Ενεργά συστατικά: Μεθοτρεξάτη
METHOTREXATE 50 mg σκόνη για ενέσιμο διάλυμα
METHOTREXATE 500 mg σκόνη για ενέσιμο διάλυμα
METHOTREXATE 1 g σκόνη για ενέσιμο διάλυμα
METHOTREXATE 50 mg / 2 ml ενέσιμο διάλυμα
METHOTREXATE 500 mg / 20 ml ενέσιμο διάλυμα
METHOTREXATE 1 g / 10 ml ενέσιμο διάλυμα
METHOTREXATE 5 g / 50 ml ενέσιμο διάλυμα
Τα ένθετα συσκευασίας μεθοτρεξάτης είναι διαθέσιμα για μεγέθη συσκευασίας: - METHOTREXATE 50 mg σκόνη για ενέσιμο διάλυμα, METHOTREXATE 500 mg σκόνη για ενέσιμο διάλυμα, METHOTREXATE 1 g σκόνη για ενέσιμο διάλυμα, METHOTREXATE 50 mg / 2 ml ενέσιμο διάλυμα, METHOTREXATE 500 mg / 20 ml ενέσιμο διάλυμα, METHOTREXATE 1 g / 10 ml ενέσιμο διάλυμα, METHOTREXATE 5 g / 50 ml ενέσιμο διάλυμα
- METHOTREXATE δισκία 2,5 mg, METHOTREXATE 5 mg σκόνη για ενέσιμο διάλυμα, METHOTREXATE 7,5 mg / ml ενέσιμο διάλυμα, METHOTREXATE 10 mg / 1,33 ml ενέσιμο διάλυμα, METHOTREXATE 15 mg / 2 ml ενέσιμο διάλυμα, METHOTREXATE 20 mg / 2, 66 ml ενέσιμο διάλυμα.
Γιατί χρησιμοποιείται η μεθοτρεξάτη; Σε τι χρησιμεύει;
ΦΑΡΜΑΚΟΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΚΑΤΗΓΟΡΙΑ
Αντινεοπλαστικό.
ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ
Η μεθοτρεξάτη ενδείκνυται για την αντινεοπλαστική χημειοθεραπεία των ακόλουθων μορφών: καρκίνωμα μαστού, χοριοκαρκίνωμα και παρόμοιες τροφοβλαστικές ασθένειες, οξεία και υποξεία λεμφική και μηνιγγική λευχαιμία, λεμφοσάρκωμα, μυκητίαση μυκητοειδών.
Η κλινική έρευνα έχει δείξει ότι είναι πολύ πιο αποτελεσματική στην παιδική λευχαιμία από ό, τι στην λευχαιμία ενηλίκων. Σε ορισμένες περιπτώσεις οξείας λευχαιμίας έχει επιφέρει κλινική βελτίωση και παρατείνει τον χρόνο επιβίωσης για περίοδο που κυμαίνεται από μερικές εβδομάδες έως 2 χρόνια. Η αιματολογική εικόνα από αιματολογικές εξετάσεις και επιχρίσματα μυελού των οστών μετά τη χορήγηση μεθοτρεξάτης, μπορεί να είναι σχεδόν δυσδιάκριτα από το φυσιολογικό για μεταβλητές χρονικές περιόδους. Τα καλύτερα αποτελέσματα παρατηρήθηκαν σε οξείες λευχαιμίες που χαρακτηρίζονται από την παρουσία πολύ ανώριμων μορφών στο μυελό των οστών και στο αίμα. Έχουν αναφερθεί ευνοϊκά αποτελέσματα που ελήφθησαν με μεθοτρεξάτη στο χοριοκαρκίνωμα.
Η μεθοτρεξάτη ενδείκνυται ιδιαίτερα στη μονοθεραπεία ή στην πολυχημειοθεραπεία, για τη θεραπεία: οστεογόνου σαρκώματος, οξείας λευχαιμίας, βρογχογόνου καρκινώματος, επιδερμοειδούς καρκινώματος κεφαλής και τραχήλου.
Αντενδείξεις Όταν η μεθοτρεξάτη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα.
Η μεθοτρεξάτη αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.
Η χρήση του μπορεί να προκαλέσει τερατογόνες επιδράσεις, θάνατο του εμβρύου, εμβρυοτοξικότητα και έκτρωση όταν χορηγείται σε έγκυες γυναίκες. Στη θεραπεία νεοπλασματικών ασθενειών θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο εάν τα πιθανά οφέλη υπερτερούν του κινδύνου για το έμβρυο.
Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία δεν πρέπει να ξεκινούν θεραπεία με μεθοτρεξάτη έως ότου αποκλειστεί η εγκυμοσύνη. πρέπει να είναι πλήρως ενημερωμένοι για τους σοβαρούς κινδύνους για το έμβρυο εάν επέλθει εγκυμοσύνη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με μεθοτρεξάτη. Εάν ένας από τους δύο συντρόφους λαμβάνει θεραπεία με μεθοτρεξάτη, η εγκυμοσύνη πρέπει να αποφεύγεται. Το βέλτιστο χρονικό διάστημα μεταξύ οποιουδήποτε συντρόφου που τερματίζει τη θεραπεία με Μεθοτρεξάτη και μείνει έγκυος δεν έχει ακόμη καθοριστεί (βλ. "Ειδικές Προειδοποιήσεις"). Οι συστάσεις σχετικά με τα χρονικά διαστήματα, που λαμβάνονται από τη δημοσιευμένη βιβλιογραφία, κυμαίνονται από 3 μήνες έως ένα έτος.
Η μεθοτρεξάτη βρίσκεται στο ανθρώπινο μητρικό γάλα. Η μεθοτρεξάτη αντενδείκνυται σε θηλάζουσες γυναίκες λόγω της πιθανότητας να προκαλέσει σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες στο βρέφος.
Η υψηλότερη αναλογία συγκεντρώσεων μεθοτρεξάτης στο μητρικό γάλα προς το πλάσμα ήταν 0,08: 1. Τα σκευάσματα μεθοτρεξάτης και τα διαλυτικά που περιέχουν συντηρητικά δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται για ενδορραχιαία χορήγηση ή για θεραπεία μεθοτρεξάτης σε υψηλές δόσεις.
Σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια
Προφυλάξεις κατά τη χρήση Τι πρέπει να γνωρίζετε πριν πάρετε τη Μεθοτρεξάτη
Η μεθοτρεξάτη έχει τη δυνατότητα να προκαλέσει σοβαρές τοξικές αντιδράσεις, που συνήθως σχετίζονται με τη δοσολογία.
Οι ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με μεθοτρεξάτη πρέπει να παρακολουθούνται στενά προκειμένου να εντοπίζονται και να αξιολογούνται τα σημεία και τα συμπτώματα πιθανών τοξικών ή παρενεργειών το συντομότερο δυνατό. Ένας έλεγχος προθεραπείας και περιοδικοί αιματολογικοί έλεγχοι είναι απαραίτητοι για τη χρήση της μεθοτρεξάτης στη χημειοθεραπεία, λόγω της πιθανής κατασταλτικής επίδρασης στην αιματοποιητική λειτουργία που αποδίδεται στο φάρμακο.
Μπορεί να συμβεί ξαφνικά ανά πάσα στιγμή και ακόμη και σε χαμηλές δόσεις.
Οποιαδήποτε απότομη πτώση του αριθμού των κυττάρων του αίματος υποδεικνύει ότι η χορήγηση του φαρμάκου πρέπει να διακοπεί αμέσως και να ξεκινήσει η κατάλληλη θεραπεία. Σε ασθενείς με καρκίνο και προϋπάρχουσα απλασία μυελού των οστών, λευκοπενία, θρομβοπενία ή αναιμία, το προϊόν πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή και μόνο εάν είναι απολύτως απαραίτητο Η μεθοτρεξάτη απεκκρίνεται κυρίως μέσω των νεφρών. Η θεραπεία με μεθοτρεξάτη σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια θα πρέπει να πραγματοποιείται με εξαιρετική προσοχή και με μειωμένες δοσολογικές δοσολογίες, καθώς η διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας μειώνει την αποβολή της μεθοτρεξάτης. Παρουσία διαταραχής της νεφρικής λειτουργίας, η μεθοτρεξάτη πρέπει να λαμβάνεται με ιδιαίτερη προσοχή και σε μειωμένη δοσολογία, επειδή η μειωμένη νεφρική λειτουργία οδηγεί σε καθυστερημένη αποβολή της μεθοτρεξάτης. Η νεφρική λειτουργία του ασθενούς πρέπει να προσδιορίζεται πριν και κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Μεθοτρεξάτη, με ιδιαίτερη προσοχή εάν διαπιστωθεί σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια.Σε αυτή την περίπτωση, η δοσολογία πρέπει να μειωθεί ή το φάρμακο να ανασταλεί έως ότου βελτιωθεί η νεφρική λειτουργία.
Η μεθοτρεξάτη προκαλεί ηπατοτοξικότητα, ίνωση του ήπατος και κίρρωση, αλλά γενικά μόνο μετά από παρατεταμένη χρήση.
Συχνά έχουν παρατηρηθεί οξείες αυξήσεις στα ηπατικά ένζυμα. αυτά είναι συνήθως παροδικά και ασυμπτωματικά και επίσης δεν φαίνονται προγνωστικά μιας επακόλουθης ηπατικής νόσου. Μετά από παρατεταμένη χρήση, η βιοψία ήπατος συχνά δείχνει ιστολογικές αλλαγές και έχουν αναφερθεί ίνωση και κίρρωση. το τελευταίο μπορεί επίσης να μην προηγείται από συμπτώματα ή μη φυσιολογικές δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας στον πληθυσμό της ψωρίασης.
Οι περιοδικές βιοψίες ήπατος γενικά συνιστώνται σε ασθενείς με ψωρίαση σε μακροχρόνια θεραπεία. Οι επίμονες ανωμαλίες στις δοκιμές ηπατικής λειτουργίας μπορεί να προηγούνται της εμφάνισης ίνωσης ή κίρρωσης στον πληθυσμό ρευματοειδών αρθρίτιδων.
Η μεθοτρεξάτη προκάλεσε επανενεργοποίηση της λοίμωξης από ηπατίτιδα Β ή επιδείνωση της μόλυνσης από ηπατίτιδα C, σε ορισμένες περιπτώσεις με αποτέλεσμα τον θάνατο. Μερικές περιπτώσεις επανενεργοποίησης της ηπατίτιδας Β έχουν συμβεί μετά τη διακοπή της μεθοτρεξάτης. Θα πρέπει να πραγματοποιηθεί κλινική και εργαστηριακή αξιολόγηση για την αξιολόγηση προϋπάρχουσας ηπατικής νόσου σε ασθενείς με προηγούμενες λοιμώξεις από ηπατίτιδα Β και C. Με βάση αυτές τις αξιολογήσεις, η θεραπεία με μεθοτρεξάτη ενδέχεται να μην ενδείκνυται για ορισμένους ασθενείς.
Ο χρόνος αιμορραγίας, ο χρόνος πήξης και ο προσδιορισμός της ομάδας αίματος πρέπει να γίνονται πριν από μετάγγιση ή χειρουργική επέμβαση.
Η μεθοτρεξάτη πρέπει να χορηγείται υπό την προσωπική και στενή επίβλεψη του γιατρού, ο οποίος δεν πρέπει να συνταγογραφεί στον ασθενή, σε μία μόνο φορά, ποσότητες μεγαλύτερες από τη δοσολογία που απαιτείται για 6-7 ημέρες θεραπείας. Θα πρέπει να πραγματοποιείται εβδομαδιαία πλήρης αιμοληψία. Η δοσολογία πρέπει να διακόπτεται ή η δοσολογία να μειώνεται αμέσως μετά την εμφάνιση των πρώτων ενδείξεων έλκους, αιμορραγίας, διάρροιας ή σημαντικής κατάθλιψης.
Οι ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα κινδυνεύουν να αναπτύξουν πνευμονική νόσο ρευματοειδούς αρθρίτιδας που συχνά σχετίζεται με διάμεση πνευμονοπάθεια.
Η μεθοτρεξάτη, όπως και τα περισσότερα αντικαρκινικά και ανοσοκατασταλτικά φάρμακα, έχει δείξει καρκινογόνες ιδιότητες σε ζώα υπό ιδιαίτερες πειραματικές συνθήκες. Η μεθοτρεξάτη πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο από γιατρούς που έχουν εμπειρία στον τομέα των αντιμεταβολιτών.
Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για τους πιθανούς κινδύνους και οφέλη από τη χρήση της μεθοτρεξάτης (συμπεριλαμβανομένων των αρχικών συμπτωμάτων και σημείων τοξικότητας), την ανάγκη να συμβουλευτούν γρήγορα τον γιατρό τους εάν είναι απαραίτητο και την ανάγκη στενής παρακολούθησης, συμπεριλαμβανομένων ιατρικών εξετάσεων. Εργαστήριο, για παρακολούθηση τοξικότητα Οι κίνδυνοι των επιδράσεων στην αναπαραγωγική ικανότητα θα πρέπει να συζητούνται με ασθενείς, γυναίκες και άνδρες, οι οποίοι λαμβάνουν θεραπεία με μεθοτρεξάτη.
Οι καταστάσεις ανεπάρκειας φυλλικού οξέος μπορούν να αυξήσουν την τοξικότητα της μεθοτρεξάτης
Ανεκτικότητα
Γαστρεντερικό σύστημα
Σε περίπτωση εμετού, διάρροιας, στοματίτιδας που οδηγεί σε αφυδάτωση, θα πρέπει να θεσπιστεί υποστηρικτική θεραπεία και να διακοπεί η μεθοτρεξάτη μέχρι να υποχωρήσουν τα συμπτώματα.
Σύστημα αίματος
Η μεθοτρεξάτη μπορεί να καταστείλει την αιματοποίηση και να προκαλέσει αναιμία, απλαστική αναιμία, πανκυτταροπενία, λευκοπενία, ουδετεροπενία και / ή θρομβοπενία. Η μεθοτρεξάτη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με προϋπάρχουσα αιματοποιητική ανεπάρκεια (βλ. Παράγραφο 4.5). Το ναδίρ των λευκοκυττάρων Τα αιμοπετάλια συνήθως επιτυγχάνονται 5-13 ημέρες μετά τη χορήγηση ενδοφλέβιας δόσης bolus (με ανάκτηση σε 14-28 ημέρες). Τα λευκοκύτταρα και τα ουδετερόφιλα μπορεί μερικές φορές να παρουσιάζουν δύο μειώσεις: η πρώτη σε 4-7 ημέρες και η δεύτερη ναδίρ μετά από 12-21 ημέρες Κλινικές συνέπειες όπως πυρετός, λοίμωξη και αιμορραγία από διάφορα σημεία. Στη θεραπεία κακοηθειών, η μεθοτρεξάτη πρέπει να συνεχιστεί μόνο εάν τα πιθανά οφέλη υπερτερούν του κινδύνου σοβαρής μυελοκαταστολής Σε ψωρίαση και ρευματοειδή αρθρίτιδα, η μεθοτρεξάτη σταμάτησε αμέσως σε περίπτωση σημαντικής πτώσης του αριθμού αίματος. των κυττάρων του αίματος.
Ηπατικό σύστημα
Η μεθοτρεξάτη προκαλεί οξεία ηπατίτιδα και χρόνια ηπατοτοξικότητα (ίνωση και κίρρωση). Η χρόνια τοξικότητα είναι απειλητική για τη ζωή και γενικά εμφανίστηκε μετά από παρατεταμένη χρήση (συνήθως 2 έτη ή περισσότερο) και μετά από αθροιστική αθροιστική δόση τουλάχιστον 1,5 γραμμαρίων. Σε μελέτες σε ασθενείς με ψωρίαση, η ηπατοτοξικότητα φαίνεται να είναι συνάρτηση της συνολικής σωρευτικής δόσης και φαίνεται να αυξάνεται από τον αλκοολισμό, την παχυσαρκία, τον διαβήτη και τα γηρατειά. Μεταβατικές ανωμαλίες των ηπατικών παραμέτρων παρατηρούνται συχνά μετά τη χορήγηση μεθοτρεξάτης και συνήθως δεν αποτελούν λόγο τροποποίησης της θεραπείας. Οι επίμονες ανωμαλίες του ήπατος και / ή οι μειώσεις της λευκωματίνης στον ορό μπορεί να υποδηλώνουν σοβαρή ηπατική τοξικότητα.
Σε περίπτωση ψωρίασης, οι δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας και ηπατικής βλάβης, συμπεριλαμβανομένης της μέτρησης της λευκωματίνης στον ορό και του χρόνου προθρομβίνης, πρέπει να πραγματοποιούνται επανειλημμένα πριν από τη χορήγηση. Οι τιμές των δοκιμών λειτουργίας του ήπατος είναι συχνά φυσιολογικές κατά την ανάπτυξη ίνωσης ή κίρρωσης.
Αυτές οι βλάβες μπορούν να εντοπιστούν μόνο με βιοψία. Συνιστάται βιοψία ήπατος:
- πριν από την έναρξη της θεραπείας ή αμέσως μετά την έναρξη της θεραπείας (2-4 μήνες).
- μετά την επίτευξη αθροιστικής συνολικής δόσης 1,5 g.
- μετά από κάθε επιπλέον δόση 1,0 έως 1,5 g.
Σε περίπτωση μέτριας ίνωσης ή οποιουδήποτε τύπου κίρρωσης, διακόψτε τη θεραπεία. Για ήπια ίνωση συνήθως προτείνεται η επανάληψη της βιοψίας σε 6 μήνες. Πιο ήπιες ιστολογικές αλλαγές όπως το λιπώδες ήπαρ και η χαμηλής ποιότητας φλεγμονή της πυλαίας είναι σχετικά συχνές πριν από την έναρξη της θεραπείας. Αν και αυτές οι μικρές αλλαγές δεν αντιπροσωπεύουν συνήθως λόγο διακοπής ή μη συνταγογράφησης της θεραπείας με μεθοτρεξάτη, το φάρμακο θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή.
Στη ρευματοειδή αρθρίτιδα, η ηλικία του ασθενούς κατά την πρώτη χορήγηση μεθοτρεξάτης και η διάρκεια της θεραπείας έχουν αναφερθεί ως παράγοντες κινδύνου για ηπατοτοξικότητα. Οι επίμονες ανωμαλίες στις δοκιμές ηπατικής λειτουργίας μπορεί να προηγούνται της εμφάνισης ίνωσης ή κίρρωσης στον πληθυσμό ρευματοειδών αρθρίτιδας. Σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα που υποβάλλονται σε θεραπεία με μεθοτρεξάτη, θα πρέπει να διενεργούνται δοκιμές ηπατικής λειτουργίας κατά την έναρξη και σε διαστήματα 4-8 εβδομάδων.
Θα πρέπει να πραγματοποιηθεί βιοψία ήπατος πριν από τη θεραπεία σε ασθενείς με ιστορικό υπερβολικής κατανάλωσης αλκοόλ. Οι βασικές τιμές των επίμονα μη φυσιολογικών δοκιμασιών ηπατικής λειτουργίας ή χρόνιας ηπατίτιδας τύπου Β ή C. Θα πρέπει να διενεργείται βιοψία ήπατος κατά τη διάρκεια της θεραπείας σε περίπτωση επίμονων ανωμαλιών της ηπατικής λειτουργίας ή εάν τα επίπεδα λευκωματίνης στον ορό πέσουν κάτω από τις φυσιολογικές τιμές (στο " πλαίσιο μιας καλά ελεγχόμενης «ρευματοειδούς αρθρίτιδας).
Εάν τα αποτελέσματα βιοψίας ήπατος παρουσιάζουν μικρές αλλαγές (κλίμακα Roenigk I, II, IIIa), η θεραπεία με μεθοτρεξάτη μπορεί να συνεχιστεί με παρακολούθηση του ασθενούς σύμφωνα με τις παραπάνω συστάσεις. Η θεραπεία με μεθοτρεξάτη πρέπει να διακόπτεται σε όλους τους ασθενείς που εμφανίζουν επίμονες ανωμαλίες της ηπατικής λειτουργίας και αρνούνται να υποβληθούν σε βιοψία ήπατος, και σε όλους τους ασθενείς στους οποίους η βιοψία ήπατος παρουσιάζει μέτριες έως σοβαρές αλλαγές (κλίμακα Roenigk IIIb ή IV).
Ανοσολογικές καταστάσεις
Η μεθοτρεξάτη πρέπει να χρησιμοποιείται με εξαιρετική προσοχή παρουσία ενεργών λοιμώξεων και γενικά αντενδείκνυται σε ασθενείς με πρόδηλα ή εργαστηριακά αποδεδειγμένα σύνδρομα ανοσοανεπάρκειας.
Ανοσοποίηση
Τα εμβόλια μπορεί να είναι λιγότερο ανοσογόνα κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Μεθοτρεξάτη. Γενικά δεν συνιστάται η ανοσοποίηση με εμβόλια ζωντανού ιού.Υπάρχουν αναφορές διάχυσης λοίμωξης εμβολίου μετά από ανοσοποίηση από ιό ευλογιάς σε ασθενείς που λαμβάνουν μεθοτρεξάτη.
Λοιμώξεις
Μπορεί να εμφανιστεί πνευμονία (η οποία σε ορισμένες περιπτώσεις μπορεί να οδηγήσει σε αναπνευστική ανεπάρκεια). Απειλητικές για τη ζωή ευκαιριακές λοιμώξεις, ιδιαίτερα πνευμονία Pneumocystis carinii, μπορεί να εμφανιστούν με θεραπεία με Μεθοτρεξάτη. Όταν ένας ασθενής παρουσιάζει πνευμονικά συμπτώματα, πρέπει πάντα να λαμβάνεται υπόψη η πιθανότητα πνευμονίας Penumocystis carinii.
Νευρικό σύστημα
Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις λευκοεγκεφαλοπάθειας μετά από ενδοφλέβια χορήγηση Μεθοτρεξάτης σε ασθενείς που υποβάλλονται σε κρανιοσπονδυλική ακτινοβολία. Σοβαρή νευροτοξικότητα, που συχνά εκδηλώνεται ως εστιακές ή γενικευμένες κρίσεις, έχει αναφερθεί με απροσδόκητα αυξημένη συχνότητα σε παιδιατρικούς ασθενείς με οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία που έλαβαν θεραπεία με ενδιάμεσες δόσεις μεθοτρεξάτης που χορηγήθηκαν ενδοφλεβίως (1 g / m2).Σε συμπτωματικούς ασθενείς, η μικροαγγειοπαθητική λευκοεγκεφαλοπάθεια και / ή οι ασβεστοποιήσεις έχουν παρατηρηθεί συνήθως σε μελέτες που χρησιμοποιούν διαγνωστικές μεθόδους απεικόνισης. Χρόνια λευκοεγκεφαλοπάθεια έχει επίσης αναφερθεί σε ασθενείς που έχουν λάβει επανειλημμένα υψηλές δόσεις μεθοτρεξάτης με διάσωση φολινικού ασβεστίου, ακόμη και χωρίς ακτινοβολία του κρανίου. Υπήρξαν επίσης περιπτώσεις λευκοεγκεφαλοπάθειας σε ασθενείς που λαμβάνουν από του στόματος μεθοτρεξάτη. Η απόσυρση της μεθοτρεξάτης δεν οδηγεί πάντα σε πλήρη ανάρρωση.
