποιότητας στον πληθυσμό των ΜΑΠ
* Αριθμός ατόμων με τουλάχιστον μία επίσκεψη παρακολούθησης μετά τον 7ο μήνα
** με βάση ιολογικά στοιχεία, το πρώτο κρούσμα CIN 3 σε χρόνια μολυσμένο ασθενή με HPV 52 πιθανόν να σχετίζεται αιτιωδώς με τον HPV 52. Μόνο 1 από τα 11 δείγματα βρέθηκε να έχει HPV 16 (τον μήνα 32,5) και ήταν δεν ανιχνεύεται στον ιστό που συλλέγεται και εξετάζεται κατά τη διάρκεια της διαδικασίας Ηλεκτροαφαίρεσης Βρόχου (LEEP). Στη δεύτερη περίπτωση του CIN 3 που παρατηρήθηκε σε ασθενή μολυσμένο με HPV 51 την 1η ημέρα (σε 2 από 9 δείγματα), ο HPV 16 βρέθηκε σε βιοψία τον Μήνα 51 (σε 1 από 9 δείγματα) και ο HPV 56 εντοπίστηκε σε 3 από 9 δείγματα τον μήνα 52 σε ιστό που συλλέχθηκε και εξετάστηκε κατά τη διάρκεια του LEEP.
*** Οι ασθενείς παρακολουθήθηκαν για έως και 4 χρόνια (διάμεσος 3,6 έτη)
Σημείωση: Οι ποσοστιαίες τιμές και τα διαστήματα εμπιστοσύνης ομαλοποιήθηκαν σε σχέση με τον χρόνο παρακολούθησης ανά άτομο.
Στο τέλος της μελέτης και στα συνδυασμένα πρωτόκολλα,
η αποτελεσματικότητα του Gardasil έναντι του HPV 6, 11, 16, 18 που σχετίζεται με το CIN 1 ήταν 95,9% (95% CI: 91.4-98.4), η αποτελεσματικότητα του Gardasil έναντι του CIN ή του AIS που σχετίζεται με τον HPV 6, 11, 16, 18, ήταν 96,0% (95% CI: 92.3-98.2), η αποτελεσματικότητα του Gardasil έναντι των VIN2 / 3 και VaIN 2/3 που σχετίζονται με τον HPV 6, 11, 16, 18, ήταν 100% (95% CI: 67.2-100) και 100 % (95% CI: 55,4-100), αντίστοιχα.
Η αποτελεσματικότητα του Gardasil έναντι των κονδυλωμάτων των γεννητικών οργάνων που σχετίζονται με τον HPV 6, 11, 16, 18 ήταν 99,0% (95% CI: 96,2-99,9).
Στο πρωτόκολλο 012, η αποτελεσματικότητα του Gardasil ως προς τον 6μηνο ορισμό της επίμονης λοίμωξης [θετικά δείγματα σε δύο ή περισσότερες διαδοχικές επισκέψεις 6 μηνών (± 1 μήνα ή περισσότερο)] ήταν 98,7 % (95 % CI: 95,1-99,8) για τον HPV 16 και 100,0% (95% CI: 93,2-100,0) για τον HPV 18, μετά από 4 χρόνια παρακολούθησης (μέση τιμή 3,6 έτη). Για τον 12μηνο ορισμό της επίμονης μόλυνσης, η αποτελεσματικότητα ήταν 100,0% (95 % CI: 93.9-100.0) έναντι του HPV 16 και 100.0 % (95 % CI: 79.9-100.0) έναντι του HPV 18.
Αποτελεσματικότητα σε γυναίκες με ενδείξεις λοίμωξης ή νόσου HPV 6, 11, 16 ή 18, την 1η ημέρα Δεν υπήρχαν ενδείξεις προστασίας από ασθένειες που προκαλούνται από τους τύπους HPV που περιέχονται στο εμβόλιο για τις οποίες οι γυναίκες ήταν θετικές σε PCR την 1η ημέρα.Οι γυναίκες που είχαν ήδη μολυνθεί με έναν ή περισσότερους τύπους HPV που περιέχονται στο εμβόλιο πριν από τον εμβολιασμό βρέθηκε ότι προστατεύονται από την κλινική νόσο που προκαλείται από τους άλλους τύπους HPV που περιέχονται στο εμβόλιο.
Αποτελεσματικότητα σε γυναίκες με και χωρίς λοίμωξη ή νόσο HPV 6, 11, 16 ή 18
Ο πληθυσμός πρόθεση να φερθεί Το τροποποιημένο (ITT) περιελάμβανε γυναίκες που είχαν λάβει τουλάχιστον έναν εμβολιασμό, ανεξάρτητα από τον αρχικό στάδιο HPV την 1η ημέρα και για τις οποίες ο αριθμός των περιπτώσεων ξεκίνησε από τον 1ο μήνα μετά τη δόση 1. Αυτός ο πληθυσμός είναι παρόμοιος με τον γενικό γυναικείο πληθυσμό ως προς τον επιπολασμό Μόλυνση ή ασθένεια HPV κατά την εγγραφή. Τα αποτελέσματα φαίνονται στον Πίνακα 3.
Πίνακας 3: Αποτελεσματικότητα του Gardasil έναντι τραχηλικών τραυμάτων υψηλής ποιότητας στον πληθυσμό Τροποποιημένο ITT που περιελάμβανε γυναίκες ανεξάρτητα από την αρχική κατάσταση HPV
* Αριθμός ατόμων με τουλάχιστον μία επίσκεψη παρακολούθησης μετά από 30 ημέρες από την 1η ημέρα
** Το ποσοστό αποτελεσματικότητας υπολογίζεται με βάση τα συνδυασμένα πρωτόκολλα. Η αποτελεσματικότητα για τον HPV 16/18 που σχετίζεται με το CIN 2/3 ή το AIS βασίζεται σε δεδομένα που εξάγονται από τα πρωτόκολλα 005 (μόνο σχετικά με τον τελικό τύπο 16), 007, 013 και 015. Οι ασθενείς παρακολουθήθηκαν για έως και 4 χρόνια (διάμεσος 3,6 έτη).
Σημείωση: Οι ποσοστιαίες τιμές και τα διαστήματα εμπιστοσύνης ομαλοποιήθηκαν σε σχέση με τον χρόνο παρακολούθησης ανά άτομο.