Έχει παρατηρηθεί παροδικό οξύ νευρολογικό σύνδρομο σε ασθενείς που έλαβαν θεραπευτικά σχήματα υψηλής δόσης. Οι εκδηλώσεις αυτού του νευρολογικού συνδρόμου μπορεί να περιλαμβάνουν ανωμαλίες στη συμπεριφορά, εστιακά αισθητήρια-κινητικά σημεία, συμπεριλαμβανομένης της παροδικής τύφλωσης και ανώμαλα αντανακλαστικά. Η ακριβής αιτία είναι άγνωστη. Μετά από ενδορραχιαία χρήση μεθοτρεξάτης, η τοξικότητα που μπορεί να εμφανιστεί στο κεντρικό νευρικό σύστημα μπορεί να ταξινομηθεί ως εξής: οξεία χημική αραχνοειδίτιδα που εκδηλώνεται με συμπτώματα όπως πονοκέφαλος, οσφυαλγία, δυσκαμψία στον αυχένα και πυρετός. Υποξεία μυελοπάθεια που χαρακτηρίζεται π.χ. προσβολή μίας ή περισσοτέρων ριζών νωτιαίου νεύρου · χρόνια λευκοεγκεφαλοπάθεια που εκδηλώνεται π.χ. με σύγχυση, ευερεθιστότητα, υπνηλία, αταξία, άνοια, επιληπτικές κρίσεις και κώμα. το κεντρικό νευρικό σύστημα μπορεί να είναι προοδευτικό και ακόμη και θανατηφόρο. Τα σημάδια νευροτοξικότητας (ερεθισμός των μηνιγγίων, μόνιμη ή παροδική πάρεση, εγκεφαλοπάθεια) πρέπει να παρακολουθούνται μετά από ενδορραχιαία χορήγηση μεθοτρεξάτης.
Η ενδορραχιαία και ενδοφλέβια χορήγηση μεθοτρεξάτης μπορεί να προκαλέσει οξεία εγκεφαλίτιδα και οξεία εγκεφαλοπάθεια με θανατηφόρο αποτέλεσμα.
Έχουν υπάρξει αναφορές ασθενών με λέμφωμα περικοιλιακού κεντρικού νευρικού συστήματος που εμφάνισαν κήλη εγκεφάλου με ενδορραχιαία χορήγηση μεθοτρεξάτης.
Περιπτώσεις σοβαρών νευρολογικών ανεπιθύμητων ενεργειών που κυμαίνονται από πονοκέφαλο έως παράλυση, κώμα και επεισόδια παρόμοια με εγκεφαλικό επεισόδιο έχουν αναφερθεί κυρίως σε νέους και εφήβους που έλαβαν μεθοτρεξάτη σε συνδυασμό με κυταραβίνη.
Αναπνευστικό σύστημα
Πνευμονικά σημεία και συμπτώματα, για παράδειγμα ξηρός μη παραγωγικός βήχας, πυρετός, βήχας, πόνος στο στήθος, δύσπνοια, υποξαιμία και διήθηση ακτίνων Χ στο στήθος ή μη ειδική πνευμονία που εμφανίζεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με μεθοτρεξάτη μπορεί να υποδεικνύει δυνητικά επιβλαβές τραυματισμό και να απαιτήσει διακοπή της θεραπείας και προσεκτική παρακολούθηση. Πνευμονικές βλάβες μπορεί να εμφανιστούν σε οποιαδήποτε δοσολογία. Η μόλυνση (συμπεριλαμβανομένης της πνευμονίας) πρέπει να αποκλειστεί.
Οι δοκιμές πνευμονικής λειτουργίας μπορεί να είναι χρήσιμες εάν υπάρχει υποψία πνευμονικής νόσου, ειδικά εάν υπάρχουν διαθέσιμα βασικά δεδομένα.
Ουροποιητικό σύστημα
Η μεθοτρεξάτη μπορεί να προκαλέσει νεφρική βλάβη που μπορεί να οδηγήσει σε οξεία νεφρική ανεπάρκεια. Συνιστάται να δοθεί ιδιαίτερη προσοχή στη νεφρική λειτουργία, συμπεριλαμβανομένης της επαρκούς ενυδάτωσης, της αλκαλοποίησης των ούρων, της δοσολογίας της μεθοτρεξάτης και της αξιολόγησης της νεφρικής λειτουργίας.
Εάν είναι δυνατόν, πρέπει να αποφεύγεται η ταυτόχρονη χρήση αναστολέων της αντλίας πρωτονίων (PPI) και υψηλής δόσης μεθοτρεξάτης και πρέπει να δίνεται προσοχή σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.
Δέρμα
Έχουν αναφερθεί σοβαρές, περιστασιακά θανατηφόρες δερματικές αντιδράσεις, όπως το σύνδρομο Stevens-Johnson, η τοξική επιδερμική νεκρόλυση (σύνδρομο Lyell) και το πολύμορφο ερύθημα, μετά από εφάπαξ ή πολλαπλές δόσεις μεθοτρεξάτης.
Οι αντιδράσεις εμφανίστηκαν μέσα σε μια περίοδο ημερών από τη στοματική, ενδομυϊκή, ενδοφλέβια ή ενδορραχιαία χορήγηση Μεθοτρεξάτης. Αναφέρθηκε θεραπεία με διακοπή της θεραπείας
Εργαστηριακές εξετάσεις
Γενικός
Οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με μεθοτρεξάτη πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά προκειμένου να εντοπίζονται άμεσα τυχόν τοξικές επιδράσεις.
Για σωστή κλινική αξιολόγηση των ασθενών που θα υποβληθούν ή θα υποβληθούν σε θεραπεία με Μεθοτρεξάτη θα πρέπει να διεξαχθούν οι ακόλουθες εργαστηριακές εξετάσεις: πλήρης αιμοληψία με αριθμό αιμοπεταλίων, αιματοκρίτη, ανάλυση ούρων, δοκιμή νεφρικής λειτουργίας και δοκιμή ηπατικής λειτουργίας, "Ηπατίτιδα Β και λοίμωξη από ηπατίτιδα C. Ένα στήθος Πρέπει επίσης να γίνει ακτινογραφία. Ο σκοπός αυτών των εξετάσεων είναι να διαπιστωθεί η παρουσία τυχόν δυσλειτουργιών και είναι απαραίτητο να πραγματοποιηθούν πριν, κατά τη διάρκεια και στο τέλος της θεραπείας. Πιο συχνή παρακολούθηση μπορεί επίσης να ενδείκνυται στην αρχή του θεραπεία ή όταν αλλάζει η δοσολογία, ή σε περιόδους αυξημένου κινδύνου για υψηλά επίπεδα μεθοτρεξάτης στο αίμα (π.χ. αφυδάτωση). Ο πλήρης αιματολογικός έλεγχος πρέπει να πραγματοποιείται καθημερινά για τον πρώτο μήνα της θεραπείας και 3 φορές την εβδομάδα στη συνέχεια. Μια βιοψία ήπατος ή βιοψία μυελού των οστών μπορεί να είναι χρήσιμη ή σημαντική κατά τη διάρκεια μακροχρόνιας θεραπείας ή υψηλής δόσης..
Δοκιμή πνευμονικής λειτουργίας
Οι δοκιμές πνευμονικής λειτουργίας μπορεί να είναι χρήσιμες εάν υπάρχει υποψία πνευμονικής νόσου, ειδικά εάν υπάρχουν διαθέσιμα βασικά δεδομένα.
Επίπεδα μεθοτρεξάτης στον ορό
Η παρακολούθηση των επιπέδων της μεθοτρεξάτης στον ορό μπορεί να μειώσει σημαντικά την τοξικότητα και τη θνησιμότητά της. Οι ασθενείς με τις ακόλουθες καταστάσεις έχουν προδιάθεση να αναπτύξουν υψηλά ή παρατεταμένα επίπεδα μεθοτρεξάτης και επωφελούνται από περιοδική παρακολούθηση επιπέδου: πλευριτική συλλογή, ασκίτης, απόφραξη του γαστρεντερικού σωλήνα, προηγούμενη θεραπεία με σισπλατίνη, αφυδάτωση, οξυουρία, διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας.
Ορισμένοι ασθενείς μπορεί να έχουν παρατεταμένη κάθαρση της μεθοτρεξάτης ελλείψει αυτών των χαρακτηριστικών. Είναι σημαντικό οι ασθενείς να αναγνωρίζονται εντός 48 ωρών καθώς η τοξικότητα της Μεθοτρεξάτης μπορεί να μην είναι αναστρέψιμη εάν η διάσωση του φυλλικού ασβεστίου καθυστερήσει για περισσότερες από 42-48 ώρες.
Η μέθοδος παρακολούθησης των συγκεντρώσεων της μεθοτρεξάτης διαφέρει από κέντρο σε κέντρο.
Η παρακολούθηση των συγκεντρώσεων της μεθοτρεξάτης πρέπει να περιλαμβάνει προσδιορισμό των επιπέδων της μεθοτρεξάτης σε 24, 48 ή 72 ώρες και εκτίμηση του ρυθμού μείωσης των συγκεντρώσεων της μεθοτρεξάτης (ή καθορισμό του χρόνου για τη συνέχιση της διάσωσης με φολινικό ασβέστιο).
Αλληλεπιδράσεις Ποια φάρμακα ή τρόφιμα μπορούν να τροποποιήσουν την επίδραση της μεθοτρεξάτης
Ενημερώστε τον γιατρό ή τον φαρμακοποιό σας εάν έχετε πάρει πρόσφατα άλλα φάρμακα, ακόμη και αυτά χωρίς ιατρική συνταγή.
Τα σαλικυλικά, μερικά σουλφοναμίδια, παρα-αμινο-βενζοϊκό οξύ (PABA), φαινυλοβουταζόνη, διφαινυλοϋδαντοΐνη, τετρακυκλίνες και χλωραμφαινικόλη μπορούν να μετατοπίσουν τη μεθοτρεξάτη από τη σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος. σε πρωτεΐνες πλάσματος, όπως σαλικυλικά, φαινυλοβουταζόνη, φαινυτοΐνη και σουλφοναμίδια και ορισμένα αντιβιοτικά όπως πενικιλίνες, τετρακυκλίνη, πριστιναμυκίνη, προβενεσίδη και χλωραμφενικόλη
Δεδομένου ότι η μεθοτρεξάτη αποβάλλεται αμετάβλητη με νεφρική απέκκριση μετά από σπειραματική διήθηση, ενεργή σωληνοειδή έκκριση, καθώς και παθητική σωληναριακή επαναρρόφηση, οποιοδήποτε νεφροτοξικό φάρμακο μπορεί να μειώσει τη νεφρική απέκκριση της μεθοτρεξάτης. Ως εκ τούτου, είναι καλή πρακτική να μην χορηγούνται αυτά τα φάρμακα κατά τη διάρκεια της θεραπείας με μεθοτρεξάτη. Η νεφρική σωληναριακή μεταφορά της μεθοτρεξάτης μειώνεται από την προβενεσίδη, η χρήση της μεθοτρεξάτης με αυτό το φάρμακο θα πρέπει να παρακολουθείται προσεκτικά. Η φαινυλοβουταζόνη σε συνδυασμό με μεθοτρεξάτη έχει προκαλέσει σε ορισμένες περιπτώσεις τοξικότητα με πυρετό και έλκος του δέρματος, καταστολή του μυελού των οστών και θάνατο σε σηψαιμία. Ο μηχανισμός αυτής της δράσης είναι τριπλός: μετατόπιση της μεθοτρεξάτης από τη σύνδεση στις πρωτεΐνες του πλάσματος, αναστολή της νεφρικής σωληναριακής έκκρισης και καταστολή του μυελού των οστών. Επιπλέον, η φαινυλοβουταζόνη φαίνεται επίσης να προκαλεί νεφρική βλάβη που μπορεί να οδηγήσει σε συσσώρευση μεθοτρεξάτης.
Τα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ) δεν πρέπει να χορηγούνται πριν ή σε συνδυασμό με θεραπευτικές αγωγές μεθοτρεξάτης υψηλής δόσης, όπως αυτές που χρησιμοποιούνται στη θεραπεία του οστεοσαρκώματος. Έχει αναφερθεί ότι η συγχορήγηση ΜΣΑΦ με υψηλές δόσεις η θεραπεία μεθοτρεξάτης αυξάνει και παρατείνει τα επίπεδα της μεθοτρεξάτης στον ορό με την πάροδο του χρόνου προκαλώντας θάνατο λόγω σοβαρής αιματολογικής και γαστρεντερικής τοξικότητας (βλέπε "ΕΙΔΙΚΕΣ ΠΡΟΕΙΔΟΠΟΙΗΣΕΙΣ"). ΜΣΑΦ και σαλικυλικά έχουν αναφερθεί ότι μειώνουν την σωληνοειδή έκκριση μεθοτρεξάτης σε ζωικό μοντέλο και μπορεί να την ενισχύσουν. τοξικότητα με αύξηση της μεθοτρεξατεμίας Επομένως, πρέπει να χρησιμοποιείται προσοχή σε περίπτωση ταυτόχρονης χορήγησης ΜΣΑΦ ή σαλικυλικών με χαμηλότερες δόσεις μεθοτρεξάτης (βλέπε "ΕΙΔΙΚΕΣ ΠΡΟΕΙΔΟΠΟΙΗΣΕΙΣ").
Έχει παρατηρηθεί αύξηση της νεφροτοξικότητας που προκαλείται από υψηλή δόση μεθοτρεξάτης όταν χορηγείται σε συνδυασμό με δυνητικά νεφροτοξικούς χημειοθεραπευτικούς παράγοντες (π.χ. σισπλατίνη). Η μεθοτρεξάτη σε συνδυασμό με λεφλουνομίδη μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο πανκυτταροπενίας.
Κατά τη θεραπεία ασθενών με οστεοσάρκωμα, πρέπει να δίνεται προσοχή κατά τη χορήγηση υψηλών δόσεων Μεθοτρεξάτης σε συνδυασμό με δυνητικά νεφροτοξικό χημειοθεραπευτικό παράγοντα (π.χ. σισπλατίνη).
Όταν χορηγείται μεθοτρεξάτη υψηλής δόσης σε συνδυασμό με δυνητικά νεφροτοξικούς χημειοθεραπευτικούς παράγοντες (π.χ. σισπλατίνη), μπορεί να παρατηρηθεί αυξημένη νεφροτοξικότητα. Η κάθαρση της μεθοτρεξάτης μειώνεται με τη σισπλατίνη. Από του στόματος αντιβιοτικά όπως τετρακυκλίνες, χλωραμφενικόλη και γαστρεντερικά αντιβιοτικά ευρέος φάσματος (μη απορροφήσιμα) μπορεί να μειώσουν την εντερική απορρόφηση της μεθοτρεξάτης ή να επηρεάσουν την εντεροηπατική κυκλοφορία αναστέλλοντας τη χλωρίδα του εντέρου και καταστέλλοντας το μεταβολισμό του φαρμάκου από βακτήρια.
Οι πενικιλίνες και οι σουλφοναμίδες μπορεί να μειώσουν τη νεφρική κάθαρση της μεθοτρεξάτης. Αυξημένες συγκεντρώσεις της μεθοτρεξάτης στον ορό με ταυτόχρονη αιματολογική και γαστρεντερική τοξικότητα έχουν παρατηρηθεί τόσο σε χαμηλές όσο και σε υψηλές δόσεις. Επομένως, η χρήση της μεθοτρεξάτης με πενικιλλίνες πρέπει να παρακολουθείται στενά. Η πιθανότητα αυξημένης ηπατοτοξικότητας που σχετίζεται με τη συγχορήγηση μεθοτρεξάτης με άλλους ηπατοτοξικούς παράγοντες δεν έχει αξιολογηθεί. Σε τέτοιες περιπτώσεις, ωστόσο, έχει αναφερθεί ηπατοτοξικότητα.
Επομένως, οι ασθενείς που λαμβάνουν μεθοτρεξάτη που λαμβάνουν άλλα δυνητικά ηπατοτοξικά φάρμακα (π.χ. λεφλουνομίδη, αζαθειοπρίνη, ρετινοειδή, σουλφασαλαζίνη) θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για πιθανό αυξημένο κίνδυνο ηπατοτοξικότητας.
Σε σπάνιες περιπτώσεις έχει αναφερθεί ότι η τριμεθοπρίμη / σουλφαμεθοξαζόλη αυξάνει την καταστολή του μυελού των οστών σε ασθενείς που έλαβαν μεθοτρεξάτη, πιθανώς λόγω μειωμένης σωληνοειδούς έκκρισης ή / και πρόσθετης αντιφολικής δράσης.
Η ταυτόχρονη χρήση της αντιπρωτοζωικής πυριμεθαμίνης μπορεί να αυξήσει τις τοξικές επιδράσεις της μεθοτρεξάτης λόγω αθροιστικής αντιπολικής δράσης.
Η μεθοτρεξάτη αυξάνει τα επίπεδα μερκαπτοπουρίνης στο πλάσμα. Ο συνδυασμός μεθοτρεξάτης και μερκαπτοπουρίνης μπορεί συνεπώς να απαιτήσει προσαρμογή της δοσολογίας.
Τα παρασκευάσματα βιταμινών που περιέχουν φολικό οξύ ή παράγωγα μπορούν να μειώσουν την ανταπόκριση στη συστηματικά χορηγούμενη μεθοτρεξάτη, ωστόσο, οι καταστάσεις ανεπάρκειας φυλλικού οξέος μπορούν να αυξήσουν την τοξικότητα της μεθοτρεξάτης. Υψηλές δόσεις λευκοβορίνης μπορεί να μειώσουν την αποτελεσματικότητα της ενδορραχικά χορηγούμενης μεθοτρεξάτης.
Η μεθοτρεξάτη, χορηγούμενη ταυτόχρονα με την ακτινοθεραπεία, μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο νέκρωσης μαλακών ιστών και οστεονέκρωσης.
Η μεθοτρεξάτη που χορηγείται ενδορραχιαία με ενδοφλέβια κυταραβίνη μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο σοβαρών νευρολογικών ανεπιθύμητων ενεργειών, όπως πονοκέφαλο, παράλυση, κώμα και επεισόδια που μοιάζουν με εγκεφαλικό επεισόδιο (βλέπε "ΠΡΟΦΥΛΑΞΕΙΣ ΧΡΗΣΗΣ").
Συμπυκνωμένα ερυθροκύτταρα (Συσκευασμένα ερυθρά αιμοσφαίρια)
Πρέπει να δίνεται προσοχή όταν χορηγούνται ταυτόχρονα συμπυκνωμένα ερυθρά αιμοσφαίρια και μεθοτρεξάτη. Οι ασθενείς που έλαβαν 24ωρη έγχυση μεθοτρεξάτης και επακόλουθες μεταγγίσεις εμφάνισαν αυξημένη τοξικότητα, πιθανόν να οφείλεται σε παρατεταμένες και αυξημένες συγκεντρώσεις μεθοτρεξάτης στον ορό.
Θεραπεία ακτινοβολίας ψωραλένης και UVA (PUVA)
Ο καρκίνος του δέρματος έχει αναφερθεί σε μερικούς ασθενείς με ψωρίαση ή μυκητίαση μυκητοειδή (λέμφωμα δερματικών Τ-κυττάρων) που λαμβάνουν συνδυαστική θεραπεία με μεθοτρεξάτη συν θεραπεία με PUVA (ξανθοτοξίνη και υπεριώδη ακτινοβολία).
Αναστολείς της αντλίας πρωτονίων
Η ταυτόχρονη χορήγηση αναστολέων της αντλίας πρωτονίων (PPI) και μεθοτρεξάτης μπορεί να μειώσει την κάθαρση της μεθοτρεξάτης με αποτέλεσμα αυξημένα επίπεδα μεθοτρεξάτης στο πλάσμα με κλινικά σημεία και συμπτώματα τοξικότητας μεθοτρεξάτης. Εάν είναι δυνατόν, πρέπει να αποφεύγεται η ταυτόχρονη χρήση PPI και μεθοτρεξάτης υψηλής δόσης και πρέπει να δίνεται προσοχή σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.
Αναισθησία οξειδίου του αζώτου
Το οξείδιο του αζώτου που χρησιμοποιείται ως αναισθητικό ενισχύει την επίδραση της μεθοτρεξάτης στον μεταβολισμό του φυλλικού οξέος, με αποτέλεσμα σοβαρή και απρόβλεπτη στοματίτιδα και μυελοκαταστολή. Αυτή η επίδραση μπορεί να μειωθεί με τη χρήση φυλλικού οξέος ως διάσωσης.Η μεθοτρεξάτη μπορεί να μειώσει την κάθαρση της θεοφυλλίνης · τα επίπεδα της θεοφυλλίνης πρέπει να παρακολουθούνται όταν συγχορηγείται με μεθοτρεξάτη.
Διουρητικά
Μυελοκαταστολή και μειωμένα επίπεδα φολικού οξέος έχουν αναφερθεί με ταυτόχρονη χορήγηση τριαμτερενίου και μεθοτρεξάτης.
Αμιωδαρόνη
Χορήγηση αμιοδαρόνης σε ασθενείς σε θεραπεία με μεθοτρεξάτη για ψωρίαση που προκάλεσε ελκώδεις βλάβες του δέρματος.
L-ασπαραγινάση
Η χορήγηση L-ασπαραγινάσης έχει αναφερθεί ότι ανταγωνίζεται την επίδραση της μεθοτρεξάτης.
Σιπροφλοξασίνη
Η μεταφορά στα νεφρικά σωληνάρια μειώνεται με σιπροφλοξασίνη. η χρήση της μεθοτρεξάτης με αυτό το φάρμακο θα πρέπει να παρακολουθείται στενά.
Προειδοποιήσεις Είναι σημαντικό να γνωρίζετε ότι:
Θανατηφόρες τοξικότητες έχουν αναφερθεί λόγω λαθών στους υπολογισμούς της ενδοφλέβιας και της ενδορραχιαίας δόσης. Ιδιαίτερη προσοχή πρέπει να δοθεί στον υπολογισμό της δόσης.
Λόγω της πιθανότητας σοβαρών τοξικών αντιδράσεων (οι οποίες μπορεί να είναι θανατηφόρες), η μεθοτρεξάτη πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο για νεοπλασματικές ασθένειες που απειλούν τη ζωή. Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις θανάτου με τη χρήση μεθοτρεξάτης στη θεραπεία νεοπλασμάτων.Λόγω της πιθανότητας σοβαρών τοξικών αντιδράσεων, ο ασθενής πρέπει να ενημερώνεται από τον γιατρό για τους κινδύνους και πρέπει να παραμένει υπό συνεχή ιατρική παρακολούθηση.
Έχουν αναφερθεί θάνατοι με τη χρήση μεθοτρεξάτης στη θεραπεία κακοηθειών. Η χρήση υψηλών δόσεων μεθοτρεξάτης που συνιστώνται για τη θεραπεία του οστεοσαρκώματος απαιτεί ιδιαίτερη προσοχή. Τα σχήματα υψηλής δόσης για άλλες κακοήθειες θεωρούνται πειραματικά και δεν είναι Θεραπευτικό πλεονέκτημα έχουν καθιερωθεί σκευάσματα μεθοτρεξάτης και αραιωτικά που περιέχουν συντηρητικά δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται για ενδορραχιαία χορήγηση ή για θεραπεία μεθοτρεξάτης σε υψηλές δόσεις.
Η μεθοτρεξάτη προκαλεί ηπατοτοξικότητα, ίνωση του ήπατος και κίρρωση, αλλά γενικά μόνο μετά από παρατεταμένη χρήση. Συχνά έχουν παρατηρηθεί οξείες αυξήσεις στα ηπατικά ένζυμα. Αυτά είναι γενικά παροδικά και ασυμπτωματικά και επίσης δεν φαίνονται προγνωστικά μιας επακόλουθης ηπατικής νόσου. Η βιοψία ήπατος μετά από παρατεταμένη χρήση συχνά δείχνει ιστολογικές αλλαγές και έχουν αναφερθεί ίνωση και κίρρωση.
Η μεθοτρεξάτη προκάλεσε επανενεργοποίηση της λοίμωξης από ηπατίτιδα Β ή επιδείνωση της μόλυνσης από ηπατίτιδα C, σε ορισμένες περιπτώσεις με αποτέλεσμα τον θάνατο. Μερικές περιπτώσεις επανενεργοποίησης της ηπατίτιδας Β έχουν συμβεί μετά τη διακοπή της μεθοτρεξάτης. Θα πρέπει να πραγματοποιηθεί κλινική και εργαστηριακή αξιολόγηση για την αξιολόγηση προϋπάρχουσας ηπατικής νόσου σε ασθενείς με προηγούμενες λοιμώξεις από ηπατίτιδα Β και C. Βάσει αυτών των αξιολογήσεων, η θεραπεία με μεθοτρεξάτη ενδέχεται να μην ενδείκνυται για μερικοί ασθενείς.
Η μεθοτρεξάτη συνδέεται μερικώς, μετά την απορρόφηση, με λευκωματίνη στον ορό και η τοξικότητά της θα μπορούσε να αυξηθεί μετά από μετατόπιση που προκαλείται από ορισμένα φάρμακα, όπως σαλικυλικά, σουλφοναμίδια, διφαινυλοϋδαντοΐνη και διάφορους αντιβακτηριακούς παράγοντες, όπως τετρακυκλίνες, χλωραμφαινικόλη και παρα -οξύ. -Αμινο -βενζοϊκό Το Αυτά τα φάρμακα, ιδιαίτερα τα σαλικυλικά και σουλφοναμίδια, αντιβακτηριακά, υπογλυκαιμικά ή διουρητικά, δεν πρέπει να χορηγούνται ταυτόχρονα με μεθοτρεξάτη έως ότου αποδειχθεί η σημασία και η σημασία αυτών των κλινικών δεδομένων. πλήρης εξουδετέρωση.
Η αποβολή της μεθοτρεξάτης από τον τρίτο χώρο (π.χ. υπεζωκοτική συλλογή ή ασκίτης) συμβαίνει αργά.Αυτό έχει ως αποτέλεσμα την παράταση του τελικού χρόνου ημίσειας ζωής στο πλάσμα και απροσδόκητη τοξικότητα. Σε ασθενείς με σημαντική συσσώρευση υγρού στον τρίτο χώρο, συνιστάται η αναρρόφηση της συλλογής πριν από τη θεραπεία με μεθοτρεξάτη και η παρακολούθηση των επιπέδων στο πλάσμα.
Η μεθοτρεξάτη πρέπει να χρησιμοποιείται με εξαιρετική προσοχή παρουσία λοιμώξεων, πεπτικού έλκους, ελκώδους κολίτιδας, εξασθένησης και σε πολύ νέους ή πολύ ηλικιωμένους ασθενείς. Η διάρροια και η ελκώδης στοματίτιδα απαιτούν διακοπή της θεραπείας, διαφορετικά μπορεί να συμβεί αιμορραγική εντερίτιδα και θάνατος μετά από διάτρηση του εντέρου.
Η μεθοτρεξάτη πρέπει να χρησιμοποιείται με μεγάλη προσοχή παρουσία υφιστάμενων λοιμώξεων και συνήθως αντενδείκνυται σε ασθενείς με πρόδηλο ή εργαστηριακά αποδεδειγμένο σύνδρομο ανοσοανεπάρκειας.
Εάν εμφανιστεί σοβαρή λευκοπενία κατά τη διάρκεια της θεραπείας, μπορεί να εμφανιστεί βακτηριακή λοίμωξη · σε αυτή την περίπτωση, είναι σκόπιμο να διακόψετε τη χρήση του φαρμάκου και να ξεκινήσετε επαρκή αντιβιοτική θεραπεία. Σε σοβαρή καταστολή της δραστηριότητας του μυελού των οστών, απαιτούνται μεταγγίσεις αίματος ή αιμοπεταλίων.
Κακοήθη λεμφώματα μπορεί να εμφανιστούν σε ασθενείς που λαμβάνουν χαμηλή δόση μεθοτρεξάτης, η οποία μπορεί να υποχωρήσει μετά τη διακοπή της θεραπείας με μεθοτρεξάτη και συνεπώς μπορεί να μην απαιτεί κυτταροτοξική θεραπεία. Διακόψτε πρώτα τη μεθοτρεξάτη και εάν το λέμφωμα δεν υποχωρήσει, ξεκινήστε την κατάλληλη θεραπεία.
Όπως και άλλα κυτταροτοξικά φάρμακα, η μεθοτρεξάτη μπορεί να προκαλέσει ένα «σύνδρομο λύσης όγκου» σε ασθενείς με ταχέως αναπτυσσόμενους όγκους. Τα κατάλληλα υποστηρικτικά και φαρμακολογικά μέτρα μπορούν να αποτρέψουν ή να ανακουφίσουν αυτήν την επιπλοκή.
Αναπάντεχα σοβαρή (μερικές φορές θανατηφόρα) καταστολή της δραστηριότητας του μυελού των οστών, απλαστική αναιμία και γαστρεντερική τοξικότητα έχουν αναφερθεί με ταυτόχρονη χορήγηση μεθοτρεξάτης (συνήθως σε υψηλές δόσεις) και ΜΣΑΦ.
Πνευμονική νόσος που προκαλείται από μεθοτρεξάτη, συμπεριλαμβανομένης της οξείας ή χρόνιας διάμεσης πνευμονίας και της υπεζωκοτικής συλλογής, μπορεί να προκύψει οποιαδήποτε στιγμή κατά τη διάρκεια της θεραπείας. έχει αναφερθεί σε χαμηλές δόσεις. Δεν είναι πάντα πλήρως αναστρέψιμο και έχουν αναφερθεί θανατηφόρα αποτελέσματα.
Πνευμονικά συμπτώματα (ιδιαίτερα ξηρός, μη παραγωγικός βήχας) μπορεί να απαιτούν διακοπή της θεραπείας και προσεκτική εξέταση.
Έχει βρεθεί ότι η μεθοτρεξάτη ασκεί ανοσοκατασταλτική δράση. Αυτό το αποτέλεσμα θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη κατά την αξιολόγηση της χρήσης του φαρμάκου όταν η ανοσολογική απόκριση σε έναν ασθενή μπορεί να είναι σημαντική ή ουσιώδης.
Απειλητικές για τη ζωή ευκαιριακές λοιμώξεις, ιδιαίτερα πνευμονία Pneumocystis carinii, μπορεί να εμφανιστούν με θεραπεία με μεθοτρεξάτη. Όταν ένας ασθενής παρουσιάζει πνευμονικά συμπτώματα, πρέπει πάντα να λαμβάνεται υπόψη η πιθανότητα πνευμονίας Penumocystis carinii. Πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι κατά τη διάρκεια θεραπείας με Μεθοτρεξάτη σε υψηλές δόσεις είναι απαραίτητο να διασφαλιστεί διούρηση τουλάχιστον 2 λίτρων σε 24 ώρες και pH ούρων όχι μικρότερο από 6,5.
Η μεθοτρεξάτη μπορεί να προκαλέσει σοβαρή καταστολή του αιμοποιητικού ιστού και πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με διαταραχή του μυελού των οστών και προηγούμενη ή ταυτόχρονη ακτινοθεραπεία ευρέος πεδίου. Όλοι οι ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με μεθοτρεξάτη πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά και πρέπει να σημειωθεί ότι τα ακόλουθα συμπτώματα είναι εκδηλώσεις της τοξικότητάς του: γαστρεντερικό έλκος και αιμορραγία, συμπεριλαμβανομένης της στοματίτιδας, κατάθλιψης του μυελού των οστών, που επηρεάζει κυρίως τα στοιχεία της λευκής σειράς και αλωπεκία. Γενικά σε κάθε άτομο, η τοξικότητα σχετίζεται άμεσα με τη δόση.
Η μεθοτρεξάτη, χορηγούμενη ταυτόχρονα με την ακτινοθεραπεία, μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο νέκρωσης μαλακών ιστών και οστεονέκρωσης.
Η μεθοτρεξάτη δεν πρέπει να χορηγείται με άλλα φάρμακα στην ίδια έγχυση.
Επομένως, το φαρμακευτικό προϊόν που περιέχει νάτριο δεν είναι κατάλληλο για άτομα που πρέπει να ακολουθούν δίαιτα χαμηλού νατρίου.
Εγκυμοσύνη, θηλασμός και γονιμότητα
Ζητήστε τη συμβουλή του γιατρού ή του φαρμακοποιού σας πριν πάρετε οποιοδήποτε φάρμακο.
Γονιμότητα
Η μεθοτρεξάτη έχει αναφερθεί ότι προκαλεί μειωμένη γονιμότητα, ολιγοσπερμία και δυσλειτουργία της εμμήνου ρύσεως στους ανθρώπους, κατά τη διάρκεια και για μικρό χρονικό διάστημα μετά τη διακοπή της θεραπείας.
Εγκυμοσύνη
Οι κίνδυνοι αναπαραγωγικών επιδράσεων θα πρέπει να συζητούνται με ασθενείς και των δύο φύλων που λαμβάνουν μεθοτρεξάτη.
Η μεθοτρεξάτη αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Η χρήση του μπορεί να προκαλέσει τερατογόνες επιδράσεις, θάνατο του εμβρύου, εμβρυοτοξικότητα και έκτρωση όταν χορηγείται σε έγκυες γυναίκες. Στη θεραπεία νεοπλασματικών ασθενειών θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο εάν τα πιθανά οφέλη υπερτερούν του κινδύνου για το έμβρυο
Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία δεν πρέπει να ξεκινούν θεραπεία με μεθοτρεξάτη έως ότου αποκλειστεί η εγκυμοσύνη. πρέπει να είναι πλήρως ενημερωμένοι για τους σοβαρούς κινδύνους για το έμβρυο εάν επέλθει εγκυμοσύνη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με μεθοτρεξάτη. Εάν ένας από τους δύο συντρόφους λαμβάνει θεραπεία με μεθοτρεξάτη, η εγκυμοσύνη πρέπει να αποφεύγεται. Το βέλτιστο χρονικό διάστημα μεταξύ οποιουδήποτε συντρόφου που τερματίζει τη θεραπεία με Μεθοτρεξάτη και μείνει έγκυος δεν έχει ακόμη διευκρινιστεί (βλ. "Αντενδείξεις"). Οι συστάσεις σχετικά με τα χρονικά διαστήματα, που λαμβάνονται από τη δημοσιευμένη βιβλιογραφία, κυμαίνονται από 3 μήνες έως ένα έτος.
Ωρα ταίσματος
Η μεθοτρεξάτη βρίσκεται στο ανθρώπινο μητρικό γάλα. Η μεθοτρεξάτη αντενδείκνυται σε θηλάζουσες γυναίκες λόγω της πιθανότητας να προκαλέσει σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες στο βρέφος.
Η υψηλότερη αναλογία συγκεντρώσεων μεθοτρεξάτης στο μητρικό γάλα προς το πλάσμα ήταν 0,08: 1.
Εάν είναι απαραίτητο να χορηγηθεί το φάρμακο κατά τη διάρκεια του θηλασμού, θα πρέπει να διακοπεί πριν από την έναρξη της θεραπείας.
Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών
Ορισμένες επιδράσεις που αναφέρονται στην ενότητα "Ανεπιθύμητες ενέργειες", όπως ζάλη και κόπωση μπορεί να επηρεάσουν την ικανότητα οδήγησης ή χειρισμού μηχανών.
Χρήση σε ηλικιωμένους ασθενείς
Θανατηφόρες τοξικότητες έχουν αναφερθεί λόγω λανθασμένης ημερήσιας και όχι εβδομαδιαίας πρόσληψης, ιδιαίτερα σε ηλικιωμένους ασθενείς. Οι ασθενείς θα πρέπει να τονιστούν ότι η συνιστώμενη δόση πρέπει να λαμβάνεται εβδομαδιαίως για ρευματοειδή αρθρίτιδα και ψωρίαση (βλέπε "Προφυλάξεις κατά τη χρήση").
Λόγω της μειωμένης ηπατικής και νεφρικής λειτουργίας και των μειωμένων αποθεμάτων φυλλικού οξέος σε ηλικιωμένους ασθενείς, θα πρέπει να ληφθούν υπόψη οι μειωμένες δόσεις και αυτοί οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για τα πρώτα σημάδια τοξικότητας.
Χρήση σε παιδιατρικούς ασθενείς
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα σε παιδιατρικούς ασθενείς έχουν τεκμηριωθεί μόνο για αντικαρκινική χημειοθεραπεία και πολυαρθρική νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα.
Δημοσιευμένες κλινικές μελέτες που αξιολογούν τη χρήση της μεθοτρεξάτης σε παιδιά και εφήβους (δηλαδή ασθενείς από 2 έως 16 ετών) με νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα έχουν δείξει ασφάλεια συγκρίσιμη με αυτήν που παρατηρήθηκε σε ενήλικες με ρευματοειδή αρθρίτιδα.
Θανατηφόρες τοξικότητες έχουν αναφερθεί λόγω λαθών στους υπολογισμούς της ενδοφλέβιας και της ενδορραχιαίας δόσης. Υπερδοσολογία έχει συμβεί λόγω λαθών στους υπολογισμούς της ενδοφλέβιας και της ενδορραχιαίας δόσης (ιδιαίτερα σε νέους). Ιδιαίτερη προσοχή πρέπει να δοθεί στον υπολογισμό της δόσης (βλέπε "Προφυλάξεις κατά τη χρήση").
Επομένως, το φαρμακευτικό προϊόν που περιέχει νάτριο δεν είναι κατάλληλο για άτομα που πρέπει να ακολουθούν δίαιτα χαμηλού νατρίου.
Το συντηρητικό βενζυλικής αλκοόλης έχει συσχετιστεί με σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες, συμπεριλαμβανομένου του «συνδρόμου λαχανιασμού» και του θανάτου σε παιδιατρικούς ασθενείς. Τα συμπτώματα περιλαμβάνουν βίαιη έναρξη αγωνικής αναπνοής, υπόταση, βραδυκαρδία και καρδιαγγειακή κατάρρευση. Παρόλο που οι φυσιολογικές θεραπευτικές δόσεις αυτού του προϊόντος γενικά απελευθερώνουν σημαντικά μικρότερες ποσότητες βενζυλικής αλκοόλης από αυτές που αναφέρονται σε σχέση με το «σύνδρομο λαχανιασμού», η ελάχιστη ποσότητα βενζυλικής αλκοόλης στην οποία μπορεί να εμφανιστεί τοξικότητα δεν είναι γνωστή. Ο κίνδυνος τοξικότητας βενζυλικής αλκοόλης εξαρτάται από την ποσότητα που χορηγείται και την ικανότητα του ήπατος να αποβάλλει χημικές ουσίες. Τα πρόωρα και χαμηλού βάρους βρέφη μπορεί να είναι πιο επιρρεπή στην ανάπτυξη τοξικότητας.
Σοβαρή νευροτοξικότητα, που συχνά εκδηλώνεται με τη μορφή γενικευμένων ή εστιακών επιληπτικών κρίσεων, έχει αναφερθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς με οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία που έλαβαν ενδοφλέβια μεθοτρεξάτη (1 g / m2).
Δοσολογία και τρόπος χρήσης Πώς να χρησιμοποιήσετε τη μεθοτρεξάτη: Δοσολογία
Τα δοσολογικά σχήματα που χρησιμοποιούνται ποικίλλουν σημαντικά από τον ένα ερευνητή στον άλλο και ανάλογα με τη φύση και τη σοβαρότητα της νόσου. Η πιο πρόσφατη βιβλιογραφία και η εμπειρία του γιατρού αντιπροσωπεύουν μερικούς από τους παράγοντες που μπορούν να επηρεάσουν την επιλογή της δοσολογίας και τη διάρκεια της θεραπείας.
Για μερικά χρόνια και για ορισμένες νεοπλασματικές μορφές, η μεθοτρεξάτη υψηλής δόσης σε συνδυασμό με το φυλλινικό ασβέστιο "διάσωση" έχει χρησιμοποιηθεί με καλά αποτελέσματα. Ωστόσο, πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι η χρήση θεραπειών υψηλής δόσης στη θεραπεία νεοπλασματικών ασθενειών εκτός του οστεοσαρκώματος πρέπει να εξεταστεί σε πειραματική φάση και δεν έχει τεκμηριωθεί θεραπευτικό πλεονέκτημα αυτής της προσέγγισης. Οι υψηλές δόσεις πρέπει να χρησιμοποιούνται μόνο από ειδικευμένους γιατρούς και σε νοσοκομειακό περιβάλλον (κατά προτίμηση σε τμήματα καρκίνου).
"Διάσωση" με φυλλινικό ασβέστιο σε υψηλή δόση θεραπείας με μεθοτρεξάτη.
Σύμφωνα με τις πιο πρόσφατες εξαγορές, για τη βελτίωση του θεραπευτικού δείκτη της μεθοτρεξάτης, το φυλλινικό ασβέστιο χρησιμοποιείται σε μια διαδοχική αντιδοτική θεραπεία («διάσωση» με φολινικό ασβέστιο).Υιοθετώντας θεραπευτικά σχήματα που προβλέπουν τη χρήση μεθοτρεξάτης υψηλής δόσης και τη "διάσωση" με φυλλινικό ασβέστιο, είναι στην πραγματικότητα δυνατός ο καλύτερος έλεγχος των μορφών του όγκου χωρίς να καταγράφονται, ταυτόχρονα, σημαντικές αυξήσεις της τοξικότητας. "Rescue" προβλέπει τη χρήση φυλλινικού ασβεστίου παρεντερικά στην πρώτη φάση που αντιστοιχεί στον αντιδοτισμό για τον ανταγωνισμό · προφορικά στη δεύτερη φάση στην οποία διαδραματίζεται κυρίως το βιοχημικό-μεταβολικό συστατικό. Οι δόσεις και τα σχήματα "διάσωσης" ποικίλλουν ανάλογα με την υιοθετημένη προσέγγιση. Παρακάτω παρατίθενται ορισμένες οδηγίες σχετικά με το προφίλ ανεκτικότητας της θεραπείας με υψηλές δόσεις Μεθοτρεξάτης που σχετίζονται με τη "διάσωση" με φυλλινικό ασβέστιο και έναν πίνακα με γενικές οδηγίες για τη δοσολογία του φολινικού ασβεστίου με βάση τα επίπεδα της μεθοτρεξάτης στον ορό. Συνιστάται επίσης να συμβουλευτείτε την πιο πρόσφατη βιβλιογραφία.
ΟΔΗΓΙΕΣ ΓΙΑ ΘΕΡΑΠΕΙΑ Υ HIGHΗΛΗΣ ΔΟΣΟΛΟΓΙΑΣ ΜΕΘΟΤΡΕΞΑΤΗΣ ΣΥΝΔΕΔΕΜΕΝΗ ΜΕ ΔΙΑΣΩΣΗ ΜΕ ΑΚΟΛΕΙΝΟ ΑΣΒΗΤΙΟΥ
1. Η χορήγηση της μεθοτρεξάτης πρέπει να καθυστερήσει (έως ότου αποκατασταθούν οι φυσιολογικές τιμές των παραμέτρων που αναφέρονται παρακάτω) εάν:
- ο αριθμός των λευκών αιμοσφαιρίων είναι μικρότερος από 1500 / μικρολίτρο
- ο αριθμός των ουδετερόφιλων είναι μικρότερος από 200 / μικρολίτρο
- ο αριθμός των αιμοπεταλίων είναι μικρότερος από 75.000 / μικρολίτρο
- το επίπεδο χολερυθρίνης στον ορό είναι μεγαλύτερο από 1,2 mg / dl
- το επίπεδο SGPT είναι πάνω από 450U
- υπάρχει βλεννογονίτιδα (και μέχρι να φανεί η διαδικασία επούλωσης)
- υπάρχει επίμονη υπεζωκοτική συλλογή. αυτή η συλλογή πρέπει να αναρροφηθεί πριν από την έγχυση
2. Η επαρκής νεφρική λειτουργία πρέπει να τεκμηριώνεται:
- Η κρεατινίνη ορού πρέπει να είναι φυσιολογική και η κάθαρση κρεατινίνης πρέπει να είναι μεγαλύτερη από 60 ml / min. πριν από την έναρξη της θεραπείας.
- Η κρεατινίνη ορού πρέπει να μετράται πριν από κάθε επόμενη πορεία θεραπείας. Εάν η κρεατινίνη ορού έχει αυξηθεί κατά 50% ή περισσότερο από την προηγούμενη τιμή, η κάθαρση της κρεατινίνης θα πρέπει να αξιολογηθεί και να διαπιστωθεί ότι εξακολουθεί να είναι πάνω από 60 ml / min (ακόμη και αν η κρεατινίνη ορού εξακολουθεί να βρίσκεται εντός των φυσιολογικών ορίων).
3. Οι ασθενείς πρέπει να είναι καλά ενυδατωμένοι και να υποβάλλονται σε θεραπεία με όξινο ανθρακικό νάτριο για να αλκαλοποιηθούν τα ούρα.
- Χορηγήστε ενδοφλεβίως 1000 ml / m2 υγρού εντός 6 ωρών πριν από την έναρξη της έγχυσης μεθοτρεξάτης. Συνεχίστε να ενυδατώνετε τον ασθενή με 125ml / m2 / h (3 λίτρα / m2 / ημέρα) κατά τη διάρκεια της έγχυσης μεθοτρεξάτης και για δύο ημέρες μετά την έγχυση.
- Αλκαλοποιήστε τα ούρα για να διατηρήσετε το pH πάνω από 7,0 κατά τη διάρκεια της έγχυσης μεθοτρεξάτης και της θεραπείας με φολινικό ασβέστιο. Αυτό μπορεί να επιτευχθεί με χορήγηση όξινου ανθρακικού νατρίου από το στόμα ή με χορήγηση ενδοφλεβίως σε ξεχωριστό διάλυμα.
4. Μετρήστε την κρεατινίνη στον ορό και τη συγκέντρωση της μεθοτρεξάτης στον ορό 24 ώρες μετά την έναρξη της έγχυσης μεθοτρεξάτης και τουλάχιστον μία φορά ημερησίως έως ότου το επίπεδο της μεθοτρεξάτης πέσει κάτω από 0,05 micromol.
5. Ο παρακάτω πίνακας παρέχει γενικές οδηγίες για τη δοσολογία του φολινικού ασβεστίου με βάση τα επίπεδα της μεθοτρεξάτης στον ορό (βλ. Παρακάτω πίνακα).
Οι ασθενείς που εμφανίζουν καθυστέρηση στην πρώιμη φάση αποβολής της μεθοτρεξάτης είναι πιο πιθανό να αναπτύξουν μη αναστρέψιμη ολιγουρική νεφρική ανεπάρκεια. Εκτός από την κατάλληλη θεραπεία με φολινικό ασβέστιο, αυτοί οι ασθενείς απαιτούν συνεχή ενυδάτωση και αλκαλοποίηση των ούρων και στενή παρακολούθηση της κατάστασης των υγρών και των ηλεκτρολυτών, έως ότου τα επίπεδα της μεθοτρεξάτης στον ορό πέσουν κάτω από τα 0,05 microlol και η νεφρική ανεπάρκεια δεν έχει επιλυθεί. Εάν είναι απαραίτητο, διαλείπουσα αιμοκάθαρση με έναν διαλύτη υψηλής ροής μπορεί να είναι χρήσιμος σε αυτούς τους ασθενείς.
6. Ορισμένοι ασθενείς θα έχουν ανωμαλίες στην αποβολή της μεθοτρεξάτης ή ανωμαλίες στη νεφρική λειτουργία μετά τη χορήγηση της μεθοτρεξάτης, οι οποίες είναι σημαντικές αλλά λιγότερο σοβαρές από τις ανωμαλίες που περιγράφονται στον παρακάτω πίνακα. Αυτές οι ανωμαλίες μπορεί ή όχι να σχετίζονται με σημαντική κλινική τοξικότητα. Εάν εμφανιστεί σημαντική κλινική τοξικότητα, η διάσωση του φολινικού ασβεστίου θα πρέπει να συνεχιστεί για επιπλέον 24 ώρες (για συνολικά 14 δόσεις σε 84 ώρες) σε επόμενα μαθήματα θεραπείας. Η πιθανότητα ο ασθενής να παίρνει άλλα φάρμακα που αλληλεπιδρούν με τη μεθοτρεξάτη (π.χ. φάρμακα που μπορεί να επηρεάσουν τη σύνδεση της μεθοτρεξάτης με τη λευκωματίνη στον ορό ή την αποβολή της) θα πρέπει πάντα να λαμβάνονται υπόψη όταν παρατηρούνται ανώμαλες εργαστηριακές εξετάσεις ή κλινική τοξικότητα.