Η αποτελεσματικότητα έναντι του HPV 6, 11, 16, 18 VIN 2/3 που σχετίζεται με τον HPV ήταν 73,3% (95% CI: 40,3-89,4), έναντι του σχετικού με τον HPV 6 VaIN 2/3, 11, 16, 18, ήταν 85,7% ( 95% CI: 37,6- 98,4), και έναντι των κονδυλωμάτων των γεννητικών οργάνων που σχετίζονται με HPV 6, 11, 16, 18, ήταν 80, 3% (95% CI: 73.9-85.3) στα συνδυασμένα πρωτόκολλα στο τέλος της μελέτης.
Συνολικά, το 12% του συνδυασμένου πληθυσμού της μελέτης είχε μη φυσιολογικό τεστ Παπανικολάου ενδεικτικό CIN την ημέρα 1. Στο «περιβάλλον γυναικών με μη φυσιολογικό τεστ Παπανικολάου την 1η ημέρα που ήταν αφελείς στους τύπους HPV που περιλαμβάνονται στο εμβόλιο την 1η ημέρα, 1 «η αποτελεσματικότητα του εμβολίου παρέμεινε υψηλή. Η αποτελεσματικότητα του εμβολίου δεν παρατηρήθηκε σε γυναίκες με μη φυσιολογικά τεστ Παπανικολάου την 1η ημέρα που είχαν ήδη μολυνθεί από τους τύπους HPV που περιλαμβάνονται στο εμβόλιο.
Προστασία από τον συνολικό αντίκτυπο των παθολογιών του τραχήλου της μήτρας HPV σε νέες γυναίκες ηλικίας μεταξύ 16 και 26 ετών
Ο αντίκτυπος του Gardasil στον συνολικό κίνδυνο HPV τραχηλικής νόσου (π.χ. ασθένειες που προκαλούνται από οποιονδήποτε τύπο HPV) εκτιμήθηκε ξεκινώντας 30 ημέρες μετά την πρώτη δόση σε 17.599 άτομα που συμμετείχαν στις δύο μελέτες. Αποτελεσματικότητας φάσης III (Πρωτόκολλα 013 και 015) Το Μεταξύ των γυναικών που ήταν αφελείς στους 14 κοινούς τύπους HPV και οι οποίες είχαν αρνητικό τεστ Παπανικολάου την 1η ημέρα, η χορήγηση του Gardasil μείωσε τη συχνότητα εμφάνισης CIN 2/3 ή AIS που σχετίζεται με τους τύπους HPV που περιέχονται ή όχι στο εμβόλιο. 42,7% ( 95% CI: 23,7-57,3) και η επίπτωση των κονδυλωμάτων των γεννητικών οργάνων 82,8% (95% CI: 74,3-88,8) στο τέλος της μελέτης.
Στον τροποποιημένο πληθυσμό ITT, το όφελος του εμβολίου σε σχέση με τη συνολική επίπτωση του CIN 2/3 ή του AIS (που προκαλείται από οποιονδήποτε τύπο HPV) και των κονδυλωμάτων των γεννητικών οργάνων ήταν πολύ χαμηλότερο, με μείωση 18,4% (95% CI) , αντίστοιχα.: 7.0-28.4) και 62.5% (95% CI: 54.0-69.5), δεδομένου ότι το Gardasil δεν επηρεάζει την πορεία της λοίμωξης ή των ασθενειών που υπάρχουν ήδη κατά την έναρξη του εμβολιασμού.
Επίδραση στις τελικές θεραπευτικές διαδικασίες του τραχήλου της μήτρας
Ο αντίκτυπος του Gardasil στον ρυθμό χρήσης τελικών θεραπευτικών διαδικασιών του τραχήλου της μήτρας, ανεξάρτητα από τους τύπους του HPV που προκάλεσαν τη μόλυνση, αξιολογήθηκε σε 18.150 άτομα που εγγράφηκαν στα Πρωτόκολλα 007, 013 και 015. Στον HPV αφελή πληθυσμό (νοείται ως αφελής στους 14 πιο συνηθισμένους τύπους HPV και με αρνητικά τεστ Παπανικολάου την 1η ημέρα), η Gardasil μείωσε το ποσοστό των γυναικών που βίωσαν μια τελική θεραπευτική διαδικασία τραχήλου της μήτρας (Loop Electro-Excision Procedure or Cold Blade Conization) κατά 41,9% (95% CI: 27,7–53,5) στο τέλος της μελέτης.Στο πληθυσμό ITT, η αντίστοιχη μείωση ήταν 23,9% (95% CI: 15,2-31,7).
Αποτελεσματικότητα στη διασταυρούμενη προστασία
Η αποτελεσματικότητα του Gardasil έναντι του CIN (οποιουδήποτε βαθμού) και του CIN 2/3 ή του AIS που προκαλείται από 10 τύπους HPV που δεν περιέχονται στο εμβόλιο (HPV 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59) , δομικά σχετιζόμενη με τον HPV 16 ή τον HPV 18, αξιολογήθηκε με βάση τα συγκεντρωτικά δεδομένα αποτελεσματικότητας της Φάσης ΙΙΙ (Ν = 17.599) μετά από διάμεση παρακολούθηση 3,7 ετών (στο τέλος της μελέτης). Η αποτελεσματικότητα αξιολογήθηκε έναντι τελικών σημείων, όπως ασθένειες που προκαλούνται από τύπους HPV που δεν περιέχονται στο εμβόλιο σε προκαθορισμένους συνδυασμούς.
Η πρωταρχική ανάλυση πραγματοποιήθηκε σε πληθυσμούς ειδικού τύπου, δηλαδή γυναίκες που ήταν οροαρνητικές στον τύπο του HPV που αναλύθηκε αλλά που θα μπορούσαν να είναι οροθετικές για άλλους τύπους HPV (96% του συνολικού πληθυσμού). Μετά από 3 χρόνια, στο πρώτο χρονικό διάστημα , η "Πρωτογενής ανάλυση δεν έφτασε σε στατιστική σημασία για όλα τα προκαθορισμένα τελικά σημεία. Τα τελικά αποτελέσματα στο τέλος της μελέτης σχετικά με τη συνδυασμένη συχνότητα εμφάνισης CIN 2/3 ή AIS σε αυτόν τον πληθυσμό μετά από διάμεση παρακολούθηση 3,7 ετών φαίνονται στον Πίνακα 4. Για σύνθετα τελικά σημεία, στατιστικά σημαντική αποτελεσματικότητα έναντι των παθολογιών του HPV ήταν αποδείχθηκε έναντι των φυλογενετικά σχετιζόμενων τύπων HPV στον HPV 16 (ειδικά στον HPV 31), ενώ μια μη στατιστικά σημαντική «αποτελεσματικότητα παρατηρήθηκε για τους φυλογενετικά σχετιζόμενους τύπους HPV στον HPV 18 (συμπεριλαμβανομένου του HPV 45). Σε σχέση με τους 10 μεμονωμένους τύπους HPV, στατιστικά η σημασία αποκτήθηκε μόνο για τον HPV 31.
Πίνακας 4: Αποτελέσματα για CIN 2/3 ή AIS σε άτομα που δεν είναι αφιερωμένα σε συγκεκριμένους τύπους HPV (αποτελέσματα στο τέλος της μελέτης)
Αποτελεσματικότητα σε γυναίκες ηλικίας 24 έως 45 ετών
Η αποτελεσματικότητα του Gardasil σε γυναίκες ηλικίας 24 έως 45 ετών αξιολογήθηκε σε κλινική δοκιμή φάσης III, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο (πρωτόκολλο 019, FUTURE III), η οποία περιελάμβανε συνολικά 3.817 γυναίκες που είχαν εγγραφεί και εμβολιασμένο χωρίς προληπτικό έλεγχο για την παρουσία «λοίμωξης HPV».
Τα πρωταρχικά τελικά σημεία αποτελεσματικότητας περιλάμβαναν τη συνδυασμένη επίμονη επίμονη λοίμωξη (ορισμός 6 μηνών), κονδυλώματα των γεννητικών οργάνων, αλλοιώσεις του αιδοίου και του κόλπου, όλων των βαθμών CIN, AIS και καρκίνων του τραχήλου της μήτρας που σχετίζονται με τους τύπους HPV. 6, 11, 16 ή 18 και σχετικές στους τύπους HPV 16 ή 18. Η μέση διάρκεια παρακολούθησης για αυτή τη μελέτη ήταν 4,0 έτη.
Αποτελεσματικότητα στις γυναίκες αφελείς στους τύπους HPV που περιέχονται στο εμβόλιο
Πραγματοποιήθηκαν πρωτογενείς αναλύσεις αποτελεσματικότητας στον πληθυσμό ανά πρωτόκολλο (ΜΑΠ) (δηλαδή και οι 3 εμβολιασμοί εντός 1 έτους από την εγγραφή, καμία σημαντική απόκλιση από το πρωτόκολλο μελέτης και αφελείς στους σχετικούς τύπους HPV πριν από τη δόση 1 και έως 1 μήνα μετά τη δόση 3 (Μήνας 7)). Η αποτελεσματικότητα μετρήθηκε από την επίσκεψη στον μήνα 7. Συνολικά, το 67% των γυναικών ήταν αφελείς (PCR αρνητικές και οροαρνητικές) και για τους 4 τύπους HPV κατά την εγγραφή. Η αποτελεσματικότητα του Gardasil έναντι της συνδυασμένης συχνότητας επίμονης λοίμωξης, κονδυλώματα των γεννητικών οργάνων, αιδοίες και κολπικές βλάβες, όλοι οι βαθμοί CIN, AIS και καρκίνοι του τραχήλου της μήτρας που σχετίζονται με τον HPV τύπου 6, 11, 16 ή 18, ήταν 88,7% (95% CI: 78,1 - 94,8).
Η αποτελεσματικότητα του Gardasil έναντι της συνδυασμένης συχνότητας επίμονης λοίμωξης, κονδυλωμάτων των γεννητικών οργάνων, βλαβών του αιδοίου και του κόλπου, οποιουδήποτε βαθμού CIN, AIS και καρκίνου του τραχήλου της μήτρας που σχετίζεται με τους τύπους HPV 16 ή 18 ήταν "84,7% (95% CI: 67,5 - 93.7).
Αποτελεσματικότητα σε γυναίκες με και χωρίς λοίμωξη ή νόσο HPV 6, 11, 16 ή 18 Ο πληθυσμός υπό ανάλυση πλήρες σετ (επίσης γνωστός ως πληθυσμός ITT) περιλάμβανε γυναίκες που είχαν λάβει τουλάχιστον έναν εμβολιασμό, ανεξάρτητα από την αρχική κατάσταση HPV την 1η ημέρα, και για τις οποίες ο υπολογισμός των περιπτώσεων ξεκίνησε από την 1η ημέρα.Αυτός ο πληθυσμός είναι παρόμοιος με τον γενικό γυναικείο πληθυσμό όσον αφορά τον επιπολασμό της λοίμωξης ή της νόσου από τον HPV κατά την εγγραφή.
Η αποτελεσματικότητα του Gardasil έναντι της συνδυασμένης συχνότητας επίμονης λοίμωξης, κονδυλωμάτων των γεννητικών οργάνων, βλαβών του αιδοίου και του κόλπου, οποιουδήποτε βαθμού CIN, AIS και καρκίνου του τραχήλου της μήτρας που σχετίζεται με τους τύπους HPV 6, 11, 16 ή 18, ήταν 47,2% (95% CI : 33,5 - 58,2).
Η αποτελεσματικότητα του Gardasil έναντι της συνδυασμένης συχνότητας επίμονης λοίμωξης, κονδυλωμάτων των γεννητικών οργάνων, βλαβών του αιδοίου και του κόλπου, οποιουδήποτε βαθμού CIN, AIS και καρκίνου του τραχήλου της μήτρας που σχετίζονται με τους τύπους HPV 16 ή 18, ήταν 41,6% (95% CI: 24,3 - 55.2).