ΠΡΟΕΙΔΟΠΟΙΗΣΗ: ΜΗΝ ΔΙΝΕΤΕ ΚΟΛΙΝΙΟ ΚΟΛΙΝΤΕΛΟ ΕΝΔΕΡΑΘΕΚΑ.
ΟΔΗΓΙΕΣ ΓΙΑ ΤΗ ΔΟΣΟΛΟΓΙΑ ΤΟΥ ΑΛΚΙΣΙΟΥ FOLINATE ΩΣ ΣΩΣΤΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗΣ ΤΗΣ "ΧΡΗΣΗΣ Υ HIGHΗΛΩΝ ΔΟΣΕΩΝ" ΜΕΘΟΤΡΕΞΑΤΗΣ
Οδηγίες χρήσης:
Τα άτομα που έχουν επαφή με φάρμακα κατά του καρκίνου ή εργάζονται σε περιοχές όπου χρησιμοποιούνται αυτά τα φάρμακα, μπορούν να εκτεθούν σε αυτούς τους παράγοντες είτε με επαφή με τον αέρα είτε με άμεση επαφή με μολυσμένα αντικείμενα. Οι πιθανές επιπτώσεις στην υγεία μπορούν να μειωθούν με την τήρηση θεσμικών διαδικασιών, δημοσιευμένων οδηγιών και τοπικών κανονισμών σχετικά με την προετοιμασία, τη χορήγηση, τη μεταφορά και τη διάθεση επικίνδυνων ναρκωτικών. Δεν υπάρχει γενική συμφωνία ότι όλες οι διαδικασίες που συνιστώνται στις οδηγίες είναι απαραίτητες και κατάλληλες.
Κόνις μεθοτρεξάτης για ενέσιμο διάλυμα:
Η μεθοτρεξάτη 500 mg και η μεθοτρεξάτη 1g σκόνης για ενέσιμο διάλυμα πρέπει να ανασυσταθούν αμέσως πριν από τη χρήση, αντίστοιχα, με 10 ml και 20 ml νερού για ενέσιμα ή φυσιολογικό ορό ή 5% διάλυμα δεξτρόζης, που δεν περιέχουν συντηρητικά διάλυμα με συγκέντρωση 50 mg / ml, ανασυστήστε τη φιάλη που περιέχει 1 g μεθοτρεξάτης με 19,4 ml υγρού.
Η σκόνη μεθοτρεξάτης 50 mg για ενέσιμο διάλυμα πρέπει να ανασυσταθεί αμέσως πριν από τη χρήση με ενέσιμο νερό χρησιμοποιώντας 20 ml νερού.
Όταν χορηγούνται υψηλές δόσεις μεθοτρεξάτης με ενδοφλέβια έγχυση, αραιώστε τη συνολική δόση σε διάλυμα δεξτρόζης 5%.
Για ενδορραχιαία χορήγηση, ανασυσταθείτε σε συγκέντρωση 1 mg / ml χρησιμοποιώντας κατάλληλο αποστειρωμένο διάλυμα, χωρίς συντηρητικά, όπως φυσιολογικό ορό.
Διάλυμα μεθοτρεξάτης
Εάν είναι απαραίτητο, το διάλυμα μπορεί να αραιωθεί περαιτέρω, αμέσως πριν από τη χρήση, με φυσιολογικό ορό ή διάλυμα δεξτρόζης 5%, που δεν περιέχει συντηρητικά.
Τα μπουκάλια προορίζονται μόνο για μία χρήση.
Εάν σχηματιστεί ίζημα, το διάλυμα πρέπει να απορριφθεί.
Μην χορηγείτε μεθοτρεξάτη με άλλα φάρμακα στην ίδια έγχυση.
Υπερδοσολογία Τι πρέπει να κάνετε εάν έχετε πάρει πάρα πολύ Μεθοτρεξάτη
Στην εμπειρία μετά την κυκλοφορία, έχουν εμφανιστεί περιπτώσεις υπερδοσολογίας μεθοτρεξάτης γενικά με από του στόματος και ενδορραχιαία χορήγηση, αν και έχουν αναφερθεί περιπτώσεις υπερδοσολογίας με ενδοφλέβια και ενδομυϊκή χορήγηση.
Υπάρχουν περιπτώσεις υπερδοσολογίας στη βιβλιογραφία στις οποίες χρησιμοποιήθηκε ενδοφλέβια και ενδορραχιαία θεραπεία καρβοξυπεπτιδάσης G2 για να επιταχυνθεί η κάθαρση της μεθοτρεξάτης.
Κρατήστε ή μειώστε τη δόση με το πρώτο σημάδι έλκους ή αιμορραγίας, διάρροιας ή έντονης κατάθλιψης του αιμοποιητικού συστήματος.
Τα συμπτώματα της ενδορραχιαίας υπερδοσολογίας μεθοτρεξάτης είναι συνήθως νευρολογικά, όπως πονοκέφαλος, ναυτία και έμετος, σπασμοί ή επιληπτικές κρίσεις και οξεία τοξική εγκεφαλοπάθεια. Σε ορισμένες περιπτώσεις, δεν αναφέρθηκαν συμπτώματα.
Έχουν αναφερθεί θάνατοι από ενδορραχικά χορηγούμενες υπερδοσολογίες.Σε αυτές τις περιπτώσεις έχουν επίσης αναφερθεί παρεγκεφαλιδική κήλη που σχετίζεται με αυξημένη ενδοκρανιακή πίεση και οξεία τοξική εγκεφαλοπάθεια.
Το φολινικό ασβέστιο ενδείκνυται για τη μείωση της τοξικότητας και την αντιμετώπιση των επιπτώσεων υπερβολικής δόσης μεθοτρεξάτης που χορηγείται ακούσια. Η χορήγηση φυλλινικού ασβεστίου πρέπει να ξεκινήσει το συντομότερο δυνατό. Καθώς αυξάνεται το διάστημα μεταξύ της χορήγησης μεθοτρεξάτης και της έναρξης της θεραπείας με φυλλινικό ασβέστιο, μειώνεται η δράση του στην αντιμετώπιση της τοξικότητας.
Το φολινικό ασβέστιο, ένα ειδικό αντίδοτο της μεθοτρεξάτης, επιτρέπει την εξουδετέρωση των τοξικών επιδράσεων που ασκεί ο αντιμεταβολίτης στο αιματοποιητικό σύστημα και στους βλεννογόνους του πεπτικού συστήματος. Ως αντίδοτο, το φολινικό ασβέστιο χρησιμοποιείται σε διαφορετικές δοσολογίες ανάλογα με το αποτέλεσμα που πρέπει να επιτευχθεί. Σε περιπτώσεις τυχαίας υπερδοσολογίας, προτείνεται φυλλικό ασβέστιο για ενδοφλέβια έγχυση (έως 100 mg εντός 12 ωρών) για να επιτευχθεί ανταγωνιστικό αποτέλεσμα. Για να επιτευχθεί μεταβολική βιοχημική δράση, το φυλλικό ασβέστιο συνιστάται ενδομυϊκά (10-12 mg κάθε 6 ώρες για 4 δόσεις) ή από το στόμα (15 mg κάθε 6 ώρες για 4 δόσεις).
Σε περίπτωση τυχαίας χορήγησης, το φυλλικό ασβέστιο πρέπει να χορηγείται σε δόσεις ίσες ή μεγαλύτερες από αυτές της μεθοτρεξάτης εντός της πρώτης ώρας. η χορήγηση φολινικού ασβεστίου σε επόμενους χρόνους είναι λιγότερο αποτελεσματική. Η παρακολούθηση της συγκέντρωσης της μεθοτρεξάτης στον ορό είναι απαραίτητη για τον προσδιορισμό της βέλτιστης δόσης και της διάρκειας της θεραπείας με φολινικό ασβέστιο.
Σε περίπτωση μαζικής υπερδοσολογίας, ενδέχεται να απαιτείται ενυδάτωση και αλκαλοποίηση των ούρων για να αποφευχθεί η καθίζηση της μεθοτρεξάτης και / ή των μεταβολιτών της στα νεφρικά σωληνάρια. Ούτε η αιμοκάθαρση ούτε η περιτοναϊκή κάθαρση έχουν αποδειχθεί ότι βελτιώνουν την αποβολή της μεθοτρεξάτης. Ωστόσο, έχει αναφερθεί αποτελεσματική κάθαρση της μεθοτρεξάτης με τη χρήση διαλείπουσας αιμοκάθαρσης με διαλυτήρα υψηλής ροής.
Η τυχαία ενδορραχική υπερδοσολογία μπορεί να απαιτήσει εντατική συστηματική υποστήριξη, υψηλές δόσεις φυλλινικού ασβεστίου, αλκαλική διούρηση και ταχεία αποστράγγιση του ΕΝΥ και κοιλιακή οσφυϊκή αιμάτωση.
Σε περίπτωση τυχαίας κατάποσης / πρόσληψης υπερβολικής δόσης μεθοτρεξάτης, ενημερώστε αμέσως το γιατρό σας ή μεταβείτε στο πλησιέστερο νοσοκομείο.
Εάν έχετε περαιτέρω απορίες σχετικά με τη χρήση της Μεθοτρεξάτης, ρωτήστε το γιατρό ή το φαρμακοποιό σας.
Παρενέργειες Ποιες είναι οι παρενέργειες της μεθοτρεξάτης
Όπως όλα τα φάρμακα, η μεθοτρεξάτη μπορεί να προκαλέσει ανεπιθύμητες ενέργειες, αν και δεν παρουσιάζονται σε όλους τους ανθρώπους.
Για πληροφορίες σχετικά με τις ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με τη μεθοτρεξάτη, ανατρέξτε στις σχετικές ενότητες.
Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν: ελκώδη στοματίτιδα, λευκοπενία, ναυτία και κοιλιακή δυσφορία. Άλλες συχνά αναφερόμενες παρενέργειες είναι: αίσθημα κακουχίας και υπερβολικής κόπωσης, ρίγη και πυρετός, ζάλη, λιγότερη αντίσταση σε λοιμώξεις.
Τα πρώτα σημάδια τοξικότητας αντιπροσωπεύονται συνήθως από εξελκώσεις του βλεννογόνου του στόματος.
Η σοβαρότητα και η συχνότητα εμφάνισης οξέων παρενεργειών σχετίζονται γενικά με τη δοσολογία και τη συχνότητα χορήγησης.
Άλλες πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν αναφερθεί με τη μεθοτρεξάτη ανά όργανο του συστήματος και ανά συχνότητα παρατίθενται παρακάτω. Στο ογκολογικό περιβάλλον, οι ταυτόχρονες θεραπείες και οι προϋπάρχουσες ασθένειες καθιστούν δύσκολη την απόδοση συγκεκριμένης αντίδρασης στη μεθοτρεξάτη. Ανατρέξτε στην ενότητα 4.4 για συγκεκριμένες αναφορές σε μακροπρόθεσμα και ιατρικά σημαντικά γεγονότα, συμπεριλαμβανομένων εκείνων που ακολουθούν τη θεραπεία. Μακροπρόθεσμα ή σε υψηλή αθροιστική δόσεις (π.χ. τοξικότητα στο ήπαρ).
Οι κατηγορίες συχνότητας ορίζονται ως: πολύ συχνές (≥ 1/10), κοινές (≥ 1/100,
* αποκλειστικά για ένεση
Η συμμόρφωση με τις οδηγίες που περιέχονται στο φύλλο οδηγιών μειώνει τον κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών.
Αναφορά παρενεργειών
Εάν παρατηρήσετε κάποια ανεπιθύμητη ενέργεια, ενημερώστε τον γιατρό ή τον φαρμακοποιό σας. Αυτό περιλαμβάνει τυχόν ανεπιθύμητες ενέργειες που δεν αναφέρονται στο παρόν φύλλο οδηγιών. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες μπορούν επίσης να αναφέρονται απευθείας μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς στη διεύθυνση "https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse". Αναφέροντας παρενέργειες, μπορείτε να βοηθήσετε στην παροχή περισσότερων πληροφοριών σχετικά με την ασφάλεια αυτού του φαρμάκου
Λήξη και διατήρηση
Κόνις μεθοτρεξάτης για ενέσιμο διάλυμα: φυλάσσεται σε θερμοκρασία που δεν υπερβαίνει τους 25 ° C. Προστατεύστε από το φως και την υγρασία.
Ενέσιμο διάλυμα μεθοτρεξάτης: φυλάσσεται σε θερμοκρασία μεταξύ 15 ° C-22 ° C. Προστατεύστε από το φως.
Λήξη: Δείτε την ημερομηνία λήξης που αναγράφεται στη συσκευασία.
Προειδοποίηση: μη χρησιμοποιείτε το φάρμακο μετά την ημερομηνία λήξης που αναγράφεται στη συσκευασία.
Η αναγραφόμενη ημερομηνία λήξης αναφέρεται στο προϊόν σε άθικτη συσκευασία, σωστά αποθηκευμένο. Η ημερομηνία λήξης αναφέρεται στην τελευταία ημέρα του μήνα.
Τα φάρμακα δεν πρέπει να απορρίπτονται στα λύματα ή στα οικιακά απορρίμματα. Ρωτήστε τον φαρμακοποιό σας πώς να πετάξετε τα φάρμακα που δεν χρησιμοποιείτε πια. Αυτό θα βοηθήσει στην προστασία του περιβάλλοντος.
ΚΡΑΤΗΣΤΕ ΤΟ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟ ΠΡΟDΟΝ ΕΞΩ ΑΠΟ ΤΗ ΘΕΑ ΚΑΙ ΤΗΝ ΠΡΟΣΒΑΣΗ ΤΩΝ ΠΑΙΔΙΩΝ.
ΜΗΝ ΑΠΟΚΛΕΙΣΕΤΕ ΤΗ ΜΕΘΟΤΡΕΞΑΤΗ ΑΝ ΕΙΣΤΕ ΕΓΚΥΟΣ OR ΣΚΟΠΟΣ ΝΑ ΜΕΙΝΕΤΕ ΕΓΚΥΟΣ.
ΣΥΝΘΕΣΗ
Μεθοτρεξάτη 50 mg σκόνη για ενέσιμο διάλυμα:
Ένα μπουκάλι λυοφιλοποιημένη σκόνη περιέχει:
Δραστικό συστατικό: Μεθοτρεξάτη νάτριο άλας 54,84 mg ισοδύναμο με μεθοτρεξάτη 50 mg.
Έκδοχα: χλωριούχο νάτριο, υδροξείδιο του νατρίου. Δεν περιέχει συντηρητικά.
Μεθοτρεξάτη 500 mg σκόνη για ενέσιμο διάλυμα:
Ένα μπουκάλι λυοφιλοποιημένη σκόνη περιέχει:
Δραστικό συστατικό: Μεθοτρεξάτη νάτριο άλας 548,4 mg ισοδύναμο με μεθοτρεξάτη 500 mg.
Έκδοχα: υδροξείδιο του νατρίου. Δεν περιέχει συντηρητικά.
Μεθοτρεξάτη 1 g σκόνη για ενέσιμο διάλυμα:
Ένα μπουκάλι λυοφιλοποιημένη σκόνη περιέχει:
Δραστικό συστατικό: Μεθοτρεξάτη άλας νατρίου 1,097 g ισοδύναμο με μεθοτρεξάτη 1 g.
Έκδοχα: υδροξείδιο του νατρίου. Δεν περιέχει συντηρητικά.
Μεθοτρεξάτη 50 mg / 2 ml ενέσιμο διάλυμα:
Μία φιάλη των 50 mg σε 2 ml περιέχει:
Δραστικό συστατικό: Μεθοτρεξάτη νάτριο άλας 54,84 mg ισοδύναμο με μεθοτρεξάτη 50 mg.
Έκδοχα: υδροξείδιο του νατρίου, χλωριούχο νάτριο, ενέσιμο νερό. Δεν περιέχει συντηρητικά.
Μεθοτρεξάτη 500 mg / 20 ml ενέσιμο διάλυμα:
Μία φιάλη των 500 mg σε 20 ml περιέχει:
Δραστικό συστατικό: Μεθοτρεξάτη άλας νατρίου 548,4 mg ισοδύναμο με μεθοτρεξάτη 500 mg.
Έκδοχα: υδροξείδιο του νατρίου, χλωριούχο νάτριο, ενέσιμο νερό. Δεν περιέχει συντηρητικά.
Μεθοτρεξάτη 1 g / 10 ml ενέσιμο διάλυμα:
Ένα μπουκάλι 1 g σε 10 ml περιέχει:
Δραστικό συστατικό: Μεθοτρεξάτη άλας νατρίου 1,097 g ισοδύναμο με μεθοτρεξάτη 1 g.
Έκδοχα: υδροξείδιο του νατρίου, ενέσιμο νερό. Δεν περιέχει συντηρητικά.
Μεθοτρεξάτη 5 g / 50 ml ενέσιμο διάλυμα:
Ένα μπουκάλι 5 g σε 50 ml περιέχει:
Δραστικό συστατικό: Μεθοτρεξάτη άλας νατρίου 5,484 g ισοδύναμο με μεθοτρεξάτη 5 g.
Έκδοχα: υδροξείδιο του νατρίου, ενέσιμο νερό. Δεν περιέχει συντηρητικά.
ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ ΚΑΙ ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΟ
Μεθοτρεξάτη 50 mg σκόνη για ενέσιμο διάλυμα:
1 Μπουκάλι 50 mg λυοφιλοποιημένης σκόνης
Μεθοτρεξάτη 500 mg σκόνη για ενέσιμο διάλυμα:
1 Μπουκάλι 500 mg λυοφιλοποιημένης σκόνης
Μεθοτρεξάτη 1 g σκόνη για ενέσιμο διάλυμα:
1 Μπουκάλι 1 g λυοφιλοποιημένης σκόνης
Μεθοτρεξάτη 50 mg / 2 ml ενέσιμο διάλυμα:
1 φιάλη των 50 mg σε 2 ml
Μεθοτρεξάτη 500 mg / 20 ml ενέσιμο διάλυμα:
1 φιάλη των 500 mg σε 20 ml
Μεθοτρεξάτη 1 g / 10 ml ενέσιμο διάλυμα:
1 φιάλη 1 g σε 10 ml
Μεθοτρεξάτη 5 g / 50 ml ενέσιμο διάλυμα:
1 Μπουκάλι 5 g σε 50 ml.
Φύλλο οδηγιών χρήσης: AIFA (Ιταλικός Οργανισμός Φαρμάκων). Περιεχόμενο που δημοσιεύτηκε τον Ιανουάριο του 2016. Οι πληροφορίες που υπάρχουν δεν μπορεί να είναι ενημερωμένες.
Για να έχετε πρόσβαση στην πιο ενημερωμένη έκδοση, είναι σκόπιμο να αποκτήσετε πρόσβαση στον ιστότοπο AIFA (Ιταλικός Οργανισμός Φαρμάκων). Αποποίηση ευθυνών και χρήσιμες πληροφορίες.
01.0 ΟΝΟΜΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟDΟΝΤΟΣ
ΜΕΘΟΤΡΕΞΑΤΗ Υ HIGHΗΛΗΣ ΔΟΣΟΛΟΓΙΑΣ
02.0 ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Μεθοτρεξάτη 50 mg σκόνη για ενέσιμο διάλυμα:
Ένα μπουκάλι λυοφιλοποιημένη σκόνη περιέχει:
Δραστικό συστατικό: Μεθοτρεξάτη νάτριο άλας 54,84 mg ισοδύναμο με μεθοτρεξάτη 50 mg.
Μεθοτρεξάτη 500 mg σκόνη για ενέσιμο διάλυμα:
Ένα μπουκάλι λυοφιλοποιημένη σκόνη περιέχει:
Δραστικό συστατικό: Μεθοτρεξάτη άλας νατρίου 548,4 mg ισοδύναμο με μεθοτρεξάτη 500 mg.
Μεθοτρεξάτη 1 g σκόνη για ενέσιμο διάλυμα:
Ένα μπουκάλι λυοφιλοποιημένη σκόνη περιέχει:
Δραστικό συστατικό: Μεθοτρεξάτη άλας νατρίου 1,097 g ισοδύναμο με μεθοτρεξάτη 1 g.
Μεθοτρεξάτη 50 mg / 2 ml ενέσιμο διάλυμα:
Μία φιάλη των 50 mg σε 2 ml περιέχει:
Δραστικό συστατικό: Μεθοτρεξάτη νάτριο άλας 54,84 mg ισοδύναμο με μεθοτρεξάτη 50 mg.
Μεθοτρεξάτη 500 mg / 20 ml ενέσιμο διάλυμα:
Μία φιάλη των 500 mg σε 20 ml περιέχει:
Δραστικό συστατικό: Μεθοτρεξάτη άλας νατρίου mg 548,4 (ισοδύναμο με μεθοτρεξάτη 500 mg).
Μεθοτρεξάτη 1 g / 10 ml ενέσιμο διάλυμα:
Ένα μπουκάλι 1 g σε 10 ml περιέχει:
Δραστικό συστατικό: Μεθοτρεξάτη άλας νατρίου 1,097 g ισοδύναμο με μεθοτρεξάτη 1 g.
Μεθοτρεξάτη 5 g / 50 ml ενέσιμο διάλυμα:
Ένα μπουκάλι 5 g σε 50 ml περιέχει:
Δραστικό συστατικό: Μεθοτρεξάτη άλας νατρίου 5,484 g ισοδύναμο με μεθοτρεξάτη 5,0 g.
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, ανατρέξτε στην ενότητα 6.1
03.0 ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
- Κόνις για ενέσιμο διάλυμα
- Ενέσιμο διάλυμα.
04.0 ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
04.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Η μεθοτρεξάτη ενδείκνυται για την αντινεοπλαστική χημειοθεραπεία των ακόλουθων μορφών: καρκίνωμα μαστού, χοριοκαρκίνωμα και παρόμοιες τροφοβλαστικές ασθένειες, οξεία και υποξεία λεμφική και μηνιγγική λευχαιμία, λεμφοσάρκωμα, μυκητίαση μυκητοειδών.
Η κλινική έρευνα έχει δείξει ότι είναι πολύ πιο αποτελεσματική στην παιδική λευχαιμία από ό, τι στην λευχαιμία ενηλίκων. Σε ορισμένες περιπτώσεις οξείας λευχαιμίας έχει επιφέρει κλινική βελτίωση και παρατείνει τον χρόνο επιβίωσης για περίοδο που κυμαίνεται από μερικές εβδομάδες έως 2 χρόνια. Η αιματολογική εικόνα από την εξέταση αίματος και από τα επιχρίσματα του μυελού των οστών μετά από χορήγηση μεθοτρεξάτης, μπορεί να γίνει σχεδόν δυσδιάκριτη από την κανονική για μεταβλητές χρονικές περιόδους. Τα καλύτερα αποτελέσματα παρατηρήθηκαν σε οξείες λευχαιμίες που χαρακτηρίζονται από την παρουσία πολύ ανώριμων μορφών στο μυελό των οστών και στο αίμα. Έχουν αναφερθεί ευνοϊκά αποτελέσματα που ελήφθησαν με μεθοτρεξάτη στο χοριοκαρκίνωμα.
Η μεθοτρεξάτη ενδείκνυται ιδιαίτερα στη μονοθεραπεία ή στην πολυχημειοθεραπεία, για τη θεραπεία: οστεογόνου σαρκώματος, οξείας λευχαιμίας, βρογχογόνου καρκινώματος, επιδερμοειδούς καρκινώματος κεφαλής και τραχήλου.