Αποτελεσματικότητα σε γυναίκες (16 έως 45 ετών) με στοιχεία προηγούμενης μόλυνσης με έναν τύπο εμβολίου (οροθετικός) HPV που δεν ήταν πλέον ανιχνεύσιμος στην αρχή του εμβολιασμού (αρνητική PCR)
Σε εκ των υστέρων αναλύσεις ατόμων (που έλαβαν τουλάχιστον μία δόση εμβολίου) με στοιχεία προηγούμενης λοίμωξης με τύπο εμβολίου (οροθετικό) που δεν ήταν πλέον ανιχνεύσιμο (PCR αρνητικό) στην αρχή του εμβολιασμού, η αποτελεσματικότητα του Gardasil στην πρόληψη των καταστάσεων λόγω επανεμφάνισης του ίδιου τύπου HPV ήταν 100% (95% CI: 62.8 - 100.0; 0 έναντι 12 περιπτώσεων [n = 2.572 άτομα από τις συνδυασμένες μελέτες που διεξήχθησαν σε νεαρές γυναίκες]) σε σύγκριση του CIN 2/3 , VIN 2/3, VaIN 2/3 και κονδυλώματα των γεννητικών οργάνων που σχετίζονται με τον HPV 6, 11, 16 και 18 σε γυναίκες ηλικίας 16 έως 26 ετών. Η αποτελεσματικότητα ήταν 68,2% (95% CI: 17,9 - 89,5; 6 έναντι 20 περιπτώσεων [n = 832 άτομα από μελέτες που διεξήχθησαν σε νέες και ενήλικες γυναίκες σε συνδυασμό]) κατά των επίμονων λοιμώξεων που σχετίζονται με τον HPV 16 και 18 σε γυναίκες ηλικίας 16 έως 45 ετών χρόνια.
Αποτελεσματικότητα σε άνδρες ηλικίας 16 έως 26 ετών
Η αποτελεσματικότητα αξιολογήθηκε έναντι των εξωτερικών κονδυλωμάτων των γεννητικών οργάνων, της νεοπλασίας του πέους / περινέου / περιπρωκτικής ενδοεπιθηλιακής τάξης (PIN) 1/2/3 και επίμονης λοίμωξης, που σχετίζεται με τους τύπους HPV 6, 11, 16, 18.
Η αποτελεσματικότητα του Gardasil σε άνδρες ηλικίας 16 έως 26 ετών αξιολογήθηκε σε 1 τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική μελέτη Φάσης III (Πρωτόκολλο 020), η οποία περιελάμβανε συνολικά 4.055 άνδρες που εγγράφηκαν και εμβολιάστηκαν χωρίς προληπτικό έλεγχο για Μόλυνση από τον HPV Η μέση διάρκεια παρακολούθησης ήταν 2,9 έτη.
Η αποτελεσματικότητα κατά της ενδοεπιθηλιακής νεοπλασίας του πρωκτού (βαθμοί AIN 1/2/3) και του πρωκτικού καρκίνου και η επίμονη ενδο-πρωκτική λοίμωξη, αξιολογήθηκε σε μια υποομάδα 598 ανδρών (GARDASIL = 299; εικονικό φάρμακο = 299), που ανήκουν στο πρωτόκολλο 020, οι οποίοι έχουν αυτοαναφερθεί ότι έχουν σεξουαλική επαφή με άλλους άνδρες (πληθυσμός MSM).
Ο πληθυσμός των MSM έχει υψηλότερο κίνδυνο μόλυνσης από τον πρωκτό HPV από τον γενικό πληθυσμό. ένα απόλυτο όφελος του εμβολιασμού όσον αφορά την πρόληψη του καρκίνου του πρωκτού στο γενικό πληθυσμό θεωρείται πολύ χαμηλό.
Η μόλυνση από τον HIV ήταν κριτήριο αποκλεισμού (βλ. Επίσης παράγραφο 4.4).
Αποτελεσματικότητα σε άνδρες που δεν είναι εμβολιασμένοι με τύπους HPV
Οι πρωταρχικές αναλύσεις αποτελεσματικότητας, όσον αφορά τους τύπους HPV που περιέχονται στο εμβόλιο (HPV 6, 11, 16, 18), πραγματοποιήθηκαν στον πληθυσμό ανά πρωτόκολλο (ΜΑΠ - δηλαδή και οι 3 εμβολιασμοί εντός 1 έτους από την εγγραφή, καμία μεγαλύτερη απόκλιση πρωτόκολλο μελέτης και αφελής στους σχετικούς τύπους HPV πριν από τη δόση 1 και έως 1 μήνα μετά τη δόση 3 (μήνας 7)). Η αποτελεσματικότητα μετρήθηκε ξεκινώντας από την επίσκεψη τον μήνα 7. Συνολικά l "83% των ανδρών (87% των ετεροφυλόφιλων ατόμων και 61 % των ατόμων που ανήκαν στον πληθυσμό MSM) ήταν αφελείς (PCR αρνητικοί και οροαρνητικοί) και για τους 4 τύπους HPV κατά τη στιγμή της εγγραφής.
Ο βαθμός 2/3 πρωκτικής ενδοεπιθηλιακής νεοπλασίας (AIN) (μέτρια έως σοβαρή δυσπλασία) έχει χρησιμοποιηθεί σε κλινικές δοκιμές ως υποκατάστατος κλινικός δείκτης για τον καρκίνο του πρωκτού.
Τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας για τα σχετικά τελικά σημεία που αναλύθηκαν στο τέλος της μελέτης (μέση διάρκεια παρακολούθησης = 2,4 έτη) στον πληθυσμό ανά πρωτόκολλο παρουσιάζονται στον Πίνακα 5. Η αποτελεσματικότητα έναντι του PIN βαθμού 1/2/3 δεν αποδείχθηκε.
Πίνακας 5: Αποτελεσματικότητα του Gardasil κατά των εξωτερικών γεννητικών βλαβών στον πληθυσμό των ΜΑΠ * ανδρών ηλικίας 16 έως 26 ετών
* Τα άτομα που συμπεριλήφθηκαν στον πληθυσμό των ΜΑΠ έλαβαν και τους 3 εμβολιασμούς εντός 1 έτους από την εγγραφή τους, δεν είχαν σημαντική απόκλιση από το πρωτόκολλο μελέτης και ήταν αφελείς στους σχετικούς τύπους HPV πριν από τη δόση 1 και έως 1 μήνα μετά τη δόση 3 (Μήνας 7).
Στο τέλος της ανάλυσης της μελέτης όσον αφορά τις πρωκτικές βλάβες στον πληθυσμό MSM (μέση διάρκεια παρακολούθησης 2,15 έτη), η προληπτική επίδραση έναντι του AIN 2/3 που σχετίζεται με τους τύπους HPV 6, 11, 16, 18 ήταν 74,9 % (95% CI: 8,8 - 95,4 3/194 περιπτώσεις έναντι 13/208) και έναντι AIN 2/3 που σχετίζεται με τους τύπους HPV 16 ή 18 ήταν 86,6% (95% CI: 0,0 - 99,7; 1/194 περιπτώσεις έναντι 8 /208).
Η διάρκεια της προστασίας από τον καρκίνο του πρωκτού είναι προς το παρόν άγνωστη. Στο πρωτόκολλο 020 μακροπρόθεσμη μελέτη επέκτασης για άνδρες 16-26 ετών, στον πληθυσμό ανά πρωτόκολλο των ανδρών που εμβολιάστηκαν με Gardasil στη βασική μελέτη, δεν υπήρξαν περιπτώσεις νόσου HPV (κονδυλώματα γεννητικών οργάνων που σχετίζονται με τον HPV 6/11, εξωτερικά γεννητικές βλάβες HPV 6/11/16/18 και AIN οποιουδήποτε βαθμού από τον HPV 6/11/16/18 στον πληθυσμό MSM) έχουν παρατηρηθεί έως περίπου 6 έτη.
Αποτελεσματικότητα σε άνδρες με ή χωρίς προηγούμενη λοίμωξη ή νόσο HPV 6, 11, 16 ή 18
Ο πληθυσμός υπό ανάλυση πλήρες σετ (επίσης γνωστός ως πληθυσμός ITT) περιλάμβανε άνδρες που είχαν λάβει τουλάχιστον έναν εμβολιασμό, ανεξάρτητα από τον αρχικό κύκλο HPV την 1η ημέρα, και για τους οποίους ο αριθμός των περιπτώσεων ξεκίνησε από την 1η ημέρα. Αυτός ο πληθυσμός είναι παρόμοιος με τον ενήλικο γενικό ανδρικό πληθυσμό σε σχέση με τον επιπολασμός λοίμωξης ή νόσου HPV κατά την εγγραφή.
Η αποτελεσματικότητα του Gardasil έναντι των HPV 6, 11, 16, 18 κονδυλωμάτων των εξωτερικών γεννητικών οργάνων ήταν 68,1% (95% CI: 48,8 - 79,3).
Η αποτελεσματικότητα του Gardasil έναντι του HPV 6, 11, 16 ή 18 και των HPV 16 και 18 που σχετίζονται με AIN 2/3 στην υποτροφία MSM ήταν 54,2%, αντίστοιχα (95% CI: 18,0 - 75, 3; 18/275 περιπτώσεις έναντι 39/ 276 περιπτώσεις) και 57,5% (95% CI: -1,8 - 83,9; 8/275 περιπτώσεις έναντι 19/276 περιπτώσεων).
Προστασία από τον συνολικό αντίκτυπο της νόσου HPV σε άνδρες ηλικίας 16 έως 26 ετών
Ο αντίκτυπος του Gardasil στον συνολικό κίνδυνο τραυματισμού των εξωτερικών γεννητικών οργάνων εκτιμήθηκε μετά την πρώτη δόση σε 2.545 άτομα που συμμετείχαν στη μελέτη αποτελεσματικότητας Φάσης III (Πρωτόκολλο 020). Μεταξύ των ανδρών που ήταν αφελείς στους 14 κοινούς τύπους HPV, η χορήγηση Gardasil μειώθηκε η επίπτωση των εξωτερικών γεννητικών βλαβών που σχετίζονται με τους τύπους HPV που περιέχονται ή όχι στο εμβόλιο κατά 81,5% (95% CI: 58,0 - 93,0).
Στον πληθυσμό υπό ανάλυση πλήρες σετ (FAS) το όφελος από το εμβόλιο σε σύγκριση με τη συνολική επίπτωση των εξωτερικών γεννητικών βλαβών (EGL) ήταν χαμηλότερο, με μείωση 59,3% (95% CI: 40,0 - 72,9), δεδομένου ότι το Gardasil δεν έχει καμία επίδραση στην πορεία της λοίμωξης ή των ασθενειών ήδη παρόν κατά την έναρξη του εμβολιασμού.
Επιπτώσεις στις βιοψίες και οριστικές θεραπευτικές διαδικασίες
Ο αντίκτυπος του Gardasil στο ρυθμό των βιοψιών που πραγματοποιήθηκαν και οι θεραπείες με EGL ανεξάρτητα από τους τύπους HPV αξιολογήθηκαν σε 2.545 άτομα που εγγράφηκαν στο πρωτόκολλο 020. Στον πληθυσμό HPV (αφελείς στους 14 κοινούς τύπους HPV), το Gardasil μείωσε το ποσοστό των ανδρών που έκαναν βιοψία 54,2% (95% CI: 28,3 - 71,4) και το ποσοστό όσων έλαβαν θεραπεία 47,7% (95% CI: 18,4 - 67,1) στο τέλος της μελέτης. Στον πληθυσμό FAS, η αντίστοιχη μείωση ήταν 45,7% ( 95% CI: 29,0 - 58,7) και 38,1% (95% CI: 19,4 - 52,6).
Ανοσογονικότητα
Δοκιμή για τη μέτρηση της ανοσοαπόκρισης
Ένα ελάχιστο επίπεδο αντισωμάτων που σχετίζεται με την προστασία δεν έχει προσδιοριστεί για τα εμβόλια HPV. Η ανοσογονικότητα Gardasil αξιολογήθηκε σε 20.132 κορίτσια και γυναίκες ηλικίας 9 έως 26 ετών (Gardasil n = 10.723; εικονικό φάρμακο n = 9.409), σε 5.417 αγόρια και άνδρες ηλικίας 9 έως 26 ετών (Gardasil n = 3.109; εικονικό φάρμακο n = 2.308), και σε 3.819 γυναίκες ηλικίας μεταξύ 24 και 45 ετών (Gardasil n = 1.911; εικονικό φάρμακο n = 1.908).