04.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Τα δοσολογικά σχήματα που χρησιμοποιούνται ποικίλλουν σημαντικά από τον ένα ερευνητή στον άλλο και ανάλογα με τη φύση και τη σοβαρότητα της νόσου. Η πιο πρόσφατη βιβλιογραφία και η εμπειρία του γιατρού αντιπροσωπεύουν μερικούς από τους παράγοντες που μπορούν να επηρεάσουν την επιλογή της δοσολογίας και τη διάρκεια της θεραπείας.
Για μερικά χρόνια και για ορισμένες νεοπλασματικές μορφές, η μεθοτρεξάτη υψηλής δόσης σε συνδυασμό με το φυλλινικό ασβέστιο "διάσωση" έχει χρησιμοποιηθεί με καλά αποτελέσματα. Ωστόσο, πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι η χρήση θεραπειών υψηλής δόσης στη θεραπεία νεοπλασματικών ασθενειών εκτός του οστεοσαρκώματος πρέπει να εξεταστεί σε πειραματική φάση και δεν έχει τεκμηριωθεί θεραπευτικό πλεονέκτημα αυτής της προσέγγισης. Οι υψηλές δόσεις πρέπει να χρησιμοποιούνται μόνο από ειδικευμένους γιατρούς και σε νοσοκομειακό περιβάλλον (κατά προτίμηση σε τμήματα καρκίνου).
'Διάσωση »με φολινικό ασβέστιο σε υψηλή δόση θεραπείας με μεθοτρεξάτη.
Σύμφωνα με τις πιο πρόσφατες εξαγορές, για τη βελτίωση του θεραπευτικού δείκτη της μεθοτρεξάτης, το φυλλινικό ασβέστιο χρησιμοποιείται σε μια διαδοχική αντιδοτική θεραπεία («διάσωση» με φυλλινικό ασβέστιο). χωρίς καταγραφή, ταυτόχρονα, σημαντικών αυξήσεων της τοξικότητας. Η "διάσωση" περιλαμβάνει τη χρήση φυλλινικού ασβεστίου μέσω παρεντερικής οδού στην πρώτη φάση που αντιστοιχεί στον αντιδοτισμό για τον ανταγωνισμό. προφορικά στη δεύτερη φάση στην οποία παίζει κυρίως το βιοχημικό-μεταβολικό συστατικό. Οι δόσεις και τα χρονοδιαγράμματα "Rescue" ποικίλλουν ανάλογα με την υιοθετημένη προσέγγιση. Παρακάτω είναι μερικές οδηγίες σχετικά με το προφίλ ανεκτικότητας της θεραπείας με υψηλές δόσεις Μεθοτρεξάτης που σχετίζονται με τη "διάσωση" με φυλλινικό ασβέστιο και έναν πίνακα με γραμμές γενικές οδηγίες για τη δοσολογία του φολινικού ασβεστίου με βάση τη μεθοτρεξάτη επίπεδα ορού Συνιστάται επίσης να συμβουλευτείτε την πιο πρόσφατη βιβλιογραφία.
ΟΔΗΓΙΕΣ ΓΙΑ ΘΕΡΑΠΕΙΑ Υ HIGHΗΛΗΣ ΔΟΣΟΛΟΓΙΑΣ ΜΕΘΟΤΡΕΞΑΤΗΣ ΣΥΝΔΕΔΕΜΕΝΗ ΜΕ ΔΙΑΣΩΣΗ ΜΕ ΑΚΟΛΕΙΝΟ ΑΣΒΗΤΙΟΥ
Η χορήγηση της μεθοτρεξάτης πρέπει να καθυστερήσει (έως ότου αποκατασταθούν τα φυσιολογικά όρια των παραμέτρων που αναφέρονται παρακάτω) εάν:
• ο αριθμός των λευκών αιμοσφαιρίων είναι μικρότερος από 1500 / μικρολίτρο
• ο αριθμός των ουδετερόφιλων είναι μικρότερος από 200 / μικρολίτρο
• ο αριθμός των αιμοπεταλίων είναι μικρότερος από 75.000 / μικρολίτρο
• το επίπεδο χολερυθρίνης στον ορό είναι υψηλότερο από 1,2 mg / dl
• το επίπεδο SGPT είναι υψηλότερο από 450 U
• υπάρχει βλεννογονίτιδα (και έως ότου είναι εμφανής η διαδικασία επούλωσης)
• υπάρχει επίμονη υπεζωκοτική συλλογή. αυτή η συλλογή πρέπει να αναρροφηθεί πριν από την έγχυση
Η επαρκής νεφρική λειτουργία πρέπει να τεκμηριώνεται:
Η κρεατινίνη ορού πρέπει να είναι φυσιολογική και η κάθαρση κρεατινίνης πρέπει να είναι πάνω από 60 ml / min. πριν από την έναρξη της θεραπείας.
Η κρεατινίνη ορού πρέπει να μετράται πριν από κάθε επόμενη πορεία θεραπείας. Εάν η κρεατινίνη ορού έχει αυξηθεί κατά 50% ή περισσότερο από την προηγούμενη τιμή, η κάθαρση της κρεατινίνης πρέπει να αξιολογηθεί και να διαπιστωθεί ότι εξακολουθεί να είναι πάνω από 60 ml / min (ακόμη και αν η κρεατινίνη ορού εξακολουθεί να βρίσκεται εντός των φυσιολογικών ορίων).
Οι ασθενείς πρέπει να είναι καλά ενυδατωμένοι και να υποβάλλονται σε θεραπεία με όξινο ανθρακικό νάτριο για να αλκαλοποιηθούν τα ούρα.
Χορηγήστε 1000 ml / m2 υγρού ενδοφλεβίως εντός 6 ωρών πριν από την έναρξη της έγχυσης μεθοτρεξάτης. Συνεχίστε να ενυδατώνετε τον ασθενή με 125ml / m2 / h (3 λίτρα / m2 / ημέρα) κατά τη διάρκεια της έγχυσης μεθοτρεξάτης και για δύο ημέρες μετά την έγχυση.
Αλκαλοποιήστε τα ούρα για να διατηρήσετε το pH πάνω από 7,0 κατά τη διάρκεια της έγχυσης μεθοτρεξάτης και της θεραπείας με φολινικό ασβέστιο. Αυτό μπορεί να επιτευχθεί με χορήγηση όξινου ανθρακικού νατρίου από το στόμα ή με χορήγηση ενδοφλεβίως σε ξεχωριστό διάλυμα.
Μετρήστε την κρεατινίνη στον ορό και τη συγκέντρωση της μεθοτρεξάτης στον ορό 24 ώρες μετά την έναρξη της έγχυσης μεθοτρεξάτης και τουλάχιστον μία φορά την ημέρα έως ότου το επίπεδο της μεθοτρεξάτης πέσει κάτω από τα 0,05 μmol.
Ο παρακάτω πίνακας παρέχει γενικές οδηγίες για τη δοσολογία του φολινικού ασβεστίου με βάση τα επίπεδα της μεθοτρεξάτης στον ορό (βλ. Παρακάτω πίνακα).
Οι ασθενείς που εμφανίζουν καθυστέρηση στην πρώιμη φάση αποβολής της μεθοτρεξάτης είναι πιο πιθανό να αναπτύξουν μη αναστρέψιμη ολιγουρική νεφρική ανεπάρκεια. Εκτός από την κατάλληλη θεραπεία με φολινικό ασβέστιο, αυτοί οι ασθενείς απαιτούν συνεχή ενυδάτωση και αλκαλοποίηση των ούρων και στενή παρακολούθηση της κατάστασης των υγρών και των ηλεκτρολυτών, έως ότου τα επίπεδα της μεθοτρεξάτης στον ορό πέσουν κάτω από τα 0,05 microlol και η νεφρική ανεπάρκεια δεν έχει επιλυθεί. Εάν είναι απαραίτητο, διαλείπουσα αιμοκάθαρση με έναν διαλύτη υψηλής ροής μπορεί να είναι χρήσιμος σε αυτούς τους ασθενείς.
Μερικοί ασθενείς θα έχουν ανωμαλίες στην αποβολή της μεθοτρεξάτης ή ανωμαλίες στη νεφρική λειτουργία μετά τη χορήγηση της μεθοτρεξάτης, οι οποίες είναι σημαντικές, αλλά λιγότερο σοβαρές από τις ανωμαλίες που περιγράφονται στον παρακάτω πίνακα. Αυτές οι ανωμαλίες μπορεί ή όχι να σχετίζονται με σημαντική κλινική τοξικότητα. σημαντική κλινική τοξικότητα, η διάσωση του φολινικού ασβεστίου θα πρέπει να συνεχιστεί για επιπλέον 24 ώρες (για συνολικά 14 δόσεις πάνω από 84 ώρες) σε επόμενα μαθήματα θεραπείας. Η πιθανότητα ο ασθενής να παίρνει άλλα φάρμακα που αλληλεπιδρούν με τη μεθοτρεξάτη (σελ. π.χ. φάρμακα που μπορεί να επηρεάσουν τη σύνδεση της μεθοτρεξάτης με τη λευκωματίνη στον ορό ή την αποβολή της) θα πρέπει πάντα να λαμβάνονται υπόψη όταν παρατηρούνται ανώμαλες εργαστηριακές εξετάσεις ή κλινική τοξικότητα.
ΠΡΟΕΙΔΟΠΟΙΗΣΗ: ΜΗΝ ΔΙΝΕΤΕ ΚΟΛΙΝΙΟ ΚΟΛΙΝΤΕΛΟ ΕΝΔΕΡΑΘΕΚΑ.
ΟΔΗΓΙΕΣ ΓΙΑ ΤΗ ΔΟΣΟΛΟΓΙΑ ΤΟΥ ΑΛΚΙΣΙΟΥ FOLINATE ΩΣ ΣΩΣΤΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗΣ ΤΗΣ "ΧΡΗΣΗΣ Υ HIGHΗΛΩΝ ΔΟΣΕΩΝ" ΜΕΘΟΤΡΕΞΑΤΗΣ
04.3 Αντενδείξεις
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα.
Η μεθοτρεξάτη αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Η χρήση του μπορεί να προκαλέσει τερατογόνες επιδράσεις, θάνατο του εμβρύου, εμβρυοτοξικότητα και έκτρωση όταν χορηγείται σε έγκυες γυναίκες. Στη θεραπεία νεοπλασματικών ασθενειών θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο εάν τα πιθανά οφέλη υπερτερούν του κινδύνου για το έμβρυο.
Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία δεν πρέπει να ξεκινούν θεραπεία με μεθοτρεξάτη έως ότου αποκλειστεί η εγκυμοσύνη. πρέπει να είναι πλήρως ενημερωμένοι για τους σοβαρούς κινδύνους για το έμβρυο εάν επέλθει εγκυμοσύνη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με μεθοτρεξάτη. Εάν ένας από τους δύο συντρόφους λαμβάνει θεραπεία με μεθοτρεξάτη, η εγκυμοσύνη πρέπει να αποφεύγεται. Το βέλτιστο χρονικό διάστημα μεταξύ οποιουδήποτε συντρόφου που τερματίζει τη θεραπεία με Μεθοτρεξάτη και μείνει έγκυος δεν έχει ακόμη διευκρινιστεί (βλ. 4.4). Οι συστάσεις σχετικά με τα χρονικά διαστήματα, που λαμβάνονται από τη δημοσιευμένη βιβλιογραφία, κυμαίνονται από 3 μήνες έως ένα έτος.
Η μεθοτρεξάτη βρίσκεται στο ανθρώπινο μητρικό γάλα. Η μεθοτρεξάτη αντενδείκνυται σε θηλάζουσες γυναίκες λόγω της πιθανότητας να προκαλέσει σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες στο βρέφος.
Η υψηλότερη αναλογία συγκεντρώσεων μεθοτρεξάτης στο μητρικό γάλα προς το πλάσμα ήταν 0,08: 1.
Τα σκευάσματα μεθοτρεξάτης και τα διαλυτικά που περιέχουν συντηρητικά δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται για ενδορραχιαία χορήγηση ή για θεραπεία μεθοτρεξάτης σε υψηλές δόσεις.
04.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και κατάλληλες προφυλάξεις κατά τη χρήση
Γενικός
Η μεθοτρεξάτη έχει τη δυνατότητα να προκαλέσει σοβαρές τοξικές αντιδράσεις, που συνήθως σχετίζονται με τη δοσολογία.
Θανατηφόρες τοξικότητες έχουν αναφερθεί λόγω λαθών στους υπολογισμούς της ενδοφλέβιας και της ενδορραχιαίας δόσης. Ιδιαίτερη προσοχή πρέπει να δοθεί στον υπολογισμό της δόσης.
Λόγω της πιθανότητας σοβαρών τοξικών αντιδράσεων (οι οποίες μπορεί να είναι θανατηφόρες) η μεθοτρεξάτη πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο σε περιπτώσεις καρκίνου με κίνδυνο θανάτου.
Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις θανάτου με τη χρήση της Μεθοτρεξάτης στη θεραπεία κακοήθων νεοπλασμάτων.Λόγω της πιθανότητας σοβαρών τοξικών αντιδράσεων, ο ασθενής πρέπει να ενημερώνεται από τον ιατρό για τους κινδύνους και πρέπει να παραμένει υπό συνεχή ιατρική παρακολούθηση.
Η μεθοτρεξάτη αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Η χρήση του μπορεί να προκαλέσει τερατογόνες επιδράσεις, θάνατο του εμβρύου, εμβρυοτοξικότητα και έκτρωση όταν χορηγείται σε έγκυες γυναίκες. Για τη θεραπεία νεοπλασματικών ασθενειών θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο εάν τα πιθανά οφέλη υπερτερούν του κινδύνου για το έμβρυο. πρέπει να είναι πλήρως ενημερωμένοι για τους σοβαρούς κινδύνους για το έμβρυο εάν επέλθει εγκυμοσύνη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με μεθοτρεξάτη. Εάν ένας από τους δύο συντρόφους λαμβάνει θεραπεία με μεθοτρεξάτη, η εγκυμοσύνη πρέπει να αποφεύγεται. Το βέλτιστο χρονικό διάστημα μεταξύ οποιουδήποτε συντρόφου που τερματίζει τη θεραπεία με Μεθοτρεξάτη και μείνει έγκυος δεν έχει ακόμη διευκρινιστεί (βλ. 4.3). Οι συστάσεις σχετικά με τα χρονικά διαστήματα, που λαμβάνονται από τη δημοσιευμένη βιβλιογραφία, κυμαίνονται από 3 μήνες έως ένα έτος. Η χρήση των υψηλών δόσεων μεθοτρεξάτης που συνιστώνται στη θεραπεία του οστεοσαρκώματος απαιτεί ιδιαίτερη προσοχή. Η μεθοτρεξάτη μπορεί να προκαλέσει νεφρική βλάβη που μπορεί να οδηγήσει σε οξεία νεφρική ανεπάρκεια. Συνιστάται να δοθεί ιδιαίτερη προσοχή στη νεφρική λειτουργία, συμπεριλαμβανομένης της επαρκούς ενυδάτωσης, της αλκαλοποίησης των ούρων, της δοσολογίας της μεθοτρεξατεμίας και της αξιολόγησης της νεφρικής λειτουργίας.
Τα σχήματα υψηλής δόσης για άλλες κακοήθειες θεωρούνται πειραματικά και ένα θεραπευτικό πλεονέκτημα δεν έχει τεκμηριωθεί. Τα σκευάσματα μεθοτρεξάτης και αραιωτικά που περιέχουν συντηρητικά δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται για ενδορραχιαία χορήγηση ή για θεραπεία μεθοτρεξάτης σε υψηλές δόσεις.
Ο ιατρός πρέπει να είναι καλά ενημερωμένος για τα διάφορα χαρακτηριστικά του φαρμάκου και την κλινική χρήση του.
Οι ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με μεθοτρεξάτη πρέπει να παρακολουθούνται στενά προκειμένου να εντοπίζονται και να αξιολογούνται τα σημεία και τα συμπτώματα πιθανών τοξικών ή παρενεργειών το συντομότερο δυνατό. Η παρακολούθηση πριν από τη θεραπεία και οι περιοδικοί αιματολογικοί έλεγχοι είναι απαραίτητοι για τη χρήση της Μεθοτρεξάτης στη χημειοθεραπεία, λόγω της πιθανής κατασταλτικής επίδρασης στην αιματοποιητική λειτουργία που αποδίδεται στο φάρμακο. Μπορεί να συμβεί ξαφνικά ανά πάσα στιγμή και ακόμη και σε χαμηλές δόσεις.
Οποιαδήποτε απότομη πτώση του αριθμού των κυττάρων του αίματος υποδεικνύει ότι η χορήγηση του φαρμάκου πρέπει να διακοπεί αμέσως και να ξεκινήσει η κατάλληλη θεραπεία. Σε ασθενείς με καρκίνο και προϋπάρχουσα απλασία μυελού των οστών, λευκοπενία, θρομβοπενία ή αναιμία, το προϊόν πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή και μόνο εάν είναι απολύτως απαραίτητο Η μεθοτρεξάτη απεκκρίνεται κυρίως μέσω των νεφρών. Η θεραπεία με μεθοτρεξάτη σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια θα πρέπει να λαμβάνεται με ιδιαίτερη προσοχή και με μειωμένες δοσολογικές δοσολογίες, καθώς η διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας μειώνει την αποβολή της μεθοτρεξάτης. Η χρήση του, παρουσία διαταραχής της νεφρικής λειτουργίας, μπορεί να προκαλέσει επικίνδυνη αύξηση των επιπέδων του φαρμάκου στον ορό και, κατά συνέπεια, περαιτέρω επιδείνωση της προϋπάρχουσας νεφρικής βλάβης.Η νεφρική κατάσταση του ασθενούς πρέπει να προσδιορίζεται πριν και κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Μεθοτρεξάτη, προχωρώντας με μεγάλη προσοχή εάν διαπιστωθεί σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια. Σε αυτή την περίπτωση, η δοσολογία θα πρέπει να μειωθεί ή το φάρμακο να ανασταλεί έως ότου βελτιωθεί η νεφρική λειτουργία.
Η μεθοτρεξάτη προκαλεί ηπατοτοξικότητα, ίνωση του ήπατος και κίρρωση αλλά γενικά μετά από παρατεταμένη χρήση.
Συχνά έχουν παρατηρηθεί οξείες αυξήσεις στα ηπατικά ένζυμα. Αυτά είναι γενικά παροδικά και ασυμπτωματικά και επίσης δεν φαίνονται προγνωστικά μιας επακόλουθης ηπατικής νόσου. Η βιοψία ήπατος μετά από παρατεταμένη χρήση συχνά δείχνει ιστολογικές αλλαγές και έχουν αναφερθεί ίνωση και κίρρωση.
Ο χρόνος αιμορραγίας, ο χρόνος πήξης και ο προσδιορισμός της ομάδας αίματος πρέπει να γίνονται πριν από μετάγγιση ή χειρουργική επέμβαση.
Η μεθοτρεξάτη συνδέεται μερικώς, μετά την απορρόφηση, με λευκωματίνη στον ορό και η τοξικότητά της θα μπορούσε να αυξηθεί μετά από μετατόπιση που προκαλείται από ορισμένα φάρμακα, όπως σαλικυλικά, σουλφοναμίδια, διφαινυλοϋδαντοΐνη και διάφορους αντιβακτηριακούς παράγοντες, όπως τετρακυκλίνες, χλωραμφαινικόλη και παρα -οξύ. -Αμινο -βενζοϊκό Το Αυτά τα φάρμακα, ιδιαίτερα τα σαλικυλικά και σουλφοναμίδια, αντιβακτηριακά, υπογλυκαιμικά ή διουρητικά, δεν πρέπει να χορηγούνται ταυτόχρονα με μεθοτρεξάτη, έως ότου αποδειχθεί η σημασία και η σημασία αυτών των κλινικών δεδομένων. την πλήρη εξουδετέρωσή του.
Η αποβολή της μεθοτρεξάτης από τον «τρίτο χώρο» (π.χ. υπεζωκοτική συλλογή ή ασκίτης) συμβαίνει αργά.Αυτό έχει ως αποτέλεσμα την παράταση του τελικού χρόνου ημίσειας ζωής στο πλάσμα και απροσδόκητη τοξικότητα. Σε ασθενείς με σημαντική συσσώρευση υγρού στον τρίτο χώρο, συνιστάται η αναρρόφηση της συλλογής πριν από τη θεραπεία με μεθοτρεξάτη και η παρακολούθηση των επιπέδων στο πλάσμα.
Η μεθοτρεξάτη πρέπει να χρησιμοποιείται με εξαιρετική προσοχή παρουσία λοιμώξεων, πεπτικού έλκους, ελκώδους κολίτιδας, εξασθένησης και σε πολύ νέους ή πολύ ηλικιωμένους ασθενείς. Η διάρροια και η ελκώδης στοματίτιδα απαιτούν διακοπή της θεραπείας, διαφορετικά μπορεί να συμβεί αιμορραγική εντερίτιδα και θάνατος μετά από διάτρηση του εντέρου.
Εάν εμφανιστεί σοβαρή λευκοπενία κατά τη διάρκεια της θεραπείας, μπορεί να εμφανιστεί βακτηριακή λοίμωξη · σε αυτή την περίπτωση, είναι σκόπιμο να διακόψετε τη χρήση του φαρμάκου και να ξεκινήσετε επαρκή αντιβιοτική θεραπεία. Σε σοβαρή καταστολή της δραστηριότητας του μυελού των οστών, απαιτούνται μεταγγίσεις αίματος ή αιμοπεταλίων.
Όπως και άλλα κυτταροτοξικά φάρμακα, η μεθοτρεξάτη μπορεί να προκαλέσει ένα «σύνδρομο λύσης όγκου» σε ασθενείς με ταχέως αναπτυσσόμενους όγκους. Τα κατάλληλα γενικά και φαρμακολογικά υποστηρικτικά μέτρα μπορούν να αποτρέψουν ή να ανακουφίσουν αυτήν την επιπλοκή.
Αναπάντεχα σοβαρή (μερικές φορές θανατηφόρα) καταστολή της δραστηριότητας του μυελού των οστών, απλαστική αναιμία και γαστρεντερική τοξικότητα έχουν αναφερθεί με ταυτόχρονη χορήγηση μεθοτρεξάτης (συνήθως σε υψηλές δόσεις) και ΜΣΑΦ.
Πνευμονική νόσος που προκαλείται από μεθοτρεξάτη, συμπεριλαμβανομένης της οξείας ή χρόνιας διάμεσης διάμεσης πνευμονίας, μπορεί να προκύψει οποιαδήποτε στιγμή κατά τη διάρκεια της θεραπείας. έχει αναφερθεί σε χαμηλές δόσεις. Δεν είναι πάντα πλήρως αναστρέψιμο και έχουν αναφερθεί θανατηφόρα αποτελέσματα. Τα πνευμονικά συμπτώματα (ειδικά ένας ξηρός, μη παραγωγικός βήχας) μπορεί να απαιτούν διακοπή της θεραπείας και προσεκτική εξέταση.
Έχει διαπιστωθεί ότι η μεθοτρεξάτη μπορεί να ασκήσει ανοσοκατασταλτική δράση. Αυτό το αποτέλεσμα θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη κατά την αξιολόγηση της χρήσης του φαρμάκου όταν η ανοσολογική απόκριση σε έναν ασθενή μπορεί να είναι σημαντική ή ουσιώδης.