Για να εκτιμηθεί η ανοσογονικότητα σε κάθε τύπο που περιέχεται στο εμβόλιο, χρησιμοποιήθηκαν ειδικές για τον τύπο ανοσοδοκιμές, ιδίως η Ανταγωνιστική Δοκιμή που βασίζεται στην τεχνολογία Luminex (cLIA) με τυποποιημένα ειδικά πρότυπα. Αυτή η δοκιμασία μετρά αντισώματα έναντι ενός μοναδικού εξουδετερωτικού επιτόπου για κάθε συγκεκριμένο τύπο HPV.
Ανοσολογικές απαντήσεις στο Gardasil σε 1 μήνα μετά τη δόση 3
Σε κλινικές δοκιμές που διεξήχθησαν σε γυναίκες ηλικίας 16 έως 26 ετών, το 99,8%, το 99,8%, το 99,8%και το 99,5%των ατόμων που έλαβαν Gardasil αποδείχθηκε ότι ήταν οροθετικοί, αντίστοιχα. Anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 και anti-HPV 18, εντός 1 μήνα μετά τη δόση 3.Στην κλινική μελέτη που διεξήχθη σε γυναίκες ηλικίας 24 έως 45 ετών, το 98,4%, το 98,1%, το 98,8%και το 97,4%των ατόμων που έλαβαν Gardasil αποδείχθηκε ότι ήταν οροθετικοί αντίστοιχα σε "anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti- HPV 16 και anti-HPV 18, εντός 1 μήνα μετά τη δόση 3. Σε κλινικές δοκιμές σε άνδρες ηλικίας 16 έως 26 ετών, το 98,9%, το 99,2%, το 98,8% και το 97,4% των ατόμων που έλαβαν Gardasil έγιναν οροθετικοί για τον HPV 6, HPV 11 , HPV 16 και HPV 18, αντίστοιχα, 1 μήνα μετά τη δόση 3. Η Gardasil προκάλεσε τίτλους «υψηλών γεωμετρικών μέσων» αντι-HPV αντισωμάτων (GMT) 1 μήνα μετά τη δόση 3 σε όλες τις ηλικιακές ομάδες που αξιολογήθηκαν.
Όπως ήταν αναμενόμενο για γυναίκες ηλικίας 24 έως 45 ετών (πρωτόκολλο 019), οι τίτλοι αντισωμάτων ήταν χαμηλότεροι από αυτούς που παρατηρήθηκαν σε νέες γυναίκες ηλικίας 16 έως 26 ετών. Τα επίπεδα αντι-HPV σε άτομα στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου που πέρασαν λοίμωξη από HPV (οροθετικά και αρνητικά PCR) ήταν σημαντικά χαμηλότερα από τα επίπεδα που προκλήθηκαν από το εμβόλιο.
Επιπλέον, τα επίπεδα αντι-HPV (GMT) σε εμβολιασμένα άτομα παρέμειναν στην τιμή του ορού ή πάνω από την οριακή τιμή ακολουθω μακροπρόθεσμες μελέτες φάσης ΙΙΙ (ανατρέξτε στην ενότητα Επιμονή της ανοσολογικής απόκρισης Gardasil σε κλινικές μελέτες).
«Γεφύρωση» της αποτελεσματικότητας του Gardasil μεταξύ γυναικών και κοριτσιών
Μια κλινική μελέτη (Πρωτόκολλο 016) συνέκρινε την ανοσογονικότητα του Gardasil σε κορίτσια ηλικίας 10 έως 15 ετών με αυτήν που παρατηρήθηκε σε γυναίκες ηλικίας 16 έως 23 ετών. Το 100% έδειξε οροθετικότητα σε όλους τους ορότυπους που περιλαμβάνονται στο εμβόλιο εντός 1 μήνα από τη δόση 3.
Ο Πίνακας 6 παρέχει μια σύγκριση των αντι -HPV 6, 11, 16 και 18 GMT που παρατηρήθηκαν 1 μήνα μετά τη δόση 3 σε κορίτσια ηλικίας 9 έως 15 ετών έναντι εκείνων που παρατηρήθηκαν σε γυναίκες ηλικίας 16 έως 26 ετών.
Πίνακας 6: Γεφύρωση ανοσογονικότητας μεταξύ κοριτσιών 9-15 ετών και γυναικών 16-26 ετών (πληθυσμός ανά πρωτόκολλο) με βάση τίτλους που μετρήθηκαν με τη μέθοδο cLIA
Οι απαντήσεις κατά του HPV τον μήνα 7 στα κορίτσια 9-15 ετών δεν ήταν χαμηλότερες από τις αντι-HPV απαντήσεις σε γυναίκες ηλικίας 16-26 ετών για τις οποίες η αποτελεσματικότητα καθορίστηκε σε μελέτες φάσης ΙΙΙ. Η ανοσογονικότητα σχετίζεται με την ηλικία και τον μήνα 7 αντι-HPV τα επίπεδα ήταν σημαντικά υψηλότερα σε νεότερα άτομα κάτω των 12 ετών σε σύγκριση με τα μεγαλύτερα.
Με βάση αυτό το γεφύρωμα ανοσογονικότητας, η αποτελεσματικότητα του Gardasil σε κορίτσια ηλικίας 9 έως 15 ετών επεκτείνεται.
«Γεφύρωση» της αποτελεσματικότητας του Gardasil μεταξύ ανδρών και αγοριών
Τρεις κλινικές μελέτες (Πρωτόκολλα 016, 018 και 020) χρησιμοποιήθηκαν για τη σύγκριση της ανοσογονικότητας του Gardasil σε αγόρια ηλικίας 9 έως 15 ετών έναντι ανδρών ηλικίας 16 έως 26 ετών. Στην εμβολιασμένη ομάδα, από το 97, το 4 έως 99,9% έδειξε οροθετικότητα σε όλους τους ορότυπους που περιείχαν στο εμβόλιο εντός 1 μήνα από τη δόση 3.
Ο Πίνακας 7 συγκρίνει GMT 6, 11, 16 και 18 αντι-HPV, σε αγόρια 9 έως 15 ετών έναντι εκείνων στους άνδρες 16 έως 26 ετών 1 μήνα μετά τη δόση 3.