Οι ασθενείς που λαμβάνουν μεθοτρεξάτη πρέπει να παρακολουθούνται στενά. Η μεθοτρεξάτη μπορεί να προκαλέσει σοβαρή τοξικότητα. Σε κάθε περίπτωση, όταν η μεθοτρεξάτη χρησιμοποιείται στη χημειοθεραπεία, ο γιατρός πρέπει να αξιολογήσει την αναγκαιότητα και τη χρησιμότητα του σκευάσματος σε σχέση με τον κίνδυνο τοξικών επιδράσεων ή παρενεργειών. Οι τοξικές επιδράσεις μπορεί να σχετίζονται, σε συχνότητα και σοβαρότητα, με τη δόση ή στη συχνότητα χορήγησης, αλλά έχει παρατηρηθεί τοξικότητα σε όλες τις δόσεις και μπορεί να συμβεί οποιαδήποτε στιγμή κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Οι περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι αναστρέψιμες εάν διαγνωστούν νωρίς. Όταν εμφανιστούν τέτοιες αντιδράσεις, η δόση θα πρέπει να μειωθεί ή η χορήγηση να διακοπεί. Εάν είναι απαραίτητο, τέτοιες θεραπείες μπορεί να περιλαμβάνουν τη χρήση φυλλινικού ασβεστίου ή / και διαλείπουσας αιμοκάθαρσης με διαλύτη υψηλής ροής. Εάν η θεραπεία με μεθοτρεξάτη ξαναρχίσει, αυτό θα πρέπει να γίνει με μεγάλη προσοχή με επαρκή εξέταση των περαιτέρω αναγκαιότητα του φαρμάκου και με αυξημένη προσοχή στη δυνατότητα επανεμφάνιση τοξικότητας στη χολή.
Πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι κατά τη διάρκεια θεραπείας με Μεθοτρεξάτη σε υψηλές δόσεις είναι απαραίτητο να διασφαλιστεί διούρηση τουλάχιστον 2 λίτρων σε 24 ώρες και pH ούρων όχι μικρότερο από 6,5.
Η μεθοτρεξάτη μπορεί να προκαλέσει σοβαρή καταστολή του αιμοποιητικού ιστού και πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με διαταραχή του μυελού των οστών και προηγούμενη ή ταυτόχρονη ακτινοθεραπεία ευρέος πεδίου. Όλοι οι ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με μεθοτρεξάτη πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά και πρέπει να σημειωθεί ότι τα ακόλουθα συμπτώματα είναι εκδηλώσεις της τοξικότητάς του: γαστρεντερικό έλκος και αιμορραγία, συμπεριλαμβανομένης της στοματίτιδας, κατάθλιψης του μυελού των οστών, που επηρεάζει κυρίως τα στοιχεία της λευκής σειράς και αλωπεκία. Γενικά σε κάθε άτομο, η τοξικότητα σχετίζεται άμεσα με τη δόση.
Κακοήθη λεμφώματα μπορεί να εμφανιστούν σε ασθενείς που λαμβάνουν χαμηλή δόση μεθοτρεξάτης, η οποία μπορεί να υποχωρήσει μετά τη διακοπή της θεραπείας με μεθοτρεξάτη και συνεπώς μπορεί να μην απαιτεί κυτταροτοξική θεραπεία. Διακόψτε πρώτα τη μεθοτρεξάτη και εάν το λέμφωμα δεν υποχωρήσει, ξεκινήστε την κατάλληλη θεραπεία.
Η μεθοτρεξάτη, χορηγούμενη ταυτόχρονα με την ακτινοθεραπεία, μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο νέκρωσης μαλακών ιστών και οστεονέκρωσης.
Η μεθοτρεξάτη πρέπει να χορηγείται υπό την προσωπική και στενή επίβλεψη του γιατρού, ο οποίος δεν πρέπει να συνταγογραφεί στον ασθενή, σε μία μόνο φορά, ποσότητες μεγαλύτερες από τη δοσολογία που απαιτείται για 6-7 ημέρες θεραπείας. Θα πρέπει να πραγματοποιείται εβδομαδιαία πλήρης αιμοληψία. Η δοσολογία πρέπει να διακόπτεται ή η δοσολογία να μειώνεται αμέσως μετά την εμφάνιση των πρώτων ενδείξεων έλκους, αιμορραγίας, διάρροιας ή σημαντικής κατάθλιψης.
Η μεθοτρεξάτη, όπως και τα περισσότερα αντικαρκινικά και ανοσοκατασταλτικά φάρμακα, έχει δείξει καρκινογόνες ιδιότητες σε ζώα υπό ιδιαίτερες πειραματικές συνθήκες. Η μεθοτρεξάτη πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο από γιατρούς που έχουν εμπειρία στον τομέα των αντιμεταβολιτών.
Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για τους πιθανούς κινδύνους και οφέλη από τη χρήση της μεθοτρεξάτης (συμπεριλαμβανομένων των αρχικών συμπτωμάτων και σημείων τοξικότητας), την ανάγκη να συμβουλευτούν γρήγορα τον γιατρό τους εάν είναι απαραίτητο και την ανάγκη για στενή παρακολούθηση, συμπεριλαμβανομένων ιατρικών εξετάσεων. Εργαστήριο για παρακολούθηση τοξικότητα Οι κίνδυνοι των επιδράσεων στην αναπαραγωγική απόδοση θα πρέπει να συζητούνται με ασθενείς, γυναίκες και άνδρες, που λαμβάνουν θεραπεία με Μεθοτρεξάτη.
Οι καταστάσεις ανεπάρκειας φυλλικού οξέος μπορούν να αυξήσουν την τοξικότητα της μεθοτρεξάτης.
Ανεκτικότητα
Γαστρεντερικό σύστημα
Σε περίπτωση εμετού, διάρροιας, στοματίτιδας που οδηγεί σε αφυδάτωση, η μεθοτρεξάτη πρέπει να διακόπτεται έως ότου τα συμπτώματα υποχωρήσουν.
Αιματοποιητικό σύστημα
Η μεθοτρεξάτη μπορεί να καταστείλει την αιματοποίηση και να προκαλέσει αναιμία, απλαστική αναιμία, πανκυτταροπενία, λευκοπενία, ουδετεροπενία και / ή θρομβοπενία. Η μεθοτρεξάτη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή, ειδικά σε ασθενείς με κακοήθεις παθήσεις και προϋπάρχουσες αιματοποιητικές ανεπάρκειες. υπερτερεί του κινδύνου σοβαρής μυελοκαταστολής.
Ηπατικό σύστημα
Η μεθοτρεξάτη προκαλεί οξεία ηπατίτιδα και χρόνια ηπατοτοξικότητα (ίνωση και κέρωση). Η χρόνια τοξικότητα είναι δυνητικά θανατηφόρα και συνήθως εμφανίζεται μετά από παρατεταμένη χρήση (συνήθως 2 χρόνια ή περισσότερο) και μετά από μια συνολική αθροιστική δόση τουλάχιστον 1,5 γραμμαρίου. Σε μελέτες που διεξήχθησαν σε ασθενείς με ψωρίαση , η ηπατοτοξικότητα φαίνεται να είναι συνάρτηση της συνολικής αθροιστικής δόσης και φαίνεται να αυξάνεται από τον αλκοολισμό, την παχυσαρκία, τον διαβήτη και τα γηρατειά. Μεταβατικές ανωμαλίες των παραμέτρων του ήπατος παρατηρούνται συχνά μετά τη χορήγηση μεθοτρεξάτης και συνήθως δεν αποτελούν λόγο τροποποίησης της θεραπείας. Οι επίμονες ανωμαλίες του ήπατος και / ή οι μειώσεις της λευκωματίνης στον ορό μπορεί να υποδηλώνουν σοβαρή ηπατική τοξικότητα.
Εάν τα αποτελέσματα βιοψίας ήπατος παρουσιάζουν μικρές αλλαγές (κλίμακα Roenigk I, II, IIIa), η θεραπεία με μεθοτρεξάτη μπορεί να συνεχιστεί με παρακολούθηση του ασθενούς σύμφωνα με τις παραπάνω συστάσεις.Η θεραπεία με μεθοτρεξάτη πρέπει να διακόπτεται σε όλους τους ασθενείς που εμφανίζουν επίμονες ανωμαλίες της ηπατικής λειτουργίας και αρνούνται να υποβληθούν σε βιοψία ήπατος, και σε όλους τους ασθενείς στους οποίους η βιοψία ήπατος παρουσιάζει μέτριες έως σοβαρές αλλαγές (κλίμακα Roenigk IIIb ή IV).
Ανοσολογικές καταστάσεις
Η μεθοτρεξάτη πρέπει να χρησιμοποιείται με εξαιρετική προσοχή παρουσία ενεργών λοιμώξεων και γενικά αντενδείκνυται σε ασθενείς με πρόδηλα ή εργαστηριακά αποδεδειγμένα σύνδρομα ανοσοανεπάρκειας.
Ανοσοποίηση
Η ανοσοποίηση μπορεί να είναι αναποτελεσματική κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Μεθοτρεξάτη. Γενικά δεν συνιστάται η ανοσοποίηση με εμβόλια ζωντανού ιού. Σε ασθενείς που λαμβάνουν μεθοτρεξάτη έχουν αναφερθεί περιπτώσεις διάχυσης λοίμωξης εμβολίου μετά από ανοσοποίηση με ιό ευλογιάς.
Λοιμώξεις
Μπορεί να εμφανιστεί πνευμονία, (η οποία σε ορισμένες περιπτώσεις μπορεί να οδηγήσει σε αναπνευστική ανεπάρκεια). Με τη θεραπεία με μεθοτρεξάτη μπορεί να εμφανιστούν απειλητικές για τη ζωή ευκαιριακές λοιμώξεις, ιδιαίτερα πνευμονία Pneumocystis carinii. Όταν ένας ασθενής παρουσιάζει πνευμονικά συμπτώματα, πρέπει πάντα να λαμβάνεται υπόψη η πιθανότητα πνευμονίας Penumocystis carinii.
Νευρικό σύστημα
Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις λευκοεγκεφαλοπάθειας μετά από ενδοφλέβια χορήγηση Μεθοτρεξάτης σε ασθενείς που υποβάλλονται σε κρανιοσπονδυλική ακτινοβολία. Σοβαρή νευροτοξικότητα, που συχνά εκδηλώνεται ως εστιακές ή γενικευμένες κρίσεις, έχει αναφερθεί με απροσδόκητα αυξημένη συχνότητα σε παιδιατρικούς ασθενείς με οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία που έλαβαν θεραπεία με ενδιάμεσες δόσεις μεθοτρεξάτης που χορηγήθηκαν ενδοφλεβίως (1 g / m2). Σε συμπτωματικούς ασθενείς, η μικροαγγειοπαθητική λευκοεγκεφαλοπάθεια και / ή οι ασβεστοποιήσεις έχουν παρατηρηθεί συνήθως σε μελέτες που χρησιμοποιούν διαγνωστικές μεθόδους απεικόνισης. Χρόνια λευκοεγκεφαλοπάθεια έχει επίσης αναφερθεί σε ασθενείς που έχουν λάβει επανειλημμένα υψηλές δόσεις μεθοτρεξάτης με διάσωση φολινικού ασβεστίου, ακόμη και χωρίς ακτινοβολία του κρανίου. Υπήρξαν επίσης περιπτώσεις λευκοεγκεφαλοπάθειας σε ασθενείς που λαμβάνουν από του στόματος μεθοτρεξάτη. Η απόσυρση της μεθοτρεξάτης δεν οδηγεί πάντα σε πλήρη ανάρρωση.
Έχει παρατηρηθεί παροδικό οξύ νευρολογικό σύνδρομο σε ασθενείς που έλαβαν θεραπευτικά σχήματα υψηλής δόσης. Οι εκδηλώσεις αυτού του νευρολογικού συνδρόμου μπορεί να περιλαμβάνουν ανωμαλίες στη συμπεριφορά, εστιακά αισθητήρια-κινητικά σημεία, συμπεριλαμβανομένης της παροδικής τύφλωσης και ανώμαλα αντανακλαστικά. Η ακριβής αιτία είναι άγνωστη.
Μετά από ενδορραχιαία χρήση μεθοτρεξάτης, η τοξικότητα που μπορεί να εμφανιστεί στο κεντρικό νευρικό σύστημα μπορεί να ταξινομηθεί ως εξής: οξεία χημική αραχνοειδίτιδα που εκδηλώνεται με συμπτώματα όπως πονοκέφαλος, οσφυαλγία, δυσκαμψία στον αυχένα και πυρετός. Υποξεία μυελοπάθεια που χαρακτηρίζεται π.χ. προσβολή μίας ή περισσοτέρων ριζών νωτιαίου νεύρου · χρόνια λευκοεγκεφαλοπάθεια που εκδηλώνεται π.χ. με σύγχυση, ευερεθιστότητα, υπνηλία, αταξία, άνοια, επιληπτικές κρίσεις και κώμα. το κεντρικό νευρικό σύστημα μπορεί να είναι προοδευτικό και ακόμη και θανατηφόρο. Τα σημάδια νευροτοξικότητας (ερεθισμός των μηνιγγίων, μόνιμη ή παροδική πάρεση, εγκεφαλοπάθεια) πρέπει να παρακολουθούνται μετά από ενδορραχιαία χορήγηση μεθοτρεξάτης.
Η ενδορραχιαία και ενδοφλέβια χορήγηση μεθοτρεξάτης μπορεί να προκαλέσει οξεία εγκεφαλίτιδα και οξεία εγκεφαλοπάθεια με θανατηφόρο αποτέλεσμα.
Έχουν υπάρξει αναφορές ασθενών με λέμφωμα περικοιλιακού κεντρικού νευρικού συστήματος που εμφάνισαν κήλη εγκεφάλου με ενδορραχιαία χορήγηση μεθοτρεξάτης.
Αναπνευστικό σύστημα
Πνευμονικά σημεία και συμπτώματα, για παράδειγμα ξηρός μη παραγωγικός βήχας, πυρετός, βήχας, πόνος στο στήθος, δύσπνοια, υποξαιμία και διήθηση ακτίνων Χ στο στήθος ή μη ειδική πνευμονία που εμφανίζεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με μεθοτρεξάτη μπορεί να υποδεικνύει δυνητικά επιβλαβές τραυματισμό και να απαιτήσει διακοπή της θεραπείας και προσεκτική παρακολούθηση. Πνευμονικές βλάβες μπορεί να εμφανιστούν σε οποιαδήποτε δοσολογία. Η μόλυνση (συμπεριλαμβανομένης της πνευμονίας) πρέπει να αποκλειστεί.
Οι δοκιμές πνευμονικής λειτουργίας μπορεί να είναι χρήσιμες εάν υπάρχει υποψία πνευμονικής νόσου, ειδικά εάν υπάρχουν διαθέσιμα βασικά δεδομένα.
Ουροποιητικό σύστημα
Η μεθοτρεξάτη μπορεί να προκαλέσει νεφρική βλάβη που μπορεί να οδηγήσει σε οξεία νεφρική ανεπάρκεια. Συνιστάται να δοθεί ιδιαίτερη προσοχή στη νεφρική λειτουργία, συμπεριλαμβανομένης της επαρκούς ενυδάτωσης, της αλκαλοποίησης των ούρων, της δοσολογίας της μεθοτρεξατεμίας και της αξιολόγησης της νεφρικής λειτουργίας.
Δέρμα
Έχουν αναφερθεί σοβαρές, περιστασιακά θανατηφόρες δερματικές αντιδράσεις, όπως το σύνδρομο Stevens-Johnson, η τοξική επιδερμική νεκρόλυση (σύνδρομο Lyell) και το πολύμορφο ερύθημα, μετά από εφάπαξ ή πολλαπλές δόσεις μεθοτρεξάτης.
Οι αντιδράσεις εμφανίστηκαν μέσα σε μια περίοδο ημερών από τη στοματική, ενδομυϊκή, ενδοφλέβια ή ενδορραχιαία χορήγηση Μεθοτρεξάτης. Αναφέρθηκε θεραπεία με διακοπή της θεραπείας.
Εργαστηριακές εξετάσεις
Γενικός
Οι ακόλουθες εργαστηριακές εξετάσεις πρέπει να διενεργηθούν για τη σωστή κλινική αξιολόγηση των ασθενών που υποβάλλονται ή υποβάλλονται σε θεραπεία με Μεθοτρεξάτη: πλήρης αιμοληψία με αριθμό αιμοπεταλίων, αιματοκρίτη, ανάλυση ούρων, δοκιμή νεφρικής λειτουργίας και δοκιμή ηπατικής λειτουργίας. Επιπλέον, πρέπει να ληφθεί ακτινογραφία θώρακα. Σκοπός αυτών των δοκιμών είναι να διαπιστωθεί η παρουσία τυχόν δυσλειτουργιών και είναι απαραίτητο να πραγματοποιηθούν πριν, κατά τη διάρκεια και στο τέλος της θεραπείας. Πιο συχνή παρακολούθηση μπορεί επίσης να ενδείκνυται κατά την έναρξη της θεραπείας ή όταν αλλάζει η δοσολογία, ή σε περιόδους αυξημένου κινδύνου για υψηλά επίπεδα μεθοτρεξάτης στο αίμα (π.χ. αφυδάτωση). Θα πρέπει να γίνεται πλήρης αιμοληψία κάθε μέρα για τον πρώτο μήνα θεραπεία και 3 φορές την εβδομάδα στη συνέχεια. Μπορεί να είναι χρήσιμο ή σημαντικό να κάνετε βιοψία ήπατος ή βιοψία μυελού των οστών κατά τη διάρκεια μακροχρόνιας θεραπείας ή σε υψηλές δόσεις.
Δοκιμή πνευμονικής λειτουργίας
Οι δοκιμές πνευμονικής λειτουργίας μπορεί να είναι χρήσιμες εάν υπάρχει υποψία πνευμονικής νόσου, ειδικά εάν υπάρχουν διαθέσιμα βασικά δεδομένα
Επίπεδα μεθοτρεξάτης στον ορό
Η παρακολούθηση των επιπέδων της μεθοτρεξάτης στον ορό μπορεί να μειώσει σημαντικά την τοξικότητα και τη θνησιμότητά της. Οι ασθενείς με τις ακόλουθες καταστάσεις έχουν προδιάθεση να αναπτύξουν υψηλά ή παρατεταμένα επίπεδα μεθοτρεξάτης και επωφελούνται από περιοδική παρακολούθηση επιπέδου: πλευριτική συλλογή, ασκίτης, απόφραξη του γαστρεντερικού σωλήνα, προηγούμενη θεραπεία με σισπλατίνη, αφυδάτωση, οξυουρία, διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας.
Ορισμένοι ασθενείς μπορεί να έχουν παρατεταμένη κάθαρση της μεθοτρεξάτης ελλείψει αυτών των χαρακτηριστικών. Είναι σημαντικό οι ασθενείς να αναγνωρίζονται εντός 48 ωρών καθώς η τοξικότητα της Μεθοτρεξάτης μπορεί να μην είναι αναστρέψιμη εάν η διάσωση του φυλλικού ασβεστίου καθυστερήσει για περισσότερες από 42-48 ώρες.
Η μέθοδος παρακολούθησης των συγκεντρώσεων της μεθοτρεξάτης διαφέρει από κέντρο σε κέντρο.
Η παρακολούθηση των συγκεντρώσεων της μεθοτρεξάτης πρέπει να περιλαμβάνει προσδιορισμό των επιπέδων της μεθοτρεξάτης σε 24, 48 ή 72 ώρες και εκτίμηση του ρυθμού μείωσης των συγκεντρώσεων της μεθοτρεξάτης (ή καθορισμό του χρόνου για τη συνέχιση της διάσωσης με φολινικό ασβέστιο).
Χρήση σε ηλικιωμένους ασθενείς:
Λόγω της μειωμένης ηπατικής και νεφρικής λειτουργίας και των μειωμένων αποθεμάτων φυλλικού οξέος σε ηλικιωμένους ασθενείς, θα πρέπει να ληφθούν υπόψη οι μειωμένες δόσεις και αυτοί οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για τα πρώτα σημάδια τοξικότητας.
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα σε παιδιατρικούς ασθενείς έχουν τεκμηριωθεί μόνο για αντικαρκινική χημειοθεραπεία. Έχουν αναφερθεί θανατηφόρες τοξικότητες λόγω λαθών στους υπολογισμούς της ενδοφλέβιας και της ενδορραχιαίας δόσης. Ιδιαίτερη προσοχή πρέπει να δοθεί στους υπολογισμούς της δόσης.
Επομένως, το φαρμακευτικό προϊόν που περιέχει νάτριο δεν είναι κατάλληλο για άτομα που πρέπει να ακολουθούν δίαιτα χαμηλού νατρίου.
04.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης
Τα σαλικυλικά, μερικά σουλφοναμίδια, παρα-αμινο-βενζοϊκό οξύ (PABA), φαινυλοβουταζόνη, διφαινυλοϋδαντοΐνη, τετρακυκλίνες και χλωραμφενικόλη μπορούν να εκτοπίσουν τη μεθοτρεξάτη από τη σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος.
Η μεθοτρεξάτη συνδέεται μερικώς με τη λευκωματίνη του ορού και η τοξικότητα μπορεί να αυξηθεί με μετατόπιση που προκαλείται από άλλα ισχυρά δεσμευτικά φάρμακα στις πρωτεΐνες του πλάσματος, όπως σαλικυλικά, φαινυλοβουταζόνη, φαινυτοΐνη και σουλφοναμίδια.
Δεδομένου ότι η μεθοτρεξάτη αποβάλλεται αμετάβλητη με νεφρική απέκκριση μετά από σπειραματική διήθηση, ενεργή σωληνοειδή έκκριση, καθώς και παθητική σωληναριακή επαναρρόφηση, οποιοδήποτε νεφροτοξικό φάρμακο μπορεί να μειώσει τη νεφρική απέκκριση της μεθοτρεξάτης. Επομένως, κατά τη διάρκεια της θεραπείας με μεθοτρεξάτη, είναι καλή πρακτική να μην χορηγούνται αυτά τα φάρμακα. ΤοΗ νεφρική σωληνοειδής μεταφορά της μεθοτρεξάτης μειώνεται με προβενεσίδη, η χρήση της μεθοτρεξάτης με αυτό το φάρμακο πρέπει να παρακολουθείται στενά. Η φαινυλβουταζόνη σε συνδυασμό με μεθοτρεξάτη σε ορισμένες περιπτώσεις προκάλεσε τοξικότητα με πυρετό και εξέλκωση του δέρματος, καταστολή του μυελού των οστών και θάνατο σε σηψαιμία. Αυτή η δράση είναι τριπλή: μετατόπιση της μεθοτρεξάτης από τη σύνδεση στις πρωτεΐνες του πλάσματος, αναστολή της νεφρικής σωληναριακής έκκρισης και καταστολή του μυελού των οστών Επιπλέον, η φαινυλοβουταζόνη φαίνεται επίσης ότι προκαλεί νεφρική βλάβη που μπορεί να οδηγήσει σε συσσώρευση μεθοτρεξάτης.
Τα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ) δεν πρέπει να χορηγούνται πριν ή σε συνδυασμό με θεραπευτικές αγωγές μεθοτρεξάτης υψηλής δόσης, όπως αυτές που χρησιμοποιούνται στη θεραπεία του οστεοσαρκώματος. Έχει αναφερθεί ότι η ταυτόχρονη χορήγηση ΜΣΑΦ με θεραπεία υψηλής δόσης Η μεθοτρεξάτη αυξάνει και παρατείνει τα επίπεδα της μεθοτρεξάτης στον ορό με την πάροδο του χρόνου, οδηγώντας σε θανάτους λόγω σοβαρής αιματολογικής και γαστρεντερικής τοξικότητας (βλέπε 4.4).
Η μεθοτρεξάτη σε συνδυασμό με λεφλουνομίδη μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο πανκυτταροπενίας
Τα ΜΣΑΦ και τα σαλικυλικά έχουν αναφερθεί ότι μειώνουν την σωληνοειδή έκκριση της μεθοτρεξάτης σε ένα ζωικό μοντέλο και μπορεί να ενισχύσουν την τοξικότητά της αυξάνοντας τη μεθοτρεξατεμία. Επομένως, πρέπει να δίνεται προσοχή στην περίπτωση ταυτόχρονης χορήγησης ΜΣΑΦ ή σαλικυλικών με χαμηλότερες δόσεις Μεθοτρεξάτης (βλέπε 4.4).