Πίνακας 7: Γεφύρωση ανοσογονικότητας μεταξύ αγοριών 9-15 ετών και άνδρες μεγαλύτερης ηλικίας μεταξύ 16 και 26 ετών (πληθυσμός ανά πρωτόκολλο) με βάση τίτλους που μετρήθηκαν με τη μέθοδο cLIA
GMT - μέσος γεωμετρικός τίτλος σε mMU / ml (mMU = μονάδες milli -Merck)
Οι απαντήσεις κατά του HPV τον μήνα 7 για αγόρια ηλικίας 9 έως 15 ετών δεν ήταν χαμηλότερες από τις αντι-HPV αποκρίσεις που παρατηρήθηκαν σε άνδρες ηλικίας 16 έως 26 ετών για τις οποίες η αποτελεσματικότητα αποδείχθηκε σε μελέτες Φάσης ΙΙΙ. Η ανοσογονικότητα σχετίζεται με την ηλικία και αντι- Τα επίπεδα του HPV τον μήνα 7 ήταν σημαντικά υψηλότερα σε νεότερα άτομα.
Με βάση αυτό το γεφύρωμα ανοσογονικότητας, συνάγεται η αποτελεσματικότητα του Gardasil σε παιδιά ηλικίας μεταξύ 9 και 15 ετών.
Επιμονή της ανοσολογικής απόκρισης Gardasil σε κλινικές μελέτες
Για γυναίκες ηλικίας 16-26 ετών, η μεγαλύτερη παρακολούθηση ανοσογονικότητας ήταν στο Πρωτόκολλο 007 όπου παρατηρήθηκαν GMT anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16, anti-HPV 18., Τον μήνα 7. Οι GMT μειώθηκαν Μήνας 24 και στη συνέχεια σταθεροποιήθηκε μέχρι τουλάχιστον τον Μήνα 60. Η ακριβής διάρκεια ανοσίας μετά από πρόγραμμα 3 δόσεων δεν έχει τεκμηριωθεί.
Στις μελέτες φάσης ΙΙΙ σε γυναίκες ηλικίας 16 έως 26 ετών, στο τέλος της μελέτης, το 90%, 95%, 98%και 60%των ατόμων που έλαβαν Gardasil στον πληθυσμό ανά πρωτόκολλο που αξιολογήθηκε για ανοσογονικότητα ήταν αντίστοιχα αντι -HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 και anti HPV 18 οροθετικά με τη δοκιμή cLIA.
Στη μελέτη φάσης ΙΙΙ σε γυναίκες ηλικίας 24 έως 45 ετών, μετά από μέση παρακολούθηση 4,0 ετών, 91,5%, 92,0%, 97,4%και 47,9%των ατόμων που έλαβαν Gardasil στον πληθυσμό ανά πρωτόκολλο που αξιολογήθηκε για ανοσογονικότητα αντι-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 και anti HPV 18 οροθετικά με τη δοκιμή cLIA, αντίστοιχα.
Οι άνδρες που εμβολιάστηκαν με Gardasil ηλικίας 16-26 ετών στη βασική μελέτη Protocol 020 θα παρακολουθούνται έως και 10 χρόνια στη μελέτη επέκτασης. Ανάλογα με τον τύπο του HPV, το 48-97% και το 82-100% των ατόμων βρέθηκαν να είναι οροθετικοί με τις δοκιμές cLIA και IgG LIA 6 χρόνια μετά τον εμβολιασμό, αντίστοιχα.
Σε μακροπρόθεσμη παρακολούθηση σε γυναίκες ηλικίας 16 έως 45 ετών και σε άνδρες ηλικίας 16 έως 26 ετών, άτομα που ήταν οροαρνητικά για τον anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16, anti-HPV 18, μετρημένα με το cLIA τεστ, στο τέλος της μελέτης, εξακολουθούσαν να προστατεύονται από τις κλινικές εκδηλώσεις της νόσου.
Στοιχεία αναμνηστικών αποκρίσεων (ανοσολογική μνήμη)
Αποδείξεις αναμνηστικής απόκρισης παρατηρήθηκαν σε εμβολιασμένες γυναίκες που ήταν οροθετικές σε σχετικούς τύπους HPV πριν από τον εμβολιασμό. Επιπλέον, μια υποομάδα εμβολιασμένων γυναικών που έλαβαν επιπλέον δόση Gardasil 5 χρόνια μετά την έναρξη της πορείας εμβολιασμού. ισχυρή αναμνηστική απόκριση με επίπεδα GMT αντι-HPV υψηλότερα από αυτά που παρατηρήθηκαν ένα μήνα μετά τη δόση 3.
Άτομα μολυσμένα με HIV
Μια ακαδημαϊκή μελέτη που τεκμηριώνει την ασφάλεια και την ανοσογονικότητα του Gardasil διεξήχθη σε 126 μολυσμένα με HIV άτομα ηλικίας 7 έως 12 ετών (συμπεριλαμβανομένων 96 εμβολιασμένων με Gardasil). Η ορομετατροπή και στα τέσσερα αντιγόνα εμφανίστηκε σε περισσότερο από το 96% των ατόμων. Τα GMT ήταν ελαφρώς χαμηλότερα από ό, τι αναφέρεται σε άλλες μελέτες σε άτομα της ίδιας ηλικίας χωρίς λοίμωξη από HIV. Η κλινική σημασία της δευτερεύουσας απόκρισης είναι άγνωστη. Το προφίλ ασφάλειας ήταν παρόμοιο με αυτό των ατόμων χωρίς HIV σε άλλες μελέτες. Τα επίπεδα CD4 ή HIV RNA μετρήθηκαν στο πλάσμα δεν επηρεάστηκαν από τον εμβολιασμό.
Ανοσολογική απάντηση στο Gardasil χρησιμοποιώντας πρόγραμμα 2 δόσεων σε άτομα ηλικίας 9 έως 13 ετών
Μια κλινική μελέτη έδειξε ότι μεταξύ των κοριτσιών που έλαβαν 2 δόσεις εμβολίου HPV με διαφορά 6 μηνών, οι απαντήσεις αντισωμάτων σε 4 τύπους HPV ένα μήνα μετά την τελευταία δόση δεν ήταν χαμηλότερες από τις απαντήσεις που παρατηρήθηκαν σε νέες γυναίκες. Που έλαβαν 3 δόσεις του εμβολίου εντός 6 μήνες.