Κατά τη θεραπεία ασθενών με οστεοσάρκωμα, πρέπει να δίνεται προσοχή κατά τη χορήγηση υψηλών δόσεων Μεθοτρεξάτης σε συνδυασμό με δυνητικά νεφροτοξικό χημειοθεραπευτικό παράγοντα (π.χ. σισπλατίνη). Η κάθαρση της μεθοτρεξάτης μειώνεται με τη σισπλατίνη.
Από του στόματος αντιβιοτικά όπως τετρακυκλίνες, χλωραμφενικόλη και γαστρεντερικά αντιβιοτικά ευρέος φάσματος (μη απορροφήσιμα) μπορεί να μειώσουν την εντερική απορρόφηση της μεθοτρεξάτης ή να επηρεάσουν την εντεροηπατική κυκλοφορία αναστέλλοντας τη χλωρίδα του εντέρου και καταστέλλοντας το μεταβολισμό του φαρμάκου από βακτήρια.
Οι πενικιλίνες και τα σουλφοναμίδια μπορούν να μειώσουν τη νεφρική κάθαρση της μεθοτρεξάτης. Αυξημένες συγκεντρώσεις της μεθοτρεξάτης στον ορό με ταυτόχρονη αιματολογική και γαστρεντερική τοξικότητα έχουν παρατηρηθεί τόσο σε χαμηλές όσο και σε υψηλές δόσεις. Επομένως, η χρήση της μεθοτρεξάτης με πενικιλλίνες θα πρέπει να παρακολουθείται στενά.
Η πιθανή αύξηση της ηπατοτοξικότητας που σχετίζεται με τη συγχορήγηση μεθοτρεξάτης με άλλους ηπατοτοξικούς παράγοντες δεν έχει αξιολογηθεί. Σε τέτοιες περιπτώσεις, ωστόσο, έχει αναφερθεί ηπατοτοξικότητα. Επομένως, οι ασθενείς που λαμβάνουν μεθοτρεξάτη που λαμβάνουν άλλα δυνητικά ηπατοτοξικά φάρμακα (π.χ. λεφλουνομίδη, αζαθειοπρίνη, ρετινοειδή, σουλφασαλαζίνη) θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για πιθανό αυξημένο κίνδυνο ηπατοτοξικότητας.
Η μεθοτρεξάτη μπορεί να μειώσει την κάθαρση της θεοφυλλίνης. τα επίπεδα θεοφυλλίνης πρέπει να παρακολουθούνται όταν χορηγούνται ταυτόχρονα με μεθοτρεξάτη.
Σε σπάνιες περιπτώσεις έχει αναφερθεί ότι η τριμεθοπρίμη / σουλφαμεθοξαζόλη αυξάνει την καταστολή του μυελού των οστών σε ασθενείς που έλαβαν μεθοτρεξάτη, πιθανώς λόγω μειωμένης σωληνοειδούς έκκρισης ή / και πρόσθετης αντιφολικής δράσης.
Η μεθοτρεξάτη αυξάνει τα επίπεδα μερκαπτοπουρίνης στο πλάσμα. Ο συνδυασμός μεθοτρεξάτης και μερκαπτοπουρίνης μπορεί συνεπώς να απαιτήσει προσαρμογή της δοσολογίας.
Τα παρασκευάσματα βιταμινών που περιέχουν φολικό οξύ ή παράγωγα μπορούν να μειώσουν την ανταπόκριση στη συστηματικά χορηγούμενη μεθοτρεξάτη, ωστόσο, οι καταστάσεις ανεπάρκειας φυλλικού οξέος μπορούν να αυξήσουν την τοξικότητα της μεθοτρεξάτης. Υψηλές δόσεις λευκοβορίνης μπορεί να μειώσουν την αποτελεσματικότητα της μεθοτρεξάτης που χορηγείται ενδορραχικά.
Η μεθοτρεξάτη, χορηγούμενη ταυτόχρονα με την ακτινοθεραπεία, μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο νέκρωσης μαλακών ιστών και οστεονέκρωσης.
04.6 Κύηση και γαλουχία
Δείτε τις ενότητες 4.3 και 4.4.
04.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών
Ορισμένες επιδράσεις που αναφέρονται στην παράγραφο 4.8 όπως ζάλη και κόπωση μπορεί να επηρεάσουν την ικανότητα οδήγησης ή χειρισμού μηχανών.
04.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν: ελκώδη στοματίτιδα, λευκοπενία, ναυτία και κοιλιακή δυσφορία. Άλλες συχνά αναφερόμενες παρενέργειες είναι: αίσθημα κακουχίας και υπερβολικής κόπωσης, ρίγη και πυρετός, ζάλη, λιγότερη αντίσταση σε λοιμώξεις. Η σοβαρότητα και η συχνότητα εμφάνισης οξέων παρενεργειών σχετίζονται γενικά με τη δοσολογία και τη συχνότητα χορήγησης.
Άλλες πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρονται παρακάτω. Σε μια ογκολογική εικόνα, η ταυτόχρονη θεραπεία και μια προϋπάρχουσα διαταραχή καθιστούν δύσκολη την απόδοση μιας συγκεκριμένης αντίδρασης στη Μεθοτρεξάτη.
Δέρμα: εξάνθημα ερυθηματώδες, πολύμορφο ερύθημα, τοξική επιδερμική νεκρόλυση (σύνδρομο Lyell), σύνδρομο Stevens-Johnson, νέκρωση του δέρματος, απολεπιστική δερματίτιδα, εξέλκωση του δέρματος, κνησμός, κνίδωση, φωτοευαισθησία, αλλαγές χρωστικής, αλωπεκία, εκχύμωση, τελαγγειεκτασία, εμφάνιση ακμής, φουρνεκίαση οζίδια
Διαταραχές του λεμφικού συστήματος και του αίματος: καταστολή της δραστηριότητας του μυελού των οστών, καταστολή της αιμοποίησης, λευκοπενία, πανκυτταροπενία, ουδετεροπενία, θρομβοπενία, ακοκκιοκυτταραιμία, ηωσινοφιλία, αναιμία, υπογαμμασφαιριναιμία, αιμορραγίες σε διάφορες θέσεις, σηψαιμία, απλαστική αναιμία, αναστρέψιμη λεμφοδενοπάθεια
Διαταραχές μεταβολισμού και διατροφής: Διαβήτης.
Πεπτικό σύστημα: παγκρεατίτιδα, εντερίτιδα, ουλίτιδα, φαρυγγίτιδα, στοματίτιδα, ανορεξία, ναυτία, έμετος, διάρροια, αιμάτωση, μελαένα, γαστρεντερικό έλκος και αιμορραγία, τοξικότητα στο συκώτι με αποτέλεσμα οξεία ηπατική ατροφία, νέκρωση, λιπώδη εκφύλιση, χρόνια ίνωση ή κίρρωση οξεία ηπατίτιδα, μείωση ορού επίπεδα λευκωματίνης, αύξηση των ηπατικών ενζύμων, ηπατική ανεπάρκεια.
Ουρογεννητικό σύστημα: σοβαρή νεφροπάθεια / νεφρική ανεπάρκεια, αζωτεμία, κυστίτιδα, αιματουρία, αλλαγές στην ωογένεση ή σπερματογένεση, παροδική ολιγοσπερμία, διαταραχές της εμμήνου ρύσεως, λευκόρροια, κολπική έκκριση, δυσουρία, στειρότητα, έκτρωση, εμβρυϊκές δυσπλασίες, απώλεια λίμπιντο, ανικανότητα, στειρότητα.
Διαταραχές του νευρικού συστήματος: πονοκέφαλος, υπνηλία, θολή όραση, διαταραχές ομιλίας συμπεριλαμβανομένης δυσαρθρίας και αφασίας, λευκοεγκεφαλοπάθεια (μετά από από του στόματος χορήγηση), ημιπάρεση, πάρεση και σπασμοί (μετά από παρεντερική χορήγηση μόνο). Μεταβατική γνωστική δυσλειτουργία, αλλαγές διάθεσης, ασυνήθιστες αισθήσεις κεφαλής, επεισόδια λευκοεγκεφαλοπάθειας / εγκεφαλοπάθειας (μετά από παρεντερική χορήγηση μόνο) έχουν αναφερθεί με χαμηλές δόσεις. Η αφασία, η ηπαρέση, η πάρεση και οι σπασμοί, αν βρεθούν, σχετίζονται συνήθως με αιμορραγία ή επιπλοκές -αρτηριακός καθετηριασμός Σπασμοί, πάρεση, αυξημένη πίεση του εγκεφαλονωτιαίου υγρού, έχουν βρεθεί μετά από ενδορραχιαία χορήγηση.
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος: αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις, υπογαμμασφαιριναιμία.
Καρδιο-κυκλοφορικό σύστημα: περικαρδίτιδα, περικαρδιακή συλλογή, υπόταση και θρομβοεμβολικά επεισόδια (συμπεριλαμβανομένης της αρτηριακής θρόμβωσης, εγκεφαλικής θρόμβωσης, θρόμβωσης βαθιάς φλέβας, θρόμβωσης φλεβικής αμφιβληστροειδούς, θρομβοφλεβίτιδας και πνευμονικής εμβολής), αγγειίτιδα.
Λοιμώξεις και προσβολές: Περιπτώσεις ευκαιριακών λοιμώξεων, συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων, έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με μεθοτρεξάτη για νεοπλασματικές και μη νεοπλασματικές ασθένειες. Η πιο κοινή λοίμωξη ήταν η πνευμονία, συμπεριλαμβανομένης της πνευμονίας Pneumocystis carinii. Άλλες αναφερόμενες λοιμώξεις περιλαμβάνουν νοκαρδίωση, ιστοπλάσμωση, κρυπτόκοκκωση, Έρπητα ζωστήρα, Ηπατίτιδα απλού έρπητα και απλό έρπητα. Θανατηφόρα σήψη, λοιμώξεις από κυτταρομεγαλοϊό συμπεριλαμβανομένης της πνευμονίας του κυτταρομεγαλοϊού.
Ψυχιατρικές διαταραχές: αλλαγές διάθεσης, παροδική γνωστική δυσλειτουργία.
Οφθαλμική συσκευή: επιπεφυκίτιδα, σοβαρές αλλαγές στην όραση άγνωστης αιτιολογίας,
προσωρινή τύφλωση / απώλεια όρασης, θολή όραση.
Καλοήθη και κακοήθη νεοπλάσματα (συμπεριλαμβανομένων των κυστικών μορφών και των πολύποδων): λεμφώματα, συμπεριλαμβανομένου αναστρέψιμου λεμφώματος, σύνδρομο λύσης όγκου (μόνο μετά από παρεντερική χορήγηση).
Εγκυμοσύνη, περιγεννητική περίοδος και λοχεία: εμβρυϊκές ανωμαλίες, θάνατος εμβρύου, έκτρωση.
Αναπνευστικό σύστημα: πνευμονική ίνωση; εμφανίστηκε διάμεση πνευμονία συμπεριλαμβανομένων θανάτων και περιστασιακά χρόνιας αποφρακτικής πνευμονοπάθειας, κυψελίτιδα, διάμεση, φαρυγγίτιδα.
Άλλες παρενέργειες: αρθραλγία / μυαλγία, μεταβολικές μεταβολές, διαβήτης, οστεοπόρωση, πρωτεϊνουρία, σύνδρομο λύσης όγκου, νέκρωση μαλακών ιστών και οστεονέκρωση, κυτταρική ατυπία διαφόρων ιστών, οδυνηρές διαβρώσεις ψωριασικών πλακών, κατάγματα στρες. Έχουν επίσης αναφερθεί αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις και αιφνίδιοι θάνατοι.
04,9 Υπερδοσολογία
Στην εμπειρία μετά την κυκλοφορία, έχουν εμφανιστεί περιπτώσεις υπερδοσολογίας μεθοτρεξάτης γενικά με από του στόματος και ενδορραχιαία χορήγηση, αν και έχουν αναφερθεί περιπτώσεις υπερδοσολογίας με ενδοφλέβια και ενδομυϊκή χορήγηση.
Τα συμπτώματα της ενδορραχιαίας υπερδοσολογίας μεθοτρεξάτης είναι συνήθως νευρολογικά, όπως πονοκέφαλος, ναυτία και έμετος, σπασμοί ή επιληπτικές κρίσεις και οξεία τοξική εγκεφαλοπάθεια. Σε ορισμένες περιπτώσεις, δεν αναφέρθηκαν συμπτώματα. Έχουν αναφερθεί θάνατοι από ενδορραχικά χορηγούμενες υπερδοσολογίες. Σε αυτές τις περιπτώσεις έχουν επίσης αναφερθεί παρεγκεφαλιδική κήλη που σχετίζεται με αυξημένη ενδοκρανιακή πίεση και οξεία τοξική εγκεφαλοπάθεια.
Υπάρχουν περιπτώσεις υπερδοσολογίας στη βιβλιογραφία στις οποίες χρησιμοποιήθηκε ενδοφλέβια και ενδορραχιαία θεραπεία της καρβοξυπεθιδάσης G2 για να επιταχυνθεί η κάθαρση της μεθοτρεξάτης.
Κρατήστε ή μειώστε τη δόση με το πρώτο σημάδι έλκους ή αιμορραγίας, διάρροιας ή έντονης κατάθλιψης του αιμοποιητικού συστήματος.
Το φολινικό ασβέστιο ενδείκνυται για τη μείωση της τοξικότητας και την αντιμετώπιση των επιπτώσεων της υπερβολικής δόσης μεθοτρεξάτης. Η χορήγηση φυλλινικού ασβεστίου πρέπει να ξεκινήσει το συντομότερο δυνατό. Καθώς αυξάνεται το διάστημα μεταξύ της χορήγησης μεθοτρεξάτης και της έναρξης της θεραπείας με φυλλινικό ασβέστιο, μειώνεται η δράση του στην αντιμετώπιση της τοξικότητας.
Το φολινικό ασβέστιο, ένα ειδικό αντίδοτο της μεθοτρεξάτης, επιτρέπει την εξουδετέρωση των τοξικών επιδράσεων που ασκεί ο αντιμεταβολίτης στο αιματοποιητικό σύστημα και στους βλεννογόνους του πεπτικού συστήματος. Ως αντίδοτο, το φολινικό ασβέστιο χρησιμοποιείται σε διαφορετικές δοσολογίες ανάλογα με το κλινικό αποτέλεσμα που πρέπει να επιτευχθεί. Σε περιπτώσεις τυχαίας υπερδοσολογίας, το φυλλικό ασβέστιο για ενδοφλέβια έγχυση συνιστάται για να επιτευχθεί ανταγωνιστικό αποτέλεσμα (έως 100 mg εντός 12 ωρών. ); για να επιτευχθεί μεταβολική βιοχημική δράση, το φυλλικό ασβέστιο συνιστάται ενδομυϊκά (10-12 mg κάθε 6 ώρες για 4 δόσεις) ή από το στόμα (15 mg κάθε 6 ώρες για 4 δόσεις).
Σε περίπτωση τυχαίας χορήγησης, το φυλλικό ασβέστιο πρέπει να χορηγείται σε δόσεις ίσες ή μεγαλύτερες από αυτές της μεθοτρεξάτης εντός της πρώτης ώρας. η χορήγηση φολινικού ασβεστίου σε επόμενους χρόνους είναι λιγότερο αποτελεσματική. Η παρακολούθηση της συγκέντρωσης της μεθοτρεξάτης στον ορό είναι απαραίτητη για τον προσδιορισμό της βέλτιστης δόσης και της διάρκειας της θεραπείας με φολινικό ασβέστιο.
Σε περίπτωση μαζικής υπερδοσολογίας, ενδέχεται να απαιτείται ενυδάτωση και αλκαλοποίηση των ούρων για να αποφευχθεί η καθίζηση της μεθοτρεξάτης και / ή των μεταβολιτών της στα νεφρικά σωληνάρια. Ούτε η αιμοκάθαρση ούτε η περιτοναϊκή κάθαρση έχουν αποδειχθεί ότι βελτιώνουν την αποβολή της μεθοτρεξάτης. Ωστόσο, έχει αναφερθεί αποτελεσματική κάθαρση της μεθοτρεξάτης με τη χρήση διαλείπουσας αιμοκάθαρσης με διαλυτήρα υψηλής ροής.
Η τυχαία ενδορραχική υπερδοσολογία μπορεί να απαιτήσει εντατική συστηματική υποστήριξη, υψηλές δόσεις φυλλινικού ασβεστίου, αλκαλική διούρηση και ταχεία παροχέτευση του ΕΝΥ και κοιλιακή-οσφυϊκή αιμάτωση.
05.0 ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
05.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική ομάδα: Αντινεοπλασματικό
Κωδικός ATC: L01BA01
Η μεθοτρεξάτη είναι ένας ανταγωνιστικός ανταγωνιστής του φολικού οξέος Ο μηχανισμός δράσης της μεθοτρεξάτης σε μοριακό επίπεδο είναι τριπλός: εξάντληση του ενδοκυτταρικού φυλλικού οξέος με αδρανοποίηση της διυδροφολικορεδουκτάσης. άμεση αναστολή της θυμιδυλατοσυνθετάσης. αναστολή των εξαρτώμενων από φολικό ένζυμα που εμπλέκονται στη νεοσύνθεση πουρίνης. Συνδέεται ισχυρά αλλά αναστρέψιμα με τη διυδροφολικορεδουκτάση, εμποδίζοντας έτσι την ενζυματική μετατροπή του φολικού οξέος σε τετραϋδροφολικό. Αυτή η ενζυματική αναστολή οδηγεί σε εξάντληση των μειωμένων φυλλικών αλάτων που είναι απαραίτητα για τη μεταφορά μονάδων μονο-άνθρακα σε πολλές βιοχημικές αντιδράσεις που περιλαμβάνουν τη βιοσύνθεση του θυμιδυλικού οξέος ( νουκλεοτίδιο ειδικό για το DNA) και πρόδρομος ινοσινικού οξέος των πουρινών που είναι απαραίτητα για τη σύνθεση τόσο του DNA όσο και του RNA. Ωστόσο, η αναστολή της σύνθεσης θυμιδυλικού οξέος είναι ο σημαντικότερος μηχανισμός κυτταροτοξικότητας της μεθοτρεξάτης. Ως εκ τούτου, η μεθοτρεξάτη παρεμβαίνει στη σύνθεση και την επιδιόρθωση του DNA και την αναπαραγωγή των κυττάρων.
Ο μηχανισμός δράσης της μεθοτρεξάτης είναι στενά συνδεδεμένος με τον κυτταρικό κύκλο, ενεργώντας κυρίως κατά τη σύνθεση του DNA στη φάση S. Στην πραγματικότητα, αυτοί οι ταχέως πολλαπλασιαζόμενοι κυτταρικοί ιστοί με υψηλό κλάσμα ανάπτυξης (κύτταρα σε κύκλο) είναι οι πιο ευαίσθητοι στις κυτταροτοξικές επιδράσεις της μεθοτρεξάτης.
Οι ενεργά πολλαπλασιαζόμενοι ιστοί όπως τα καρκινικά κύτταρα, τα κύτταρα του μυελού των οστών, τα εμβρυϊκά κύτταρα, ο βλεννογόνος του στόματος και του εντέρου και τα κύτταρα της ουροδόχου κύστης είναι γενικά πιο ευαίσθητοι σε αυτό το αποτέλεσμα από τη μεθοτρεξάτη. Όταν ο πολλαπλασιασμός των κυττάρων στους ιστούς του όγκου είναι μεγαλύτερος από αυτόν στους περισσότερους φυσιολογικούς ιστούς, η μεθοτρεξάτη μπορεί να επηρεάσει την ανάπτυξη του όγκου χωρίς να προκαλέσει μη αναστρέψιμη βλάβη στους φυσιολογικούς ιστούς.
Μεθοτρεξάτη υψηλής δόσης, ακολουθούμενη από διάσωση με φυλλινικό ασβέστιο, χρησιμοποιείται ως μέρος της θεραπείας ασθενών με μη μεταστατικό οστεοσάρκωμα. Η αρχική λογική για θεραπεία μεθοτρεξάτης σε υψηλές δόσεις βασίστηκε στην εκλεκτική διάσωση. Φολινικού ασβεστίου, φυσιολογικών ιστών. Περισσότερα Πρόσφατα στοιχεία υποδεικνύουν ότι υψηλές δόσεις μεθοτρεξάτης μπορούν επίσης να ξεπεράσουν την αντίσταση στη μεθοτρεξάτη που προκαλείται από διαταραχές των ενεργών μηχανισμών μεταφοράς, μειωμένη συγγένεια διυδροφολικής αναγωγάσης για μεθοτρεξάτη, αυξημένα επίπεδα διϋδροφολικής αναγωγάσης λόγω "γονιδιακής ενίσχυσης ή μειωμένη πολυλουταμάτωση της μεθοτρεξάτης". Ο τρέχων μηχανισμός δράσης είναι άγνωστος.
Χαμηλές δόσεις μεθοτρεξάτης μπορούν να σταματήσουν λευχαιμικούς μυελοβλάστες φάσης S για περίπου 20 ώρες, ενώ δεν είναι ενεργές σε κύτταρα φάσης G1, G2 ή Μ. Υψηλότερες δόσεις μεθοτρεξάτης (> 30 mg / m2) σταματούν μυελοβλάστες S-φάσης για περισσότερα από 48 ώρες και επιβραδύνουν τη διέλευση των κυττάρων από τη φάση G2 στη φάση S.
Η μεθοτρεξάτη επίσης αναστέλλει τη σύνθεση πρωτεϊνών καθώς τα μειωμένα φυλλικά οξέα δρουν ως συμπαράγοντες για τη μετατροπή των αμινοξέων γλυκίνη σε σερίνη και της ομοκυστεΐνης σε μεθειονίνη. Αυτός μπορεί να είναι ο μηχανισμός που εξηγεί τη δράση της Μεθοτρεξάτης υψηλής δόσης στη σύλληψη κυττάρων φάσης G1. Η φολικορεδουκτάση είναι ένας δευτερεύων στόχος όταν η συγκέντρωση της ενδοκυτταρικής μεθοτρεξάτης είναι υψηλή. σε αυτές τις ιδιαίτερες συνθήκες η νευσύνθεση θυμιδυλατοσυνθέσης και πουρίνης γίνονται ο πρωταρχικός στόχος και είναι αυτή η χημική βλάβη υπεύθυνη για την άμεση κυτόλυση.
Στην πραγματικότητα, η φολικορεδουκτάση αντιπροσωπεύει έναν "υποδοχέα υψηλής συγγένειας" για τη Μεθοτρεξάτη ενώ τα ένζυμα που εμπλέκονται στη βιοσύνθεση πουρίνης και τη θυμιδυλατοσυνθετάση συμπεριφέρονται ως "υποδοχείς χαμηλής συγγένειας".
05.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Μετά τη χορήγηση υψηλών δόσεων μεθοτρεξάτης από 50 έως 200 mg / kg, οι μέσες κορυφές πλάσματος που κυμαίνονται μεταξύ 0,14 mM και 1 mM, σύμφωνα με δοσοεξαρτώμενη τάση, επιτυγχάνονται κατά τη διάρκεια της έγχυσης 6 ωρών. Πλάσμα, υπερτιθέμενο με αυτό που βρέθηκε με η "χρήση συμβατικών δοσολογιών, έχει τριφασική τάση με χρόνο ημιζωής στην πρώτη φάση περίπου 45", που αντιστοιχεί στη φάση κατανομής. ο χρόνος ημίσειας ζωής της δεύτερης φάσης είναι μεταβλητός μεταξύ 2 και 3 ωρών και αντιστοιχεί στη νεφρική κάθαρση · ο χρόνος ημίσειας ζωής της τελικής φάσης είναι 8-12 ώρες · η παράταση αυτής της φάσης αντιπροσωπεύει ένα συνδυασμένο αποτέλεσμα απελευθέρωσης από τα κυτταρικά διαμερίσματα, από την εντεροηπατική κυκλοφορία και επαναρρόφηση από τα νεφρικά σωληνάρια. Μετά από ενδορραχιαία, ενδομυϊκή ή ενδοπεριτοναϊκή χορήγηση, η αιχμή του αίματος εμφανίζεται σε 15-30 ". Όταν το φάρμακο χορηγείται ενδορραχικά, φεύγει από το εγκεφαλονωτιαίο υγρό μάλλον αργά και τα επίπεδα στο πλάσμα διατηρούνται 2 έως 3 φορές περισσότερο από ό, τι μετά την ενδοφλέβια χορήγηση. Επομένως, η ενδορραχιαία χορήγηση μπορεί να οδηγήσει σε μεγαλύτερη τοξικότητα από την παρεντερική χορήγηση.
Σε δόσεις 30 mg / m2 ή χαμηλότερες, η μεθοτρεξάτη απορροφάται γενικά καλά με μέση βιοδιαθεσιμότητα περίπου 60%. Η απορρόφηση δόσεων άνω των 80 mg / m2 είναι σημαντικά μικρότερη, πιθανώς λόγω επίδρασης κορεσμού.
Σύνδεση με πρωτεΐνες πλάσματος:
Από το 50% έως το 70% της χορηγούμενης μεθοτρεξάτης συνδέεται αναστρέψιμα με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, κυρίως τη λευκωματίνη. Από την άλλη πλευρά, στα ενδιάμεσα υγρά, η σύνδεση με τις πρωτεΐνες είναι χαμηλή, από 0 έως 17%. Οι αλλαγές στην εικόνα πρωτεΐνης ορού επηρεάζουν την ποσότητα της ελεύθερης (εξωκυτταρικής) μεθοτρεξάτης και κατά συνέπεια την ενδοκυτταρική διείσδυση καθώς και τη νεφρική κάθαρση Πολλά φάρμακα όπως σαλικυλικά, σουλφοναμίδια, PABA, φαινυλοβουταζόνη κ.λπ. ανταγωνίζονται για αυτόν τον σύνδεσμο.
Όγκοι φαινομενικής κατανομής, διάχυση ιστού:
Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, η μεθοτρεξάτη κατανέμεται γρήγορα σε όγκο ίσο με το 18% του σωματικού βάρους, που αντιστοιχεί στον εξωκυττάριο χώρο και επομένως σε όγκο ίσο με το 76% του σωματικού βάρους, που αντιστοιχεί στο συνολικό νερό του οργανισμού. Ηπατικό επίπεδο με αναλογία ήπατος / πλάσματος 4 μετά από 3 ώρες και 8 μετά από 24 ώρες ενδοφλέβιας χορήγησης 80 mg / m2.Το φάρμακο συγκεντρώνεται στη χοληδόχο κύστη έως και> 1000 φορές το επίπεδο του πλάσματος, εκκρίνεται με τη χολή και τελικά απορροφάται εν μέρει από τον βλεννογόνο του εντέρου. Η διάχυση της Μεθοτρεξάτης στους υπαραχνοειδείς χώρους, στην υπεζωκοτική και περιτοναϊκή κοιλότητα συμβαίνει αργά και με χαρακτηριστικά παρόμοια με την παθητική μεταφορά. Εάν αυτοί οι "τρίτοι χώροι" διασταλούν παθολογικά, όπως στην περίπτωση ασκητικής ή υπεζωκοτικής συλλογής, μπορούν να λειτουργήσουν ως αποθεματικό και να παρατείνουν την επιμονή της Μεθοτρεξάτης στο διαμέρισμα του πλάσματος. Οι λόγοι συγκέντρωσης της μεθοτρεξάτης στο πλάσμα ως προς: γάλα, δάκρυα, ποτό και σάλιο είναι αντίστοιχα 20/1, 33/1, 300/1. Οι ιστοί όπου η μεθοτρεξάτη είναι προτιμότερα εντοπισμένη είναι: ο εγγύς σωλήνας του νεφρώνα, το εντερικό επιθήλιο και τα ηπατοκύτταρα. Ο μηχανισμός διείσδυσης της μεθοτρεξάτης σε φυσιολογικά και νεοπλαστικά κύτταρα είναι ενεργός, μεσολαβείται από φορέα μεμβράνης και ως εκ τούτου με δαπάνες ενέργειας. Η μεθοτρεξάτη ανταγωνίζεται τη μείωση φυλλικό οξύ για ενεργή μεταφορά μέσω της κυτταρικής μεμβράνης με τη μεσολάβηση ενός μόνο ενεργού μεταφορέα. Σε συγκεντρώσεις ορού άνω των 100 μικρομοριακών, η παθητική διάχυση γίνεται η κύρια οδός μέσω της οποίας μπορούν να επιτευχθούν αποτελεσματικές ενδοκυτταρικές συγκεντρώσεις. Η πρόσληψη του φαρμάκου από μυελοβλάστες σε τα υγιή άτομα και τα λευχαιμικά εμφανίζονται με μια ορισμένη βραδύτητα και διαρκούν από 1 έως 4 ώρες πριν από την επίτευξη ισορροπίας. Οι υψηλότερες συγκεντρώσεις της μεθοτρεξάτης επιτυγχάνονται στους ιστούς του όγκου παρά στους υγιείς ιστούς.
Κινητική διέλευσης του αιματοεγκεφαλικού φραγμού:
Ο αιματοεγκεφαλικός φραγμός εμποδίζει τη μεθοτρεξάτη που εισάγεται συστηματικά στο ΚΝΣ. Η μεθοτρεξάτη που χορηγείται θεραπευτικά δεν διεισδύει στον αιματοεγκεφαλικό φραγμό όταν χορηγείται από το στόμα ή παρεντερικά. Υψηλές συγκεντρώσεις μεθοτρεξάτης στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό μπορούν να επιτευχθούν μέσω ενδορραχιαίας χορήγησης. Η αναλογία ΕΝΥ προς πλάσμα συγκεντρώσεις είναι 0,02 - 0,05. Σε υψηλές δόσεις, 50 mg / kg μεθοτρεξάτης, η συγκέντρωση του ΕΝΥ φτάνει τα 7 x 10-6M / L (μετά από 6 ώρες έγχυσης), ενώ για δόσεις ίσες με 100 mg / kg είναι 3 x 10 -6Μ / λ. Μετά από ενδορραχιαία χορήγηση μεθοτρεξάτης, το φάρμακο αφήνει σιγά σιγά αυτό το διαμέρισμα για να περάσει στην κυκλοφορία σύμφωνα με μια διμερή κινητική: οι δύο χρόνοι ημίσειας ζωής α και β είναι αντίστοιχα 1,7 και 6,6 ώρες. Ο δεύτερος χρόνος ημίσειας ζωής β παρατείνεται έως 7,3 ώρες όταν χορηγείται ακεταζολαμίδη ταυτόχρονα, έως 7,7 ώρες όταν χορηγείται προβενεκ id (2.500 mg) ή στις 7,9 ώρες παρουσία ενδοκρανιακής υπέρτασης.
Πορεία και κινητική εξάλειψης:
Η μεθοτρεξάτη αποβάλλεται στα ούρα, τα κόπρανα και τη χολή. Η κάθαρση της μεθοτρεξάτης από το πλάσμα είναι περίπου 110 mg / min / m2, εκ των οποίων πάνω από το 90% οφείλεται σε νεφρική λειτουργία (όταν η νεφρική λειτουργία είναι ανέπαφη). Περίπου το 43% της χορηγούμενης δόσης εμφανίζεται στα ούρα την πρώτη ώρα. Σχεδόν η μισή από IV χορηγούμενη δόση απεκκρίνεται αμετάβλητη στα ούρα εντός 6 ωρών από τη χορήγηση. το ποσοστό αυτό αυξάνεται στο 90% εντός 24 ωρών και στο 95% εντός 30 ωρών. Η νεφρική αποβολή του φαρμάκου καθώς και η διήθηση σπειραματικά συμβαίνει κυρίως με δραστική σωληνοειδής έκκριση. Λιγότερο από 2% της δόσης που χορηγείται ανά ενδοφλέβια χορήγηση. αποβάλλεται με τα κόπρανα. Η καθυστερημένη κάθαρση του φαρμάκου μπορεί να συμβεί παρουσία "αποθεμάτων τρίτου χώρου", όπως στην περίπτωση μεγάλων υπεζωκοτικών ή περιτοναϊκών συλλογών.
Η νεφρική απέκκριση είναι η κύρια οδός αποβολής και εξαρτάται από τη δόση και την οδό χορήγησης. Με ενδοφλέβια χορήγηση, το 80-90% της χορηγούμενης δόσης απεκκρίνεται αμετάβλητο στα ούρα εντός 24 ωρών. Υπάρχει περιορισμένη χολική απέκκριση που ανέρχεται περίπου στο 10% ή λιγότερο της χορηγούμενης δόσης. Έχει υποτεθεί μια εντεροηπατική κυκλοφορία της μεθοτρεξάτης.
Η νεφρική απέκκριση πραγματοποιείται μέσω σπειραματικής διήθησης και ενεργής σωληνοειδούς έκκρισης. Η διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας, καθώς και η ταυτόχρονη χρήση φαρμάκων όπως τα αδύναμα οργανικά οξέα που επίσης υποβάλλονται σε σωληνοειδή έκκριση, μπορούν να αυξήσουν σημαντικά τα επίπεδα της μεθοτρεξάτης στον ορό. Ένας εξαιρετικός συσχετισμός μεταξύ της κάθαρσης της μεθοτρεξάτης και έχει αναφερθεί ενδογενής κάθαρση κρεατινίνης. Τα ποσοστά κάθαρσης της μεθοτρεξάτης ποικίλλουν σε μεγάλο βαθμό και γενικά μειώνονται σε υψηλές δόσεις. Η καθυστερημένη κάθαρση του φαρμάκου έχει προσδιοριστεί ως ένας από τους κύριους παράγοντες που ευθύνονται για την τοξικότητα της μεθοτρεξάτης. Έχει υποτεθεί ότι η τοξικότητα της μεθοτρεξάτης στους φυσιολογικούς ιστούς εξαρτάται περισσότερο από τη διάρκεια της έκθεσης στο φάρμακο παρά από τα μέγιστα επίπεδα που επιτυγχάνονται. Όταν ένας ασθενής παρουσιάζει καθυστερημένη αποβολή του φαρμάκου λόγω διαταραχής της νεφρικής λειτουργίας, μια εξάπλωση στον τρίτο χώρο, ή άλλες αιτίες, οι συγκεντρώσεις της μεθοτρεξάτης στον ορό μπορεί να παραμείνουν αυξημένες για παρατεταμένα χρονικά διαστήματα.
Η πιθανή τοξικότητα των θεραπειών υψηλής δόσης ή η καθυστερημένη απέκκριση μειώνεται με τη χορήγηση φυλλινικού ασβεστίου κατά την τελική φάση αποβολής της μεθοτρεξάτης από το πλάσμα.
Μεταβολισμός:
Μετά την απορρόφηση, η μεθοτρεξάτη μετατρέπεται με ενδοκυτταρικό και ηπατικό μεταβολισμό σε μορφές πολυγλουταμικού οι οποίες στη συνέχεια μπορούν να μετατραπούν ξανά σε μεθοτρεξάτη με υδρολάση. Αυτά τα πολυγλουταμικά δρουν ως αναστολείς της διυδροφολικής αναγωγάσης και της θυμεδυλικής συνθετάσης. Μικρές ποσότητες πολυγλουταμικής μεθοτρεξάτης μπορούν να παραμείνουν στους ιστούς για μεγάλο χρονικό διάστημα. Η διατήρηση και η παρατεταμένη φαρμακολογική δράση αυτών των ενεργών μεταβολιτών ποικίλλουν για διαφορετικούς τύπους κυττάρων, ιστούς και όγκους. Μικρή ποσότητα μετατροπής σε 7-υδροξυμεθοτρεξάτη μπορεί να συμβεί σε κοινώς καθορισμένες δόσεις. Η συσσώρευση αυτού του μεταβολίτη μπορεί να γίνει σημαντική στις υψηλές δόσεις που χρησιμοποιούνται για το οστεογενές σάρκωμα. Η υδατοδιαλυτότητα της 7-υδροξυμεθοτρεξάτης είναι 3-5 φορές χαμηλότερη από τη μεθοτρεξάτη.
Περίπου το 6% της χορηγούμενης δόσης i.v. και το 35% της δόσης που χορηγείται από το στόμα μεταβολίζονται σε 7-υδροξυ-μεθοτρεξάτη στην εντεροηπατική κυκλοφορία, με τη δράση μιας αλδεϋδης οξειδάσης, και σε 2,4 διαμινο-Ν10-μεθυλοπτεροϊκό οξύ (DAMPA) από τη δράση της εντερικής βακτηριακής χλωρίδας Το Αυτοί οι μεταβολίτες απομονώθηκαν και ταυτοποιήθηκαν στο πλάσμα και τα ούρα ασθενών, ενώ παράγωγα πολυγλουταμινικής μεθοτρεξάτης βρέθηκαν στο ήπαρ. Η 7-υδροξυ-μεθοτρεξάτη θα είναι υπεύθυνη για τη νεφροτοξικότητα του φαρμάκου που χρησιμοποιείται σε υψηλές δόσεις λόγω της κακής υδατοδιαλυτότητάς του.
Ημιζωή: Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής που αναφέρεται για τη Μεθοτρεξάτη είναι περίπου 3-10 ώρες για ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία ρευματοειδούς αρθρίτιδας ή θεραπεία καρκίνου χαμηλής δόσης (μικρότερη από 30 mg / m2). Για τους ασθενείς που λαμβάνουν υψηλές δόσεις μεθοτρεξάτης, ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής είναι 8 - 15 ώρες.
05.3 Προκλινικά δεδομένα ασφάλειας
Η LD50 σε ποντικούς ήταν 94 ± 9 mg / kg για ενδοφλέβια χορήγηση. Αντ 'αυτού, ήταν ίσο με 180 ± 45 mg / kg όταν χορηγήθηκε από το στόμα. Σε αρουραίους, το LD50 ήταν μεταβλητό μεταξύ 6 και 25 mg / kg για ί.ρ.
Όταν η μεθοτρεξάτη χορηγείται σε αρουραίους από την 14η ημέρα έως την 18η ημέρα της εγκυμοσύνης, μπορεί να προκαλέσει: απώλεια βάρους της μητέρας, απορρόφηση, έκτρωση ή υποτροφία του εμβρύου. Το φάρμακο μπορεί να προκαλέσει τερματισμό της εγκυμοσύνης σε διάφορα είδη ζώων όπως: ποντίκια, αρουραίοι, κουνέλια. Ανορεξία, υδαρή διάρροια και κολπική αιμορραγία έχουν παρατηρηθεί μερικές φορές σε ζώα που λαμβάνουν το φάρμακο σε επαναλαμβανόμενες δόσεις άνω των 0,5 mg / kg., Ενώ με εφάπαξ δόσεις 1,6 mg / kg δεν βρέθηκαν τέτοια αποτελέσματα. Η μεθοτρεξάτη, όπως και τα περισσότερα αντικαρκινικά και ανοσοκατασταλτικά φάρμακα, έχει δείξει καρκινογόνες ιδιότητες σε ζώα υπό συγκεκριμένες πειραματικές συνθήκες.
06.0 ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
06.1 Έκδοχα
METHOTREXATE 50 mg σκόνη για ενέσιμο διάλυμα:
Χλωριούχο νάτριο, υδροξείδιο του νατρίου. Δεν περιέχει συντηρητικά.
METHOTREXATE 500 mg σκόνη για ενέσιμο διάλυμα:
Υδροξείδιο του νατρίου. Δεν περιέχει συντηρητικά.
METHOTREXATE 1 g σκόνη για ενέσιμο διάλυμα:
Υδροξείδιο του νατρίου. Δεν περιέχει συντηρητικά.
METHOTREXATE 50 mg / 2ml ενέσιμο διάλυμα:
Υδροξείδιο του νατρίου, χλωριούχο νάτριο, ενέσιμο νερό.
Δεν περιέχει συντηρητικά.
METHOTREXATE 500 mg / 20 ml ενέσιμο διάλυμα:
Υδροξείδιο του νατρίου, χλωριούχο νάτριο, ενέσιμο νερό.
Δεν περιέχει συντηρητικά.
METHOTREXATE 1g / 10ml ενέσιμο διάλυμα:
Υδροξείδιο του νατρίου, ενέσιμο νερό.
Δεν περιέχει συντηρητικά.
Ενέσιμο διάλυμα METHOTREXATE 5g / 50 m1:
Υδροξείδιο του νατρίου, ενέσιμο νερό.
Δεν περιέχει συντηρητικά.
06.2 Ασυμβατότητα
Η μεθοτρεξάτη είναι συμβατή με: δεξτρόζη στο γαλακτικό Ringer, δεξτρόζη σε Ringer's, δεξτρόζη σε χλωριούχο νάτριο, δεξτρόζη σε νερό, γαλακτικό Ringer, χλωριούχο νάτριο.
Η μεθοτρεξάτη δεν πρέπει να χορηγείται με άλλα φάρμακα στην ίδια έγχυση.
06.3 Περίοδος ισχύος
Κόνις για ενέσιμο διάλυμα: 3 χρόνια.
Ενέσιμο διάλυμα: 2 χρόνια.
Η ημερομηνία λήξης αναφέρεται στο προϊόν σε άθικτη συσκευασία, σωστά αποθηκευμένο.
06.4 Ειδικές προφυλάξεις κατά την αποθήκευση
Κόνις μεθοτρεξάτης για ενέσιμο διάλυμα: φυλάσσεται σε θερμοκρασία που δεν υπερβαίνει τους 25 ° C.
Προστατεύστε από το φως και την υγρασία.
Το προϊόν πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως μετά την ανασύσταση. κάθε αχρησιμοποίητο διάλυμα πρέπει να απορρίπτεται.
Ενέσιμο διάλυμα μεθοτρεξάτης: φυλάσσεται σε θερμοκρασία μεταξύ 15 ° C-22 ° C. Προστατεύστε από το φως.
Το προϊόν δεν μπορεί να επαναχρησιμοποιηθεί μετά την πρώτη απόσυρση. κάθε αχρησιμοποίητο διάλυμα πρέπει να απορρίπτεται.
06.5 Φύση της άμεσης συσκευασίας και περιεχόμενο της συσκευασίας
Κόνις μεθοτρεξάτης για ενέσιμο διάλυμα:
Γυάλινη φιάλη τύπου I ή III - Λαστιχένιο πώμα για λυοφιλοποίηση με σφραγίδα αλουμινίου.
- φιάλη των 50 mg
- φιάλη των 500 mg
- 1 φιάλη
Ενέσιμο διάλυμα μεθοτρεξάτης:
Γυάλινο μπουκάλι τύπου Ι
Λαστιχένιο καπάκι με σφραγίδα αλουμινίου.
- φιάλη των 50 mg / 2 ml
- φιάλη των 500 mg / 20 ml
- 1 φιάλη / 10 ml
- φιάλη των 5 g / 50 ml
06.6 Οδηγίες χρήσης και χειρισμού
Χρησιμοποιήστε κάθε μπουκάλι μόνο μία φορά.
Εάν σχηματιστεί ίζημα, το διάλυμα πρέπει να απορριφθεί.
Μην χορηγείτε μεθοτρεξάτη με άλλα φάρμακα στην ίδια έγχυση.
Τα άτομα που έχουν επαφή με φάρμακα κατά του καρκίνου ή εργάζονται σε περιοχές όπου χρησιμοποιούνται αυτά τα φάρμακα, μπορούν να εκτεθούν σε αυτούς τους παράγοντες είτε με επαφή με τον αέρα είτε με άμεση επαφή με μολυσμένα αντικείμενα. Οι πιθανές επιπτώσεις στην υγεία μπορούν να μειωθούν με την τήρηση θεσμικών διαδικασιών, δημοσιευμένων οδηγιών και τοπικών κανονισμών σχετικά με την προετοιμασία, τη χορήγηση, τη μεταφορά και τη διάθεση επικίνδυνων ναρκωτικών. Δεν υπάρχει γενική συμφωνία ότι όλες οι διαδικασίες που συνιστώνται στις οδηγίες είναι απαραίτητες και κατάλληλες
Κόνις μεθοτρεξάτης για ενέσιμο διάλυμα:
Η μεθοτρεξάτη 500 mg και η μεθοτρεξάτη 1 g κόνις για ενέσιμο διάλυμα πρέπει να ανασυσταθούν αμέσως πριν από τη χρήση με 10 ml και 20 ml ενέσιμου νερού ή 5% φυσιολογικό αλατούχο ή διάλυμα δεξτρόζης, αντίστοιχα, που δεν περιέχουν συντηρητικά. 50 mg / ml, ανασυστήστε τη φιάλη που περιέχει 1 g μεθοτρεξάτης με 19,4 ml υγρού.
Η σκόνη μεθοτρεξάτης 50 mg για ενέσιμο διάλυμα πρέπει να ανασυσταθεί αμέσως πριν από τη χρήση με ενέσιμο νερό χρησιμοποιώντας 20 ml νερού.
Όταν χορηγούνται υψηλές δόσεις μεθοτρεξάτης με ενδοφλέβια έγχυση, αραιώστε τη συνολική δόση σε διάλυμα δεξτρόζης 5%.
Για ενδορραχιαία χορήγηση, ανασυσταθείτε σε συγκέντρωση 1 mg / ml χρησιμοποιώντας κατάλληλο αποστειρωμένο διάλυμα, χωρίς συντηρητικά, όπως φυσιολογικό ορό.
Ενέσιμο διάλυμα μεθοτρεξάτης
Εάν είναι απαραίτητο, το διάλυμα μπορεί να αραιωθεί περαιτέρω, αμέσως πριν από τη χρήση, με φυσιολογικό ορό ή διάλυμα δεξτρόζης 5%, που δεν περιέχει συντηρητικά.
07.0 ΚΑΤΟΧΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΜΑΡΚΕΤΙΝΓΚ
WYETH LEDERLES.p.A.
Μέσω Nettunense, 90
04011 Aprilia (LT)
08.0 ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΜΑΡΚΕΤΙΝΓΚ
Μεθοτρεξάτη 50 mg σκόνη για ενέσιμο διάλυμα - A.I.C. Αρ. 019888041
Μεθοτρεξάτη 500 mg σκόνη για ενέσιμο διάλυμα - A.I.C. Αρ. 019888054
Μεθοτρεξάτη 1 g σκόνη για ενέσιμο διάλυμα - A.I.C. Αρ. 019888104
Μεθοτρεξάτη 50 mg / 2 ml ενέσιμο διάλυμα - A.I.C. Αρ. 019888080
Μεθοτρεξάτη 500 mg / 20 ml ενέσιμο διάλυμα - A.I.C. Αρ. 019888092
Μεθοτρεξάτη 1 g / 10 ml ενέσιμο διάλυμα - A.I.C. Αρ. 019888066
Μεθοτρεξάτη 5 g / 50 ml ενέσιμο διάλυμα - A.I.C. Αρ. 019888078
09.0 ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
Μεθοτρεξάτη 50 mg σκόνη για ενέσιμο διάλυμα - Σεπτέμβριος 1963 / Ιούνιος 2005
Μεθοτρεξάτη 500 mg σκόνη για διαλυμένη ουσία. ενέσιμο: Σεπτέμβριος 1984 / Ιούνιος 2005
Μεθοτρεξάτη 1 g ενέσιμο διάλυμα: Απρίλιος 2000 / Ιούνιος 2005
Μεθοτρεξάτη 50 mg / 2 ml ενέσιμο διάλυμα: Απρίλιος 2000 / Ιούνιος 2005
Μεθοτρεξάτη 500 mg / 20 ml ενέσιμο διάλυμα: Απρίλιος 2000 / Ιούνιος 2005
Μεθοτρεξάτη 1 g / 10 ml ενέσιμο διάλυμα: Απρίλιος 2000 / Ιούνιος 2005
Μεθοτρεξάτη 5 g / 50 ml ενέσιμο διάλυμα: Απρίλιος 2000 / Ιούνιος 2005
10.0 ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
Μάρτιος 2009