Τον μήνα 7, στον πληθυσμό ανά πρωτόκολλο, η ανοσολογική απάντηση στα κορίτσια ηλικίας 9 έως 13 ετών (n = 241) που έλαβαν 2 δόσεις Gardasil (στους 0,6 μήνες) ήταν μη χαμηλότερη και αριθμητικά υψηλότερη από την απόκριση στις γυναίκες 16 έως 26 ετών (n = 246) που είχαν λάβει 3 δόσεις Gardasil (στους 0, 2, 6 μήνες).
Σε παρακολούθηση 36 μηνών, οι GMT σε κορίτσια (2 δόσεις, n = 86) παρέμειναν όχι λιγότερες από τις GMT στις γυναίκες (3 δόσεις, n = 86) και για τους 4 τύπους HPV.
Στην ίδια μελέτη, σε κορίτσια ηλικίας 9 έως 13 ετών, η ανοσολογική απάντηση μετά από ένα πρόγραμμα 2 δόσεων ήταν αριθμητικά χαμηλότερη από ένα πρόγραμμα 3 δόσεων (n = 248 τον μήνα 7, n = 82 τον μήνα 36). Η κλινική σημασία αυτών των παρατηρήσεων είναι άγνωστη.
Η διάρκεια προστασίας του προγράμματος 2 δόσεων του Gardasil δεν έχει καθοριστεί.
05.2 "Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Δεν εφαρμόζεται.
05.3 Προκλινικά δεδομένα ασφάλειας
Μελέτες τοξικότητας εφάπαξ και επαναλαμβανόμενων δόσεων και μελέτες τοπικής ανοχής δεν αποκάλυψαν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο.
Το Gardasil προκάλεσε ειδικές αντιδράσεις αντισωμάτων έναντι των τύπων 6, 11, 16 και 18 του HPV σε έγκυους αρουραίους μετά από εφάπαξ ή πολλαπλές ενδομυϊκές ενέσεις. Τα αντισώματα και στους τέσσερις τύπους HPV μεταδόθηκαν στους απογόνους κατά τη διάρκεια της κύησης και πιθανώς κατά τη διάρκεια της γαλουχίας. Δεν υπήρξαν επιδράσεις που σχετίζονται με τη θεραπεία στις αναπτυξιακές παραμέτρους, τη συμπεριφορά, την αναπαραγωγική ικανότητα ή τη γονιμότητα των απογόνων.
Η χορήγηση Gardasil σε αρσενικούς αρουραίους σε πλήρη ανθρώπινη δόση (120 μg συνολικής πρωτεΐνης) δεν είχε καμία επίδραση στην αναπαραγωγική ικανότητα, συμπεριλαμβανομένης της γονιμότητας, του αριθμού των σπερματοζωαρίων και της κινητικότητας και δεν παρατηρήθηκαν εμφανείς αλλαγές στους όρχεις. στο βάρος των όρχεων.
06.0 ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
06.1 Έκδοχα
Χλωριούχο νάτριο
L-ιστιδίνη
Πολυσορβικό 80
Βορικό νάτριο
Νερό για ενέσεις
Για το επικουρικό, δείτε την ενότητα 2.
06.2 Ασυμβατότητα
Ελλείψει μελετών συμβατότητας, αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα προϊόντα.
06.3 Περίοδος ισχύος
3 χρόνια.
06.4 Ειδικές προφυλάξεις κατά την αποθήκευση
Φυλάσσετε σε ψυγείο (2 ° C - 8 ° C).
Μην παγώνετε. Φυλάξτε το φιαλίδιο στο εξωτερικό κουτί για να το προστατέψετε από το φως.
06.5 Φύση της άμεσης συσκευασίας και περιεχόμενο της συσκευασίας
Εναιώρημα 0,5 ml σε φιαλίδιο (γυαλί) με πώμα (ελαστομερές χλωροβουτυλ επικαλυμμένο με FluroTec ή Teflon) και ένα πλαστικό καπάκι (σφραγίδα αλουμινίου), σε συσκευασίες των 1, 10 ή 20 δόσεων.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
06.6 Οδηγίες χρήσης και χειρισμού
Το εμβόλιο πρέπει να χρησιμοποιείται όπως παρέχεται. δεν απαιτείται αραίωση ή ανασύσταση.
Πρέπει να χορηγηθεί η πλήρης συνιστώμενη δόση του εμβολίου.
Ανακινήστε καλά πριν από τη χρήση. Απαιτείται προσεκτική ανακίνηση αμέσως πριν από τη χρήση για να διατηρηθεί το εμβόλιο σε εναιώρημα.
Τα φαρμακευτικά προϊόντα που πρέπει να χορηγούνται παρεντερικά πρέπει να ελέγχονται οπτικά για την παρουσία σωματιδίων και αποχρωματισμού πριν από τη χορήγηση.
Μη χρησιμοποιείτε το εμβόλιο παρουσία σωματιδίων ή εάν το χρώμα φαίνεται να έχει αλλοιωθεί.
Χρήση του φιαλιδίου μιας δόσης
Αποσύρετε τη δόση του εμβολίου των 0,5 ml από το φιαλίδιο μιας δόσης χρησιμοποιώντας αποστειρωμένη βελόνα και σύριγγα χωρίς συντηρητικά, απολυμαντικά και απορρυπαντικά. Μόλις τρυπηθεί το φιαλίδιο μιας δόσης, το εμβόλιο θα πρέπει να αποσυρθεί και να χρησιμοποιηθεί αμέσως και το φιαλίδιο θα πρέπει να απορριφθεί.
Διάθεση
Τα αχρησιμοποίητα φάρμακα και τα απόβλητα που προέρχονται από αυτό το φάρμακο πρέπει να απορρίπτονται σύμφωνα με τους τοπικούς κανονισμούς.
07.0 ΚΑΤΟΧΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΜΑΡΚΕΤΙΝΓΚ
Sanofi Pasteur MSD SNC, 162 avenue Jean Jaurès, 69007 Λυών, Γαλλία
08.0 ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΜΑΡΚΕΤΙΝΓΚ
ΕΕ/1/06/357/001
037311014
ΕΕ/1/06/357/002
037311026
ΕΕ/1/06/357/018
037311180
09.0 ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ OR ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 20 Σεπτεμβρίου 2006
Ημερομηνία πρόσφατης ανανέωσης: 22 Σεπτεμβρίου 2011
10.0 ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
Ιούνιος 2014
